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·155·20226423 2022·综述·溃疡性结肠炎靶向治疗的研究进展
陈 鸣 张 靖 朱金水【摘要】 溃疡性结肠炎（UC）是一种由多因素导致的慢性非特异性炎症性肠病，主要累及直肠和结肠，其发病机制尚未明确，目前缺乏根治性药物。靶向治疗药物在UC的治疗中具有良好的疗效及应用前景，包括抗TNF-α单克隆抗体、整合素拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂、Janus激酶（JAK）抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体激动剂等。该文就靶向治疗UC的药物及其疗效的研究进展作一综述，以期推动UC靶向治疗的进一步发展。【关键词】 溃疡性结肠炎；靶向治疗；生物制剂DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-534X. 2022. 03. 004
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎症性肠病（IBD），主要累及直肠和结肠，其发病率在国内外均呈逐年升高趋势[1]。遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调、环境等多种因素在UC的发病机制中具有重要作用。UC的主要临床症状为腹痛、腹泻、黏液脓血便及里急后重等，治疗目标是诱导并维持缓解，表现为症状消退和内镜下黏膜愈合[2]。非特异性抗炎药物（如5-氨基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫抑制剂）是治疗UC的主要药物。针对细胞因子或其受体的药物（即生物制剂）的发展，代表了免疫介导的炎症性疾病治疗的里程碑式进步，这些药物主要包括靶向细胞因子或细胞因子受体的单克隆抗体和重组蛋白。这类药物可以阻断T淋巴细胞向肠道炎性反应部位迁移或者抑制促炎细胞因子表达，从而减轻肠道黏膜损伤[3-4]。英夫利西单抗（IFX）是最早被用于UC治疗的靶向制剂，在此之后新的治疗靶点及治疗药物也不断被发现。本文就UC靶向治疗的研究进展作一综述。1 靶向治疗的原理UC发病的病理、生理机制复杂，这一过程由Th2细胞驱动，当肠道上皮屏障被破坏后，巨噬细胞和抗原递呈细胞被激活，浸润性单核细胞成熟为巨噬细胞并产生TNF、IL-12、IL-23和IL-6等多种促炎细胞因子，导致可以吸引中性粒细胞的趋化因子表达水平升高，从而促进肠道炎性反应的发展[1]。当肠道存在炎性反应时，免疫细胞发挥抗原递呈作用，上调血管内皮细胞黏附分子表达，适应性免疫被激活后诱导外周循环中T淋巴细胞迁移至炎性反应部位。T淋巴细胞的肠道归巢在UC的发病过程中起着关键作用，肠道归巢的T淋巴细胞表达肠道特异性α4β7整合素，其与胃
新生物制剂为克罗恩病的治疗带来希望作者：佚名文章来源：中国医药报点击数：53 更新时间：2006-12-26 美国胃肠病学会2006科学年会不久前在美国内华达州拉斯韦加斯举行。
会议交流了胃肠病相关的最新研究进展，重点关注克罗恩病等炎性肠病的治疗进展。
病又名局限性肠炎、节段性局限性肠炎，是一种原因不明的慢性肠道炎症性疾病，伴有溃疡、肉芽肿、瘢痕形成和关节炎等病理变化。
本病虽然以消化道病变为主，但因是一种多系统损害疾病，故常有其他器官系统病变,治疗较为困难。
在临床感到棘手之时，新的生物制剂的出现为克罗恩病的治疗带来了希望。
■英利昔单抗应用带来变化作为治疗克罗恩病的第一种抗肿瘤坏死因子（TNF）α生物制剂英利昔单抗（Infliximab）进入临床后，已经使克罗恩病的治疗发生了革命性的变化。
虽然临床试验已经使我们比较了解最有效和最安全应用英利昔单抗的方法，这种生物制剂在临床应用也已将近10年，但是与其有关的信息仍然在不断更新。
就在今年5月，该药出现了新的安全性问题，但是在儿童克罗恩病和新发克罗恩病中进行的重要研究已经证实该药在这些患者中具有很好的疗效，提示我们现在有能力来改变此病的自然病程，因此该药在临床上仍然受到欢迎。
随着较新抗TNFα生物制剂在克罗恩病治疗中的应用，重要的数据呈指数增长不断显现。
在此次年会中，与会学者介绍了新近报告的抗TNFα治疗该病的大型临床试验结果。
此外，一些靶向炎症介质/途径的生物制剂已经进入治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的后期临床试验。
■应用阿达木单抗可减少类固醇的使用阿达木单抗（Adalimumab）是一种完全的人IgG1抗TNFα单克隆抗体，美国FDA已批准将其用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的治疗。
该药采用皮下给药的方式。
全人抗体阿达木单抗用于克罗恩病缓解维持（CHARM）试验是一项双盲安慰剂对照的Ⅲ期多中心为期56周的研究，评价阿达木单抗用于维持活动性克罗恩病患者临床缓解的疗效与安全性。
药物治疗抑郁症的机制与研究进展抑郁症是一种常见的精神障碍，严重影响着患者的生活质量和社会功能。
药物治疗是目前治疗抑郁症的主要手段之一，通过改善神经递质系统功能来减轻抑郁症状、提升患者心境，但其确切的机制至今还不完全清楚。
本文将就药物治疗抑郁症的机制以及相关的研究进展进行探讨。
一、药物治疗抑郁症的机制1. 典型抗抑郁药物典型抗抑郁药物主要包括三环类和四环类抗抑郁药。
这些药物通过选择性地阻断信号传递过程中与去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等神经递质有关的受体，增加这些神经递质在突触间隙中的浓度，从而达到改善患者心境和减轻抑郁症状的效果。
2. SSRI类药物SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）类药物是现代抗抑郁药物的代表。
这类药物通过选择性地抑制5-羟色胺再摄取受体，在突触间隙中增加5-羟色胺的浓度，从而调节患者情绪、改善心境。
此外，SSRI类药物对于消除焦虑和恐惧也具有一定疗效。
3. SNRI类药物SNRI（去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂）类药物则同时作用于去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取机制，通过增加这两种神经递质在突触间隙中的浓度来治疗抑郁症。
相较于SSRI类药物，SNRI类药物在治疗某些特定类型的抑郁症时可能更为有效。
4. 其他新型抗抑郁药物除了典型的三环类、四环类、SSRI和SNRI等传统抗抑郁药物外，还有一些新型的抗抑郁药物正在被广泛研究和应用。
例如，非竞争性NMDA受体拮抗剂可以通过调节谷氨酸能神经递质系统来改善抑郁症状，以及TNF-α拮抗剂可能通过抑制炎症反应来治疗与免疫系统异常有关的抑郁症。
二、药物治疗抑郁症的研究进展1. 药物治疗与神经可塑性近年来的研究表明，药物治疗可以通过影响神经可塑性来改善抑郁症。
例如，某些抗抑郁药物能够促进神经生成，并增加海马区神经元数量。
这种神经可塑性的改变可能是药物治疗缓解抑郁状态的重要机制之一。
2. 药物治疗与兴奋性突触效应过度活跃的兴奋性突触在抑郁发生中起到了关键作用。
⼀⽂看懂益赛普、强克、类克、恩利、修美乐5种⽣物制剂的区别这五种都属于⽣物制剂中的TNF-α拮抗剂，性质、价格等区别如下表所⽰。
商品名益赛普（国产）强克（国产）恩利（进⼝）修美乐（进⼝）类克（进⼝）通⽤名注射⽤重组⼈Ⅱ型肿瘤坏死因⼦受体-抗体融合蛋⽩注射⽤重组⼈Ⅱ型肿瘤坏死因⼦受体-抗体融合蛋⽩依那西普阿达⽊单抗英夫利昔单抗上市时间国内/国外200620112010/19982010/20042007/1998性质融合蛋⽩融合蛋⽩融合蛋⽩全⼈单抗⼈⿏嵌合单抗⽤法50mg/周或每次25mg ，每周2次；⽪下注射50mg/周或每次25mg ，每周2次；⽪下注射50mg/周或每次25mg ，每周2次；⽪下注射40mg/2周，⽪下注射0,2,6周⼀次，之后每8周静脉滴注⼀次，每次约2⽀（3mg/kg ）价格：元（约）25mg ：80012.5mg ：45025mg:70025mg:230040mg:7800100mg:6700年花费（约）8万7万24万20万10万 益赛普、强克、类克、恩利、修美乐5种⽣物制剂都属于“肿瘤坏死因⼦拮抗剂”即“TNF α拮抗剂”，作⽤就是阻断⼈体内的“肿瘤坏死因⼦”，以避其对⼈体进⾏“错误攻击”。
“肿瘤坏死因⼦”是⼈体本就存在的，科学家发现它有⼀定的让“肿瘤坏死”的作⽤，故⽽得名。
但后来⼜发现，他跟AS 、RA 的发病有⾮常密切的联系，“肿瘤坏死因⼦”“错误攻击”⼈体正常细胞是AS 和RA 发病过程中的重要⼀环。
故⽽想到⽤“拮抗剂”截断丫的，来阻⽌AS 和RA“致残”“致畸”等症状的发⽣。
益赛普、强克，⼆者为国产。
益赛普为中信国健、强克为上海赛⾦。
通⽤名均为：注射⽤重组⼈Ⅱ型肿瘤坏死因⼦受体⼀抗体融合蛋⽩，为融合蛋⽩，为国际⼤公司”安进“的产品恩利的仿制药，本质上⼏乎差别不⼤。
tnf-α的蛋白结构TNF-α（肿瘤坏死因子-α）是一种重要的促炎细胞因子，它在免疫应答中扮演着重要的角色。
该蛋白的结构包含多个功能区域，这些区域在维持其生物活性和相互作用中起着关键的作用。
TNF-α蛋白的结构主要由两个相互作用的链组成，每个链都包含约157个氨基酸残基。
这两个链分别被称为可见域链和胞浆域链。
可见域链负责与受体结合，而胞浆域链则通过细胞内信号转导途径来传递其生物学功能。
TNF-α的可见域链由一个稳定的β-片层结构组成，其中包含两个重要的结构域：结构域1和结构域2。
结构域1是与TNF-α受体TNF-R1结合的关键区域，而结构域2则负责与另一个受体TNF-R2结合。
这两个结构域的结构都非常精确，能够提供与受体结合所需的特异性和亲和力。
TNF-α的胞浆域链则通过一个短的跨膜区连接到细胞膜上。
这个跨膜区由23个氨基酸残基组成，并具有高度保守性。
胞浆域链包含一个“死亡域”（death domain），这个结构域在信号转导中起到重要的作用。
当TNF-α与其受体结合时，胞浆域链的死亡域会与受体的相应结构域相互作用，从而激活下游信号传递通路。
除了可见域链和胞浆域链外，TNF-α还包含一个信号肽序列，这个序列位于蛋白的N-端。
信号肽序列在蛋白的分泌过程中起着重要的作用，它指示了TNF-α蛋白在内质网中的正确折叠和转运。
TNF-α的蛋白结构对其生物学功能具有重要的影响。
研究表明，TNF-α与其受体的结合能够触发多种信号通路，包括NF-κB、MAPK 和JNK等信号通路。
这些信号通路参与了细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应等多种生物学过程。
此外，TNF-α还可以通过诱导其他促炎细胞因子的产生来进一步放大炎症反应。
由于TNF-α在多种疾病的发生和发展中扮演着重要的角色，研究人员一直致力于寻找针对TNF-α的治疗方法。
目前，已经开发出多种针对TNF-α的生物制剂，如抗TNF-α抗体和TNF-α受体拮抗剂。
这些药物通过阻断TNF-α与其受体的结合来抑制其生物学功能，从而起到抗炎作用。
幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征的药物治疗进展曹璐;许静;张永;景霞;湛雯;徐进【摘要】巨噬细胞活化综合征(MAS)是幼年特发性关节炎(JIA)并发症的一种,严重者可致命.目前,临床上尚无治疗该并发症的应用指南.该文综述了幼年特发性关节炎合并MAS的药物治疗进展,包括传统治疗JIA的药物以及新型生物制剂.旨在临床为该病的治疗提供用药指导.%Macrophage activation syndrome (MAS) is a serious fatal complication of rheumatic diseases,which is seen most frequently in systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA).Up to now,there are no clinical application guidelines for the treament of such complication.Here,this paper reviewed the drug of JIA combined with MAS treatment,including the traditional medicines used in JIA and the new biological agents,which aimed to provide guidance of rational drug use for clinics.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2017(021)004【总页数】5页(P600-604)【关键词】幼年特发性关节炎;巨噬细胞活化综合征;传统药物;新型生物制剂【作者】曹璐;许静;张永;景霞;湛雯;徐进【作者单位】南京医科大学附属儿童医院,江苏南京 210008;南京医科大学附属儿童医院,江苏南京 210008;南京医科大学附属儿童医院,江苏南京 210008;南京医科大学附属儿童医院,江苏南京 210008;南京医科大学附属儿童医院,江苏南京210008;南京医科大学附属儿童医院,江苏南京 210008【正文语种】中文巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的、危及生命的类风湿性疾病并发症，该并发症可见于系统性红斑狼疮、川崎病等，最常见于幼年特发性关节炎(JIA)，一种儿童时期最常见的慢性结缔组织病。
抗体药物的研发与应用前景在过去的几十年中，抗体药物已经成为治疗许多疾病的重要手段之一。
抗体药物是指以特定抗体或其片段为药物的药物，它们可以定位并准确攻击病毒、癌细胞等患病细胞，对患者来说具有较高的耐受性和安全性，是最具前景的一种新型治疗药物之一。
抗体药物的研发一般分为三个阶段：抗体发现和优选、体外和体内验证、临床前和临床试验。
现在抗体药物的研究和开发已经非常成熟，越来越多的抗体药物被批准用于临床应用，如一些治疗癌症的药物，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂等。
现在还有很多抗体药物正在研发中，有望在未来得到临床批准并应用于治疗各种疾病。
抗体药物最大的优点是能够精准作用于患病细胞，使得患者不同程度的生长率降低，甚至显著延长生存期，治疗效果大大提高。
此外，抗体药物能够准确识别患病细胞表面的靶点，减少对健康细胞的损伤，体现了治疗的高度个性化。
同时，由于抗体药物具有较低的毒副作用，能够提高患者的生活质量。
抗体药物在肿瘤治疗中应用广泛，其优势在于针对肿瘤组织表面蛋白的识别和高度特异性，最重要的是能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，减少转移和循环的次数，从而达到治疗肿瘤的效果。
抗体药物如赫赛汀、Avastin和Herceptin等已被证明在治疗NSCLC、胃癌、结肠癌、卵巢癌、食管癌和乳腺癌等方面具有良好的疗效。
在其他疾病的治疗中，抗体药物也被广泛应用，如在自身免疫病和炎症疾病中，抗体药物的特殊识别能力可以准确排除正在袭击健康细胞的免疫细胞。
在心血管、代谢疾病中，抗体药物也能够定向靶向治疗，降低心血管疾病的患病率。
此外，抗体药物还被用于再生医学领域，如干细胞治疗、组织工程等领域。
虽然抗体药物在治疗上有很多独特的优势，但是也有一些需要解决的问题。
首先，生产成本较高，导致药物的价格高昂。
其次，部分患者可能会出现抗体药物的副作用，如头晕、恶心、呕吐等。
此外，抗体药物暂时还无法穿透血脑屏障，难以用于治疗一些神经系统疾病。
虽然抗体药物在未来仍需要解决许多问题，但其应用前景广阔，成为未来药物研发的重要方向之一。
陆前进博士，中南大学湘雅二医院教授、博士生导师。
现任中南大学皮肤性病研究所所长、中华医学会皮肤性病学分会副主任委员自身免疫性疾病的治疗现状与挑战作者单位：４１００１１ 长沙，中南大学湘雅二医院皮肤性病科，中南大学皮肤性病研究所，医学表观基因组学湖南省重点实验室（陆前进）；中南大学湘雅二医院代谢内分泌科，中南大学代谢内分泌研究所，糖尿病免疫学教育部重点实验室（周智广）通信作者：陆前进，Ｅｍａｉｌ：ｑｉａｎｌｕ５８６０＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ陆前进 周智广 【摘要】 自身免疫性疾病（ＡＩＤ）是指自身免疫耐受被打破，激活免疫系统攻击自身抗原，引起组织器官损害的一类疾病。
ＡＩＤ可分为器官特异性和系统性两大类，其病因和发病机制尚不清楚。
目前尚无根治药物，传统的糖皮质激素和免疫抑制剂适时应用能够控制病情，提高患者生存率。
但长期使用会带来一系列不良反应，严重时可影响患者生活质量，甚或威胁生命。
而且，还有部分患者对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗不敏感。
因此，迫切需要新的安全有效治疗药物和方法应用于临床。
随着对ＡＩＤ认识的不断深入，发现了许多新的治疗靶点，研发了许多新的治疗药物和方法，包括基因治疗、细胞治疗、表观遗传干预等，针对细胞因子、Ｂ细胞和共刺激分子的生物制剂等治疗新策略成为传统治疗方法的重要补充，但由于种种因素的限制，这些治疗方法目前还不能取代糖皮质激素成为ＡＩＤ临床治疗的一线药物。
本文就ＡＩＤ的治疗现状与存在的挑战做一综述。
［关键词］ 自身免疫疾病／治疗Ｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ ＬｕＱｉａｎｊｉｎ，ＺｈｏｕＺｈｉｇｕａｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ２ｎｄＸｉａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｕｎａｎＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＥｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００１１，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｕＱｉａｎｊｉｎ，Ｅｍａｉｌ：ｑｉａｎｌｕ５８６０＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＩＤｓ）ｒｅｆｅｒｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｉｎｗｈｉｃｈｔｈｅｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｏｆｓｅｌｆａｎｔｉｇｅｎｓｉｓｂｒｏｋｅｎｔｏｌｅａｄｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｄａｍａｇｅｓ．ＡＩＤｓａｒｅｃａｔｅｇｏｒｉｚｅｄｉｎｔｏｏｒｇａｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃＡＩＤｓ．ＴｈｅｅｘａｃｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇＡＩＤｓｉｓｓｔｉｌｌｅｌｕｓｉｖｅ，ａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｒｅｍａｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｃｉｓｉｏｎｓ．Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｒｅｌｙｏｎｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｉｍｍｕｎｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｒｅａｇｅｎｔｓ，ｗｈｉｃｈｃａｎｃｏｎｔｒｏｌｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｈａｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＩＤｓ，ｂｕｔｔｈｅｄｒｕｇ ａｓｓｏｃｉａｔ ｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｉｍｐａｃｔｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｌｉｆｅ，ｓｏｍｅｔｉｍｅｓｃａｎｅｖｅｎｂｅｌｉｆｅｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｓｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｎｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｏｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｕｓ，ｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄ．Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｍａｄｅｉｎｅｌｕｃｉｄａｔｉｎｇｍｏ ｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇＡＩＤｓ，ｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓａｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ．Ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ，ｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ，ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｔｏｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｈｅｒａｐｙａｎｄｈａｖｅｉｍｐｒｏｖｅｄｄｉｓｅａｓｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｃｈａｌ ｌｅｎｇｅｓｒｅｍａｉｎａｎｄｌｉｍｉｔｔｈｅｓｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｂｅｃｏｍｅｔｈｅｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｌ ｌｅｎｇｅｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ／ｔｈｅｒａｐｙ 早在１９０４年，ＪｕｌｉｕｓＤｏｎａｔｈ和ＫａｒｌＬａｎｄｓｔｅｉｎｅｒ最先报告了在患者尿液中检测到的在寒冷环境中致红细胞破坏的抗体，首次提出了“自身抗体”的概念，并揭开了临床医师和研究者们对自身免疫性疾病（ＡＩＤ）研究的序幕［１］。
毫Ｑ８ 第６卷第５龋 文章编号：１６７２—３３８４（２００８
【作 者】 【中图分类号】 丑区ｉ 蠢 ＣｌｉｎｉｃａＩ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ＪｏｕｒｎａＩ ＴＮＦ—ＯＬ拮抗剂 刘毅陈洁 泸州医学院附属医院 （泸州６４６０００） Ｒ５９３．２２ 【文献标识码】 Ｂ 肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ） 是介导免疫反应和炎症损伤的重要细胞因子， 参与了很多与自身免疫相关疾病的发病过程。中 和血清中的ＴＮＦ— 或抑制体内ＴＮＦ— 的活性 可以有效地治疗这些疾病。目前已经有３种抗 ＴＮＦ— 的生物制剂应用于临床：①重组人Ⅱ型 肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白（ｅｔａｎｅｒ— ｃｅｐｔ）；②英夫利西（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ，ＩＦＮ），是针对 ＴＮＦ—ａ的特异性ＩｇＧ 单克隆抗体（由人Ｉｇ稳定 区和鼠Ｉｇ可变区组成的嵌合体）；③阿达木单抗 （Ａｄａｌｕｍｉｍａｂ，ＡＤＡ），是针对ＴＮＦ—ａ的特异性 ＩｇＧ 单克隆抗体（Ｉｇ的稳定区和可变区均为人 源的）。这些抗ＴＮＦ— 的生物制剂已经广泛地 应用于自身免疫相关性疾病当中，初步展现了其 在治疗效果方面的优势。学者们没有满足于现有 的研究成果，他们集中精力致力于发掘新的抗 ＴＮＦ— 靶点并降低抗ＴＮＦ一 生物制剂自身免 疫原性的研究。研究已经取得阶段性成果，并产 生了一批新型的抗ＴＮＦ— 生物制剂。 １．１ Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ（ＣＤＰ，Ｃｉｍｚｉａ） Ｃ ｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ 是通过大肠杆菌表达的聚乙二醇（ＰＥＧ）人源 化ＴＮＦ单克隆抗体Ｆａｂ’片断。ＰＥＧ增加了抗 体的循环半衰期，长约１４ｄ，远长于未交联 ＰＥＧ的Ｆａｂ’片断。这种抗体避免了ＩＦＮ和 ＡＤＡ由于Ｆｃ片断引起的补体激活和抗体依赖 性细胞介导的细胞毒反应（ＡＤＣＣ）所导致的 毒性作用。目前正在进行包括ＲＡ和ＣＤ在内 的炎性疾病的Ⅲ期临床试验。在一项随机、双 盲、空白对照的临床试验中，静脉注射 ３９． ＣＤＰ８７０，然后进行一次开放的注射，Ｃｅｒｔｏｌｉ— ｚｕｍａｂ可显著降低ＲＡ患者的关节炎症…， ＡＣＲ２０与依那西普相当。有良好的耐受性， 作用时间更长，在较大剂量使用时很少产生药 物的抗体反应。另一项正在进行的ＣＤ８７０— ０２７开放型多中心的前瞻性Ⅲ期临床研究计划 将冻干份ＣＤＰ一８７０与ＭＴＸ合并用药，从活 动期ＲＡ患者改善临床症状以及防止关节结构 破坏方面观察其安全性和临床疗效。一项随 机、双盲、空白对照的多中心研究观察了ｃｅｒ． ｔｏｌｉｚｕｍａｂ对中重度ＣＤ患者的治疗效果， ４００ｍｇ皮下注射，在第二周、第四周和第八周 与对照组比较有显著差异，但ＣＤＡＩ评分在第 ２周与对照组无差异。达到缓解标准的患者百 分数在第２、４、８周显著多于对照组。根据 ＣＲＰ分组进行析因分析的结果显示ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍ． ａｂ在所有观察点不论临床疗效还是缓解率都 优于对照组 Ｊ。同一研究组最近报道的２２９ 例ＣＤ患者的临床观察显示ＣＤＰ８７０可显著提 高健康相关生活质量评分（ＨＲ—ＱｏＬ） ］。 １．２ Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ（ＣＮＴＯ一１４８） Ｇｏｌｉｍｕｍａｂ是一 种全人的抗ＴＮＦ— 的ＩｇＧ 单克隆抗体，可以选 择性的中和可溶性及与膜结合的ＴＮＦ— 。在一项 随机、双盲、不同剂量的Ⅱ期临床研究中，皮下 注射ｇｏｌｉｍｕｍａｂ加口服ＭＴＸ与单纯应用ＭＴＸ的治 疗活动期ＲＡ患者进行对照，结果显示各种剂量 组均有显著疗效。治疗１６周后，合并用药组有较 多患者达到ＡＣＲ２０（６２％对３７％，Ｐ＝０．００８）， ＡＣＲＳ０（３１％对６％）和ＡＣＲ ７０（１２％对０），以 及较高的ＤＡＳ２８ＣＲＰ缓解率（２７％对６％，Ｐ＝
维普资讯 http://www.cqvip.com ０ ００＿ ｊ ０ 蘩肇暇 ＣｌｉｎｉｃａＩ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｊｏｕｍａ１
０．００７）。两组的不良反应发生率相似，并且两种 剂量组（每４周５０ ｍｇ和每２周１００ ｍｇ）未显示 疗效的差异，两组在达到ＡＣＲ２０的比例方面与对 照组比较均有显著差异（６３％，Ｐ：０．０３１ ＶＳ ７９％，Ｐ＜０．００１）。该制剂正在申报皮下和静脉 注射两种剂型。 １．３ ＣＤＰ一５７１是一种人源化ＩｇＧ 型抗ＴＮＦ 单克隆抗体。一项单剂量５ ｍｇ·ｋｇ ３ １例中重 度ＣＤ患者的短程、双盲、空白对照的研究发 现静脉注射后ＣＤＰ治疗组ＣＤＡＩ评分从２６３降 至１６７，而对照组治疗前后无差异。３０例患 者在初步观察点，６／２１的ＣＤＰ治疗患者获得 缓解（ＣＤＡＩ≤１５０），另有３例接近缓解 （ＣＤＡＩ≤１５６）。而对照组仅有１例在两周时 达到ＣＤＡＩ≤１５６。在接下来的２４周的Ⅱ期研 究中 ，ＣＤ患者随机给予ＣＤＰ一５７ １ １０ｒａｇ·ｋｇ 或２０ ｍｇ·ｋｇ～，然后在每８周或１２ 周重复给予１０ｍｇ·ｋｇ～ＣＤＰ一５７ １或空白对 照。３２％治疗组患者和１９％的对照组患者完 成全程研究。两组最常见退出原因为疾病进 展。临床有效率２周时（ＣＤＡＩ下降≥７０） ＣＤＰ治疗组显著优于对照组（Ｐ＝０．０２３）。 接下来的一项针对ＣＤ的大样本Ⅲ期临床ＣＤＰ ５７ １疗效试验采用多中心、随机、双盲、 对照的方法，将观察时间延长至２８周。６８个 中心的３９６例患者按２：１比例随机分配至 ＣＤＰ一５７ １ １０ｍｇ·ｋｇ 静脉注射，每８周１次 直到２４周或对照组。４周后至少接受１次研 究药物注射的患者分析其显效率（ＣＤＡＩ下降 ≥１００）或缓解率（ＣＤＡＩ≤１５０）。结果显示 ８０／２６３（３０．４％）的ＣＤＰ治疗患者显效对照 组仅为３ １／１ ３２（２３．５％Ｐ＝０．１０２）。对血清 ＣＲＰ（≥１０）分析显示ＣＤＰ一５７ １治疗有更好 的显效率（２９／１０１），对照组为（７／５８）（Ｐ ０．０１ ８） 。证明ＣＤＰ一５７ １对那些血清 ＣＲＰ水平升高的患者更有效。针对ＣＤＰ一５７１ 安全性和耐受性的小样本活动性儿童ＣＤ患者 ４０· （儿童ＣＤ活动指数（ＰＣＤＡＩ）≥２０）的研究 （ｎ：２０） ，患者给予ＣＤＰ一５７ １ １０ｍｇ·ｋｇ １次剂量，观察１ ２周。ＣＤＰ一５７ １治疗组２周 时有６５％患者显效（ＰＣＤＡＩ下降≥１０），但 有６例可检出对ＣＤＰ一５７ １的抗体。 １．４ Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ（ｒ—ｍｅｔＨｕ—ｓＴＮＦＲＩ，ＰＥＧ ｓＴＮＦＲＩ）Ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ是一种大肠杆菌表达 的改良了的可溶性、天然的ＴＮＦ １型受体分子 ｐ５５，在其Ｎ末端（ｍｅｔ一１）加入了３０ＫＤ的 ＰＥＧ以增加其生物半衰期。临床前期动物研究 显示对佐剂或胶原诱导的关节炎模型有效，可 以明显地抑制关节肿胀，组织学研究发现可以 降低炎症、血管翳、以及软骨和骨骼的损 伤＿６ Ｊ。美国的前瞻性、多中心、随机、双盲对 照的Ⅱ期临床研究发现，ｐｅｇｓｕｎｅｒｃｅｐｔ ８００ｐ．ｇ·ｋｇ 治疗１２周可以显著增加ＡＣＲ２０，减 少晨僵和改善ＨＡＱ。耐受性良好，不良反应和 感染发生率与对照组相似。在治疗ＲＡ过程中 无临床安全事件发生一 。目前仍在进行剂量和 治疗频度的优化研究。 １．５ Ｏｎｅｒｃｅｐｔ是一种可溶性的膜结合ＴＮＦ受体 ｐ５５，是为了避免传统ＴＮＦ拮抗剂具有的免疫原 性而设计的另一种ＴＮＦ结合蛋白。可以高亲和力 地结合ＣＤ患者血清中的可溶性ＴＮＦ。小规模的 Ｉ期临床试点研究进行了其安全性和抗炎效果的 研究 。１２例从未接受其他ＴＮＦ拮抗剂治疗的 ＣＤ患者，每周３次随机给予皮下注射１１．７ｍｇ或 ５０ｍｇ，共治疗２周，最后一次治疗后观察至少６ 个月。第１５天作为首次疗效观察时间点，低剂量 组的平均ＣＤＡＩ评分从２９１±４４降至１９６±６５。高 剂量组从２９６±５２降至１８１±７２。停药后临床症状 缓解可持续达治疗后的４个月。治疗后的前６周 ７／１２的患者获得临床疗效（ＣＤＡＩ下降≥１００）， 其中５例达到临床缓解（ＣＤＡＩ评分≤１５０），并且 起效迅速，多数在２周内起效。 德嘲蛹 静 酸翻 ≯≯誊
２．１分解ＴＮＦ—Ｏｒ．三聚体的小分子抑制剂近来
维普资讯 http://www.cqvip.com ｜０ 第６卷第５期 研究发现一种小分子的ＴＮＦ抑制剂可以促进 ＴＮＦ细胞因子的三分子聚合体的分解＿９ ，这 种化合物能够与完整的三聚体形成中间复合 物，从而导致三分子结构以６００倍的速度加 速分解。目前已在生物化学和细胞学水平证明 了这种化合物对ＴＮＦ一 分子的生物活性的抑 制作用。 ２．２抑制ＴＮＦ一 产生的细胞信号传导抑制剂 可望达到更具有特异性和较小的毒副作用。几个 研究小组正在研究开发一种化合物能够更特异性 的阻断ＴＮＦ一 的细胞内信号传导系统从而降低 ＴＮＦ一 的产生及其效应。例如最近的报道研发一 种ｐ３８ ＭＡＰ激酶抑制剂作为一种潜在的拮抗ＴＮＦ 的制剂¨ 。 ２．３ 临床已经使用能有效的降低或阻断ＴＮＦ一 效应的药物例如大剂量的沙利度胺和他汀类药 物，进一步了解其作用机制并广泛应用于炎性关 节疾病的治疗很有必要。
尽管抗ＴＮＦ一 制剂与其他传统的治疗药 物相比有明显的临床疗效，给一些严重的自身 免疫性疾病患者的治疗带来了希望，但是在多 数的临床试验中，ＴＮＦ一 拮抗剂对ＲＡ患者的 治疗也只有少于５０％的人获得５０％的临床疗 效，因此，还有大量的ＲＡ和其他炎性关节病 患者仅获部分疗效甚或少数人根本无效。两种 以上现有的生物制剂合用不仅不能增加疗效， 反而会增加严重感染等严重并发症的风险。由 此可见，进一步发现抗ＴＮＦ一 的分子靶点、 降低ＴＮＦ一 拮抗剂的免疫原性、评价不同 ＴＮＦ一 拮抗剂的临床治疗效果是广大医学科 研工作者及医务人员的新挑战。
【参考文献】 ［１］Ｃｈｏｙ，Ｅ．Ｈ．，Ｈａｚｌｅｍａｎ，Ｂ．， ｎｏｖｅｌ ＰＥＧｙｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ： Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ＴＮＦ ｆｒａｇｍｅｎｔ（ＣＤＰ８７０）ｉｎ ｐａ— ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄｅｄ，ｒａｎ一
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ｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ ｔｒｉａ１．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００２， ４１，１１３３—１１３７ ［２］Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．，Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ，Ｆｅｄｏｒａｋ，Ｒ．Ｎ．，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｎｄｏｍ— ｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ（ＣＤＰ８７０） ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｂ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ，ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２９， ８０７—８ｌ８ ［３］Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．，Ｆｅａｇａｎ，Ｂ．，ｅｔ ａ１．Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏ１．ａ ｍｏｎｔｈｌｙ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｆｃ—ｆｒｅｅ ａｎｔｉ—ＴＮ— Ｆａｌｐｈａ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｈｅａｈｈ—ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ Ｃｒｏｈｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ，２００８， ２３，２８９—２９６ ［４］Ｓａｎｄｂｏｍ，Ｗ．Ｊ．，Ｆｅａｇａｎ，Ｂ．Ｇ．，Ｒａｄｆｏｒｄ—Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．，ｅｔ ａ１． ＣＤＰ５７ １，ａ ｈｕｍａｎｉｓｅｄ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃ— ｔｏｒ ａｌｐｈａ，ｆｏｒ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ Ｃｒｏｈｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａ１．Ｇｕｔ，２００４，５３，１４８５— １４９３ ［５］Ｍａｍｕｌａ，Ｐ，Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ａ．，Ｆｅｒｒｙ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａ１．ＣＤＰ５７１，ａ ｈｕ— ｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ—－ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ—－ａｌｐｈａ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃｒｏｈｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ，２００４，１０，７２３— ７３０ ［６］Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ａ．Ｍ．，ＭｃＣｏｍｂ，Ｊ．，Ｇｏｕｌｄ， ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆＰＥ— Ｇｙｌａｔｅｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ Ｉ（ＰＥＧ ｓＴＮＦ— ＲＩ）ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｉｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｒｔｈｒｉｔ— ｉｃ ｒａｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１９９９，１７，５５３—５６０ ［７］Ｆｕｍｔ，Ｄ．Ｅ．，Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ，Ｒ．，Ｋｏｐｐ，Ｅ．，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅ ２ ｄｏｓｅ—ｆｉｎｄｉｎｇ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＥＧｙｌａｔｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ ｈｕｍａｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒ＿ ｔｈｒｉｔｉｓ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２００５，３２，２３０３—２３１０ ［８］Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．，Ｌｅｍｍｅｎｓ，Ｌ．，Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ，Ｇ．，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｔｉｖｅ Ｃｒｏｈｎ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｏｎｅｒｃｅｐｔ（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｓｏｌｕｂｌｅ ｐ５５ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍ· ｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００５， １７，１８５—１９２ ［９］Ｈｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｓ．，Ｏｓｌｏｂ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａ１．Ｓｍａｌｌ—ｍｏｌ— ｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＮＦ—ａｌｐｈａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３ １０，１０２２ ｌ０２５ ［１Ｏ］Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，Ｓ．，Ａｒｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｋｏｔａｎｉ，Ｅ．，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉ— ｔｏｒ ｏｆ ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａｎ ａｎｔｉ—－ＴＮＦ—－ａｌｐｈａ ｄｒｕｇ：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎ一［４一［２一ｅｔｈｙｌ一４一（３一ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ１）一１，３一 ｔｈｉａｚｏｌ一５一ｙ１］一２一ｐｙｒｉｄｙ１］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＴＡＫ一７１５）ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ—ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｇｅｎｔ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００５，４８，５９６６—５９７９
