探讨乙肝相关性终末期肝病肝移植术后乙肝病毒再感染的防治

$诊疗规范$中国肝移植术后原发病复发诊疗规范(2019版)中华医学会器官移植学分会!摘要】肝移植术后原发病复发是影响移植物和受者生存的主要因素之一。

为进一步规范肝移植术后原发病复发的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织肝移植专家，总结国内外相关研究最新进展，并结合国际指南和临床实践，针对肝移植术后各复发原发病的诊断标准和治疗原则，制订《中国肝移植术后原发病复发诊疗规范(2019版)》&!关键词】肝移植；原发病复发；诊疗规范1肿瘤在过去10年中，接受肝移植治疗的肝细胞肝癌(hepatocellulaa carcinoma，HCC"患者比例显著增加。

符合米兰标准和超出米兰标准的HCC肝移植受者术后4年肿瘤复发率分别为10%、40%-60%&肿瘤复发是HCC肝移植受者生存时间减少的首要原因&西罗莫司替代CNI类免疫抑制剂或包含西罗莫司的方案可降低HCC复发风险［I］O因此，对HCC肝移植受者的，移植后合后&，肝移植术后肿复发的、测时间间隔和持续时间，尚无国际公认标准［2］&对HCC肝移植肝移植术中发HCC的受者，合理计划为肝移植术后3年内每6个月进行1和CT&对肝移植肿瘤治疗前甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平升高的受者，连续检测AFP是一种有效的辅助监测手段;在监测过程中如发现任何可疑病变应尽可能明确性质,并在诊断有疑问时进行肝穿刺活检&此夕卜，患有原发性硬化性胆管炎(primarc sclerosing cholangitis，PSC)*炎性肠病或存在其他确定的结直肠癌危险因素的肝移植受者应每年进行肠镜检查，并行组织活检;结肠活检显示不典型增生时，应考虑行结肠肠段切除术［3］&术后肝纤维化是发生HCC 的危险因素,这类受者即使术前无HCC病史，也应DOI：10>3877/cma.j.issn.1674-3903.2019.04.004通信作者：夏强（上海交通大学医学院附属仁济医院，Email：xiaqiang@）每6~12个月进行1次腹部影像学检查［4-6］&射频消融是治疗小直径单发病灶HCC复发的最佳方法［7］，也可根据实际情况选取病灶切除术&2病毒性肝炎2.1乙型肝炎在美国和西欧国家，接受肝移植的慢性乙型肝炎患者数量占肝移植总量比例不到10%；而在亚洲国家，慢性乙型肝炎是肝移植最常见适应证,但过去10年发生了转变，在肝移植等待者名单中，HCC患者比终末期肝病(end-stage liver diseesc，ESLD)患者更常见［8］&值得指出的是,HBV感染患者肝移植术后生存率是所有原发病中最好的&这一趋势反映了抗病毒治疗在预防肝硬化方面取得的成果&乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulia，hbig)和核q(酸)类似物联合治疗方案可有效预防HBV肝移植受者人群中的复发性感染［9-12］，疗效优于单独HBIG治疗&个体化预防性联合治疗可根据移植前临床症状和病毒学检查结果进行&例如:静脉和肌内注射HBIG搭配使用;肌内注射HBIG成本较低，可作为长期序贯治疗&低复发风险受者可考虑停用HBIGg&预防乙型肝炎复发的具体方案为：(1)受者HBsAg(+)且供者血清学情况不明时:术中静脉输注4000单位HBIG,术后连续6d静脉输注2000单位HBIG，随后每2周肌内注射800单位HBIG,至术后3个月；第4个月起每月肌内注射400单位HBIG,至术后1年停药；(2)受者HBsAg(_)且供者抗-HBc(+),需口服恩替卡韦(0.5mg/d)；(3)受者HBsAg(-)且抗-HBc(+)/抗-HBs(-),而供者抗-Hbc(-),需口服恩替卡韦(0.5mg/d)；(4)受者HBsAg(-)且抗-HBc(+)/抗-HBs(+),而供者抗-HBc(-)，无需口服抗病毒药物[14]&2.2丙型肝炎肝移植后持续HCV血症的受者人群在未接受抗病毒治疗的情况下,30%于移植术后5年内发展为肝硬化[15]，复发性HCV肝硬化是该人群中最常见的移植物丢失原因[16]&与HCV阴性受者相比, HCV阳性受者的生存时间和移植物存活率均降低, 5年生存率约为70%“⑻。

乙肝病毒的四大特性一嗜肝性乙肝病毒感染人体后,随着血流进入肝脏,通过肝细胞膜上的乙肝病毒受体直接与肝细胞膜结合,先脱去外壳,其核心进入胞浆;然后脱去核壳,其病毒基因进入吒扣胞核内复制(即相当于繁殖)。

治疗药物必须是小分子才能进入细胞内,而且还要对肝细胞无毒性作用。

二泛嗜性随着检验技术的进步,发现乙肝病毒可以感染淋巴细胞不能达到的组织,如周围血单核细胞、脾;骨髓、淋巴结、小肠、胰腺、肾上腺、睾丸、卵巢等。

一般人认为将凸肝病毒引起的肝硬化或肝癌手术切除,换一个无乙肝感染的正常的肝全好些。

其实不然,近年肝移置术后结果提示,在没有采取任何预防乙肝预防措施的前提下,乙肝病毒相关性肝病行肝移植术后,乙肝病毒的再感染率高达90%。

采取乙肝高价免疫球蛋白和拉米呋定联合抗病毒措施,可使其再感染率降低至30%。

可见患者体内其他组织潜伏病毒,是术后肝脏再感染的来源。

三变异性。

乙肝病毒是一种易于变异的病毒,为了逃避机体对其消除和杀伤而发生的变异,可在乙肝病毒结构不同部位发生,变异可自发或在药物治疗后发生。

变异的乙肝病毒不仅对人体致病性发生改变,还将影响对乙型肝炎的诊断、治疗和预防。

发生变异的乙肝病毒对以首有效的药特产生抵抗打;从而降低疗效或产生耐药现象。

四不可杀性。

乙肝病毒进入人体的肝细胞内,在细胞酶的作用下,最后形成共价闭合环状基因(CCCDNA),它是形成乙肝病毒的原始模板,稳定的生存于细胞核内,不断的复制乙肝病毒。

当今尚未研究出一种杀灭这种模板的药物。

目前使用的药物主要是抑制模板的复制,一旦停药解除抑制作用,这种模板又会重新复制乙肝病毒。

怎样判断乙肝传染性乙肝的发病呈家族或单个散发，先天或出生时感染者，一般病毒携带往往呈慢性甚至终身携带，后天感染者的一般很少发生慢性乙肝。

从这个角度看乙肝的传染性主要是针对家族成员以及血液，血制品，手术，外伤等情况而言。

一般接触几乎不会导致HBV感染而引起慢性乙肝。

绝大多数的正常人，接触HBV后，体内都有正常的免疫临视系统及处理系统，病毒侵入体内，可及时被发现并于以清除，这样一个过程，大多数人都在不知不觉中进行和完成。

慢性乙型肝炎防治全文版2024年指南一、前言慢性乙型肝炎（CHB）是全球公共卫生问题之一，世界卫生组织（WHO）估计约有2.5亿人感染了乙型肝炎病毒（HBV）。

我国是乙型肝炎病毒感染的高流行区，据全国病毒性肝炎防治方案流行病学调查显示，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%。

慢性乙型肝炎防治对改善患者生活质量、降低肝硬化及肝癌发生率具有重要意义。

本指南根据国内外最新研究进展，结合我国慢性乙型肝炎防治实践经验，为临床医生、患者及公共卫生工作者提供慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗及管理等方面的权威建议。

二、预防2.1 疫苗接种2.1.1 乙型肝炎疫苗概述乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎最有效的手段。

乙型肝炎疫苗为基因工程疫苗，包含乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。

2.1.2 疫苗接种对象我国推荐对以下人群进行乙型肝炎疫苗接种：- 新生儿- 儿童和青少年- 成人- 乙肝病毒暴露者（如家庭内接触者、性伴侣等）2.1.3 疫苗接种程序乙型肝炎疫苗基础免疫程序为3剂次，分别为出生后24小时内、1个月和6个月。

成人接种乙型肝炎疫苗前应进行乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）和核心抗体（抗HBc）检测。

2.2 乙肝病毒暴露后的预防乙肝病毒暴露后的预防主要包括被动免疫和主动免疫。

2.2.1 被动免疫对乙肝病毒暴露者立即给予乙肝免疫球蛋白（HBIg）注射，以提供即刻的保护作用。

2.2.2 主动免疫对乙肝病毒暴露者启动乙型肝炎疫苗接种程序，如已接种过乙型肝炎疫苗，但未达到免疫保护水平（HBsAb<10mIU/ml），应加强免疫一剂乙型肝炎疫苗。

三、诊断3.1 实验室检查实验室检查主要包括血清乙肝病毒标志物检测、HBV DNA定量、肝功能指标等。

3.2 临床诊断根据实验室检查结果和临床表现，慢性乙型肝炎的诊断标准如下：- 血清乙肝病毒标志物阳性- 肝脏活检证实有乙型肝炎病毒感染证据- 持续或反复出现肝功能异常四、治疗4.1 治疗原则慢性乙型肝炎治疗原则为抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝治疗及抗纤维化治疗。

98中国处方药 第20卷 第2期·疗效评价·肝衰竭是由多种因素引起肝细胞损害，导致肝细胞合成以及生物转化功能发生障碍，以肝性脑病、腹水、凝血功能障碍为主要表现的一种临床综合征[1]。

慢加急性肝衰竭是慢性肝病基础上发展的急性肝衰竭，具有发病迅速且致死率高的特点，目前并没有特效治疗方法。

诱发慢加急性肝衰竭的因素有过度劳累、饮酒、乙型肝炎病毒（HBV）、免疫状态改变等，其中HBV感染是慢加急性肝衰竭发病的主要原因[2]。

抗病毒是目前治疗HBV相关慢加急性肝衰竭最根本的治疗方法。

恩替卡韦、替诺福韦是临床常用的抗病毒药物，但恩替卡韦要求避孕，替诺福韦有骨、肾系统副作用。

富马酸丙酚替诺福韦是替诺福韦的升级版，具有病毒抑制率高、耐药性低、不良反应少的特点，只需1/10的剂量就可达到相同的抗病毒效果[3]。

本研究旨在探讨恩替卡韦和富马酸丙酚替诺福韦改善HBV相关慢加急性肝衰竭的预后疗效，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料将我院2019年1月～2021年1月收治的104例HBV相关慢加急性肝衰竭患者，按随机数表法分为对照组和观察组，各52例，其中观察组，男30例，女22例，年龄30～60岁，平均（40.22±5.12）岁；体重指数19～25 kg/m2，平均（21.18±1.53）kg/m2。

对照组，男28例，女24例，年龄29～60岁，平均（40.56±5.20）岁；体重指数19～26 kg/m2，平均（21.25±1.50）kg/m2。

本研究经患者及家属同意及医院伦理委员会批准，两组患者上述资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

诊断标准：参照中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制定的《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[4]中关于HBV相关慢加急性肝衰竭的诊断标准。

纳入标准：①符合上述诊断标准者；②血清乙型肝炎病毒表面抗原阳性；③入院前未接受过抗病毒治疗者；④既往无肝移植病史；⑤临床资料齐全者等。

肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨摘要】目的总结肝移植术后个体化免疫抑制剂的临床应用经验。

方法回顾性分析2003年1月至2010年8月间在我院接受肝脏移植治疗的136例患者的临床资料。

按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。

第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。

第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。

结果第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势。

第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异，第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率。

结论针对不同病情患者，采用不同的免疫抑制方案，可提高患者的生存率，减少并发症的发生。

【关键词】肝脏移植免疫抑制剂并发症【中图分类号】R619 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）04-0051-02肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，移植患者常出现感染、肝癌肝移植患者出现肿瘤复发、转移等，严重影响着肝脏移植患者的生存率及生活质量。

目前各移植中心均积极倡导针对患者不同情况下的病情采用合适的免疫抑制方案。

现将我院肝移植术后不同情况下免疫抑制剂应用的临床经验报告如下：资料与方法1.一般资料：我院2003年1月至2010年8月间共施行肝脏移植136例，按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。

第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。

本期内共施行肝脏移植98例，其中肝癌肝移植38例，肝炎后肝硬化58例，自身免疫性肝病2例，并发肝移植术后肾功能障碍患者26例，肝移植术后合并感染35例，出现急性排斥反应13例。

第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。

本期内共施行肝脏移植38例，其中肝癌肝移植18例，肝炎后肝硬化19例，自身免疫性肝病1例，并发肝移植术后肾功能障碍患者5例，肝移植术后合并感染3例，出现急性排斥反应4例。

中国临床营养杂志CH I NESE JOUR NAL O F C L I N I C AL NU T R ITI ON论　著终末期肝病患者肝移植前后的能量代谢特点△李　娟,王金环,伏　志3,侯　维,王　馨,于红卫,冯岩梅,孟庆华#,卢实春3#(首都医科大学　附属北京佑安医院肝病四科,北京100069) 摘要:目的　探讨乙肝病毒感染终末期肝病患者肝移植前后能量代谢及碳水化合物、蛋白质、脂肪氧化供能的特点。

方法　采用间接测热法应用CC M/D营养代谢测试系统测定10例终末期肝病患者肝移植术前1周及术后4～6月内的静息能量消耗(REE)、晨起空腹呼吸商(RQ)及三大营养物质的氧化率,并比较肝移植前后的差别。

结果　10例终末期肝病患者术前REE为(598315±223814)k J/24h,夜间禁食晨起空腹时RQ为0184±0105,碳水化合物、蛋白质、脂肪氧化率依次为(38120±20105)%、(24140±22153)%、(37130±24194)%。

肝移植术后,REE为(508413±126616)kJ/24h,与术前比较差异无显著性(P=01105),晨起空腹RQ(0193±0111)、碳水化合物氧化率[(66160±35148)%]和蛋白质氧化率[(66160±35148)%]均较术前升高,但差异无显著性(P>0105);脂肪氧化率显著降低至(2120±47170)%(P=01049)。

结论　终末期肝病患者处于低代谢状态,对糖类利用存在障碍,只能通过加强脂肪动员供能。

随着新肝植入及肝功能恢复,患者体内对糖类利用增加,脂肪的氧化率降低,RQ值升高。

关键词:慢性重型肝炎;肝硬化;能量代谢;呼吸商;静息能量消耗中图分类号:R57512 文献标识码:A 文章编号:100825882(2008)0420228205DO I:1013881/j1issn1100825882120081041007En er gy M etabo lism i n Pa tien ts with En d2sta ge L i v er D isea seb efor e an d a fter L iver T ran sp lan ta t ion△L I Juan,WANG J in2hu an,F U Zhi3,HOU W ei,WAN G X in,YU Hong2wei,FE N G Yan2mei,M ENG Q ing2hua#,LU Shi2chun3#(Fourt h D epart m ent of H e pa t o l ogy,Be ijing YouA n Hosp it a l,Ca p ita lMe dica l U ni versit y,B eij i ng100069,China)O b ject i ve　To analyz e the characteristics of the ener gy metabo lis m and oxida tion rates of carbohyd rate, fat,and p r otein in pa tients w ith end2stage liver d iseases infected with hep atitis B virus1M ethod s　Resting en2 ergy exp enditu re(REE),r esp ir atory quotient(RQ),and sub str ate oxidation in10patien ts w ith end2stage liv2 er disease was evaluated by in dir ect calori metr y(I C)w ithin7days bef o r e and426monthes after the liver tran s2 p lan tation1The changes bef o r e and after liver tr ansp lan tati on were c ompared statistically1Resu lts　B ef o r e liver tran sp lan tati on,R EE was(598315±223814)kJ/24h,RQ in early morn ing w ith fasting at last night was 0184±0105,and the oxidati o n rates of carbohydrate,fat,and p r o tein were(38120±20105)%,(24140±22153)%,and(37130±24194)%,respectively1A fter the tr an sp lan tati on,REE was(508413±126616)kJ/24h(P=01105),RQ increased to0193±0111,and the oxidation r ates of carbohyd rate and p r otein incr eased to(66160±35148)%and(30110±15151)%,respectively,wh ile the oxida tion rate of△基金项目:首都医学发展基金(200522035);3首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心,北京100069;#通信作者:孟庆华主任医师教授硕士生导师,电话:010*********,电子邮件:meng_qh@sohu1com;卢实春主任医师教授博士生导师,电话:010*********,电子邮件: lsc2021a hoo com cn63@y11终末期肝病患者肝移植前后的能量代谢特点fat sign ifican tly decr eased to(2120±47170)%(P=01049)1C on clu s i on s　H ypometabo lis m exists in p a2 tients w ith end2stage liver d isease1D isorder of carbohyd rate u tilizati on resu lts in excess utilization o f f at to p r o2 duce ener gy1A fter the liver tran sp lan tati on and al ong with the recovery of liver functi on s,the utilizati on of car2 bohydrate will increase and RQ va lue w ill elevate1Key wor d s:ch ron ic severe hepa titis;cirrh o sis;energy metab o lis m;res p iratory q u o tient;resting energy ex p en dit u reCh i n J Clin N utr,2008,16(4):228-232 肝脏是机体内最大、最活跃的物质代谢器官,参与体内糖类、蛋白质和脂肪的代谢[1]。

前言本指南是为了帮助医师和其它提供保健服务者认识、诊断和处理慢性乙肝病毒（HBV）感染患者。

这些建议提供的是由资料支持的接诊乙肝患者的方法。

它们是基于以下内容：（1）有关该论题已出版的文献的正式综述和分析–Medline中查找到2006年2月及2003-2005年会议文摘；（2）美国内科医师协会评估健康实践和设计实践指南手册（3）指南政策，包括AASLD开发和使用实践指南的政策和AGA的关于指南的政策声明；和（4）作者在乙型肝炎方面的经验。

另外，2000年和2006年NIH有关“乙型肝炎处理”会议的记录，EASL 2002年乙肝国际共识会议和亚太慢性乙型肝炎处理共识声明2005年更新版在本指南的形成过程中也得到了考虑。

建议提出了优选的诊断、治疗和预防的方法。

这些建议是有灵活性的。

特定的建议都是基于已出版的相关资料。

为了表证支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会对于每一项建议都要求指定和报告一个类别。

当有新的资料出现时，这些指南可能被定期更新。

表1 建议所依据的证据质量级别定义I 随机对照试验（RCT）II-1 非随机化对照试验II-2 分组或病例对照分析研究II-3 多时间序列，明显的非对照试验III 权威的意见，流行病学描述绪论估计全球有三亿五千万慢性HBV感染者。

7在美国估计有一百二十五万的HBV携带者（定义为HBsAg阳性超过6个月的人）。

HBV携带者出现肝硬化、肝功失代偿和肝细胞肝癌（HCC）的危险增加。

虽然大多数携带者不会由慢性乙肝形成肝脏并发症，但有15％～40％在一生中会出现严重的后遗症。

下面的指南是对以前AASLD指南的更新，反映了新的知识和针对HBV的新的抗病毒药物的文献。

本指南中的建议与以下内容有关（1）慢性HBV感染患者的评估，（2）HBV感染的预防，（3）慢性感染者的处理，（4）慢性乙型肝炎的治疗。

等待肝移植病人的慢性乙肝处理及肝移植术后复发乙肝的预防在最近的一篇综述文章中已经涉及，本指南不再予以讨论。

肝移植术后感染及其危险因素的流行病学研究的开题报告一、研究背景肝移植（LT）是一种治疗各种原因引起的终末期肝病和一些恶性肿瘤的有效方法。

肝移植手术在不断发展完善的同时，术后感染也成为了严重的风险与挑战，其发生率已经成为影响肝移植病人生存和康复恢复的重要因素之一。

LT术后感染不仅会影响病人的康复过程，同时还会显著提高患者的病死率。

因此，系统研究肝移植术后感染及其危险因素的相关情况，对于改善LT手术的技术及管理水平，对降低患者感染发生率具有非常重要的现实意义。

二、研究目的本研究拟通过对肝移植术后感染进行流行病学调查，旨在探讨肝移植术后感染的发生情况、影响因素、病原学特征及临床应对策略等相关问题，以期为临床医生提供更好的参考意见。

三、研究内容1. LT术后感染的流行病学调查研究，包括LT手术术后感染的类型和发生率分析、LT术后感染时间、部位和病原微生物分布等方面的分析；2. 影响LT手术术后感染发生的因素分析，主要包括年龄、性别、基础疾病、原发病类型、LT手术技术、术后抗感染治疗等方面；3. 病原微生物学特征的分析，主要包括病原体种类、感染部位和耐药性等方面；4. 提出LT术后感染的预防和治疗策略，为临床医生提供参考意见。

四、研究方法1. 选取落户于某一级甲等综合医院的LT患者为研究对象，收集其手术前及手术后的基本情况资料，包括年龄、性别、原发病类型及术前肝功能等。

2. 对LT手术术后感染情况、部位、发病时间及病原微生物进行研究，利用临床检验资料及微生物检查技术进行检测分析；3. 通过文献调查和专家访谈，探讨影响感染发生的因素及LT术后感染临床防治策略；4. 利用各种统计方法对研究数据进行分析和处理。

五、预期结果1. 确定LT手术术后感染的发生情况、部位和病原微生物分布特点等；2. 探讨影响LT手术术后感染发生的因素，包括年龄、性别、基础疾病、原发病类型、LT手术技术、术后抗感染治疗等方面；3. 提出LT术后感染的预防和治疗策略，为临床医生提供参考意见。