第九章 01氯霉素的合成

H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
2
N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
(3) 反应条件与影响因素 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。 硫酸的脱水值(D.V.S.)是指硝化终了时废酸中硫酸和水的 计算质量比。 D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强。
②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经Neber 重排，后续反应与上一方法相同。此法步骤多，国外有应用。
(2) 以苯乙烯为原料 ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相 同，氨解反应收率较低。
②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要 高压釜及高真空蒸馏设备。此法经完善具工业化潜力。
第一节 氯霉素的合成工艺
氯霉素是４０年代继青霉素、链霉素、金霉素之后， 第四个得到临床应用的抗生素，它对革兰氏阴性菌和立克 支体有突出疗效。 沈家祥和郭可义、高佩铭在大连科学研究所当时极其 有限的实验条件下摸索和比较了不同的合成路线，最后是 利用库房里仅存的一小瓶日伪时期遗留下来的对硝基甲苯 为起始原料，在不到一年的时间里完成了十余步反应，打 通了氯霉素混旋体的合成路线，这在５０年代初期可以说 是一项突破。
二、氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯 乙基结构的化合物为原料的合成路线。 氯霉素（ D-苏型）分子含两个手性中心，有四种异构 体，为两对对映异构体（D-苏型1R，2R，L-苏型1S，2S，D赤型1R，2S，L-赤型1S，2R），可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料； ②利用空间效应； ③利用立体选择性的反应方法。
他们从苯和乙烯来制取乙苯。而乙烯是从酒精脱水获得 的；沈家祥自己指导工人做催化剂，自己设计了催化用的管 状电炉。乙苯硝化后分离邻位和对位硝基乙苯所用的减压分 镏全套装置也是沈家祥设计并绘图交工厂制作的。 对硝基乙苯氧化为对硝基苯乙酮：当第一次放大分馏硝 基乙苯时发生爆炸，通过分析研究，认定硝化过程中产生的 酚类副产物是爆炸的起因，于是在蒸馏前增加了碱水洗涤的 措施，很快解决了问题。为解决对硝基乙苯的氧化，他们同 时从两个方面着手：一是用氧气（或空气）进行催化氧化， 这个方法文献虽有少量报道，但转化率和收率都很低，又有 着火爆炸的危险；二是通过化学氧化进行。厂研究室的李承 祯、汤斐烈等参考了类似的反应，经过多次实验发现，用高 锰酸钾在中性条件下氧化对硝基乙苯，能得到满意收率的对 硝基苯乙酮。 整个工作从１９５２年４月份开始，仅用了４个月的时 间，就打通了这条新工艺路线，得到了混旋氯霉素样品。
盐 酸 盐 析
乙 醇
Delepine反 应
水 水 洗 结 晶
脱 水 氯 苯 成 盐 反 应 氯 苯
二 乙 醇 缩 甲 醛 母 液 固 液 分 离
对 硝 基 --氨 基 苯 乙 酮 盐 酸 盐
(2) 工艺过程 季铵化： 将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜 内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过 量），冷至5~15 ℃，抽入溴化液，于33~38℃反应1h。 然后测定终点(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入 两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈 混浊表示已到反应终点)。 成盐物无需过滤，冷至18~20℃，可直接用于下一 步反应。
水 硫酸 配酸 乙基苯 硝化反应 水洗 脱轻馏分 精馏1 对硝基苯 精馏2
洗涤除去 酚类副产物
水 乙基苯
邻\间硝基苯
高沸物
(2) 工艺过程 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温 至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废 酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯 再去连续减压精馏。 在5.3×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分 再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。
2 、对硝基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理
O
O2/(C17H35COO)2CO/(CH3COO)2Mn
O2N
O2N
钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸--深度氧化产物。
(2) 工艺过程 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰 催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十 万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到 0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升 温至150℃。 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔 夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。当 反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
醇解： 搅拌下向7~9℃的盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物 转化为颗粒，静置分出氯苯。加入乙醇，升温，在32~34℃反 应5h。3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。 反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩 醛。再加入适量水，搅拌，冷至-3℃，离心分离，得到对硝 基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(水解物)。 分出的氯苯经水洗除酸，干燥后，可套用。 ⊙对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐为水溶性物？ ⊙加温水为何能分离 二乙醇缩甲醛？
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的合成 (1) 工艺原理
Br
N N N N CH2Br O2N O O2N O CH2 N N N N
Br
CH2 O2N O N
N N N
HCl/C2H5OH
O2N
CH2 O
NH2
Delépine反应，制备伯胺的方法之一。
生产工艺流程框图
六 次 甲 基 四 胺 中 间 体
(3) 反应条件与影响因素 水会使溴化氢从有机相转移出来，使其催化作用减弱而 延长诱导期。 金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环上的溴化加速。 溴化是酸催化反应，有一个诱导期，应保持一定量的溴 化氢的存在。但溴化氢过多可抑制反应进行，同时溴化氢具 有还原性作用，过多可使副反应增多。 ⊙ 水与金属离子的控制 ⊙ 水吸收的真空问题 ⊙ 脱溴过程溴素、溴化氢如何处理
１９５５年夏天，沈家祥对氯霉素的合成工艺又进行了 一次卓有成效的改造。经过对催化剂的系统筛选和对反应条 件的细致观察，发现了以碳酸钙为载体的醋酸锰能有效地催 化和控制反应，使反应进行到对硝基乙酮含量达６２％，然 后结晶析出，从而完成了氧气氧化法制取对硝基苯乙酮工艺 的发明。随后，他又完成了还原、水解等重大技术革新和旋 光体的分拆，使氯霉素的生产工艺得到很大改善。 这个氯霉素生产新流程（包括后来操作上的改进和提 高），经受住了３０多年的时间考验，迄今仍然是世界上最 有竞争力的生产流程。
碱催化机理
OH H OH O 慢 O X X O 快 X O
生产工艺流程框图
溴素 溴化氢 对硝基苯乙酮 氯苯 溴化 脱溴 产品
水
吸收
(2) 工艺过程 将对硝基苯乙酮和氯苯（含水量小于0.2%，可套用）加 到搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的2~3%的溴素。当 有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，控制温度在 27±1℃，逐渐加入剩余的溴，真空(真空以足以抽出溴化氢 为度)抽出溴化氢，用水吸收。加毕继续反应1h。升温至 35~37℃，用压缩空气吹出残余的溴化氢。静置30min，澄 清的反应液进入下步反应。
一、氯霉素(Chloramphenicol)概述
化学名: D-苏*-(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)-2,2-二氯 乙酰胺 英文名：D-threo-(-)-N-((α -hydroxymethyl)-β- hydroxy- β -pnitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide
(3) 反应条件与影响因素 多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的 作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋酸锰的催化作 用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钴可改 善催化效果。 芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进 行的作用，应避免引入。 强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发 后反应速率较大，应及时移出反应热。 加压可提高反应速率。