肥厚型心肌病用药指南

肥厚型心肌病的治疗方法现状与进展乔铅;郝应禄;李燕萍【摘要】肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是常见的常染色体显性遗传性心脏病,其病因复杂,临床表现多样,临床特征是左心室非对称性的肥厚,且这种肥厚不能用其他心脏疾病或全身疾病来解释.随着HCM诊治手段的不断发展、更新,对HCM认识也越来越深入,其治疗方法亦在不断发展.目前治疗上仍主要以防治并发症(尤其是心源性猝死)、减轻患者症状、延缓疾病进展为主,包括一般治疗、药物治疗和非药物治疗.通过阅读相关文献,就HCM的治疗方法作一综述.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2017(032)012【总页数】5页(P1100-1104)【关键词】心肌病,肥大性;治疗【作者】乔铅;郝应禄;李燕萍【作者单位】昆明医科大学第六附属医院玉溪市人民医院心内科,云南玉溪653100;昆明医科大学第六附属医院玉溪市人民医院心内科,云南玉溪 653100;昆明医科大学第六附属医院玉溪市人民医院心内科,云南玉溪 653100【正文语种】中文【中图分类】R542.2肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种常见的常染色体显性遗传性心脏病，目前普遍认为其病因约半数以上是由于编码心肌肌节蛋白的基因发生突变。

目前的分子遗传学研究表明，至少有40个基因，超过1 400个基因位点突变被证实与HCM的临床表型相关[1-4]。

HCM以左心室肥厚为特征，尤其是室间隔肥厚，常表现为不对称性肥厚，导致左心室充盈及血液流出受阻，舒张期顺应性下降。

根据左心室流出道压力阶差情况，HCM分为梗阻型、非梗阻型和激发梗阻型。

HCM在成人的患病率为0.02%～0.23%，每年的发病率接近每10万人0.3～0.5[5]，我国成年人群发病率约为0.08%[6]，然而也有说法认为目前HCM的患病率可能比估计的更常见[7]。

HCM临床表现多种多样，部分患者没有或仅有轻微症状，部分患者出现心悸、胸闷、胸痛、头晕、晕厥等症状，严重者出现室性心律失常甚至心源性猝死(sudden cardiac death， SCD)。

推荐。

除SGLT2i外，⼼衰药物治疗领域还出现了其他新药。

可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂维⽴西呱可减少近期住院HFrEF患者的⼼⾎管死亡和⼼衰住院[9]，可考虑⽤于GDMT⽤药后症状控制不佳的HFrEF患者（Ⅱb，B）。

omecamtiv mecarbil作为⼀种肌球蛋⽩激动剂，已被证实可有效减少⼼衰再住院[10]，有望成为⼼衰治疗的⼀部分。

三、HFrEF的器械治疗在植⼊式⼼脏转复除颤器（ICD）的推荐⽅⾯与2016年指南差别不⼤，但是对于缺⾎性⼼肌病（ICM）和⾮缺⾎性⼼肌病（NICM）进⾏了区分。

虽然DANISH研究结果显⽰ICD似乎并未减少NICM患者的全因死亡[11]，但新近的⼀项荟萃分析显⽰NICM患者仍可从ICD中获益[12]。

既往关于ICD治疗⼼衰的RCT⽐较陈旧且药物治疗情况差别较⼤，因此NICM患者能否从ICD中获益仍需进⼀步探索。

基于⽬前证据，新指南对于NICM导致的⼼衰且LVEF≤35%、经3个⽉药物优化治疗后仍有症状[纽约⼼脏协会（NYHA）⼼功能Ⅱ~Ⅲ级]、预期⽣存期>1年的患者植⼊ICD 的推荐级别从2016年的Ⅰ类降为Ⅱa类。

但是，NICM异质性较⼤，对于不同类型的NICM还应具体分析、综合评估是否植⼊ICD。

对于ICM患者，植⼊ICD仍为Ⅰ类推荐。

病因不同推荐不同，体现了新指南对⼼衰患者的管理更加精准、科学。

荟萃分析显⽰左束⽀传导阻滞（LBBB）伴QRS间期为130~149 ms时，患者的临床获益具有性别差异，⼥性植⼊有除颤功能的⼼脏再同步化治疗起搏器（CRT-D）较植⼊ICD获益更⼤，⽽男性CRT-D和ICD获益相同[13]。

因此，新指南在⼼脏再同步化治疗（CRT）的推荐⽅⾯，对于窦性⼼律、⼼电图呈LBBB且QRS间期为130~149 ms、经3个⽉药物优化治疗仍有症状（NYHA ⼼功能Ⅱ~Ⅲ级）的患者，CRT的推荐级别从2016年的Ⅰ类降为Ⅱa类，对于QRS≥150 ms者仍为Ⅰ类推荐。

2024中国成人暴发性心肌炎诊断和治疗指南药物治疗要点心肌炎指由各种原因引起的心肌炎性损伤。

暴发性心肌炎是一种特殊类型的、最为严重的弥漫性心肌炎，其主要特点是起病急骤、病情进展极其迅速，患者很快出现血流动力学异常及严重心律失常，并可继发或伴有呼吸衰竭和肝肾功能衰竭，早期病死率极高。

由中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会组织我国相关专家撰写的我国首版《中国成人暴发性心肌炎诊断和治疗指南2024X1］最近发布。

本文将对其中的药物治疗要点进行总结，以方便临床医生和临床药师学习参考。

01急性期救治的相关用药1.免疫调节治疗本病是由于过度免疫激活和炎症风暴导致心肌严重损伤，因此采取足够剂量糖皮质激素和足够剂量免疫球蛋白的免疫调节治疗，而非使用细胞毒性药物的免疫抑制治疗。

(1)极早使用足够剂量糖皮质激素：推荐确诊后立刻开始使用，甲泼尼松龙200-500mg∕d［或3~8mg∕(kg.d)］静脉滴注(紧急时可在静脉注射地塞米松10~20mg基础上再用甲泼尼松龙），连续3~5d后依病情（通常在左心室射血分数＞40%时开始）逐步减量。

出院前改为口服用泼尼松20-40mg/d,维持1~3个月（I,A∖（2）极早静脉使用足够剂量免疫球蛋白：推荐入院后尽早开始丙种球蛋白10~20g∕d静脉注射，使用3~5d后减半至5~10g/d持续应用3~5d,总量约2g∕kg（I z AX2.抗病毒治疗虽然病毒感染可能是心肌炎的始动因素，但大部分患者并没有病毒感染的直接证据，而且除流感病毒外，大部分抗病毒药物均为非特异性的，效果不确定，所以指南不作特别推荐。

神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和帕拉米韦是抗甲、乙型流感病毒的主要药物。

近年来研究表明，神经氨酸酶抑制剂抑制去唾液酸化而起到心肌保护作用。

因此推荐暴发性心肌炎患者常规使用磷酸奥司他韦胶囊（75mg口服，2次/d）,或静脉使用帕拉米韦（11a,C%3.血管活性药和正性肌力药（1）血管活性药物：对于暴发性心肌炎患者，原则上不使用多巴胺、去甲肾上腺素、间羟胺和垂体后叶素等血管活性药物。

中医内科临床诊疗指南心胀病（高血压左室肥厚）Xinzhang Disease (Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy)（稿件类型：专家指导组审核稿）（本稿完成时间：2017年5月1日）目次前言........................................................错误!未定义书签。

引言........................................................错误!未定义书签。

1 范围 (6)2 术语和定义................................................. 错误!未定义书签。

3 临床诊断 (6)3.1 中医诊断 (6)3.2 西医诊断 (7)3.3 鉴别诊断 (8)4 临床治疗与推荐建议 (8)4.1 辨证论治 (8)4.2中医其他治疗 (9)4.3预防调摄 (10)参考文献 (14)前言本标准按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。

本标准由中华中医药学会提出并归口。

本标准由江西中医药大学附属医院负责起草，广东省中医院、天津中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第一附属医院、河南中医药大学第一附属医院、广西中医药大学第一附属医院、陕西中医药大学附属医院、黑龙江省中医药科学院、甘肃中医药大学附属医院、无锡市中医医院、湖南中医药大学第一附属医院等10家单位参加起草。

本标准主要起草人：刘中勇伍建光杜廷海龚少愚何怀阳何新兵江巍金华李应东李应东刘建和刘凯刘煜德陆曙路瑞华苏慧敏王敏王庆高王贤良王永霞吴焕林吴伟曾建斌曾英张翠英张振千陈学彬伍建光项聿华徐丹苹徐惠梅赵桂峰赵明君赵志强朱红俊邹国辉左强马琍秦琬玲陈章生施恒陈智军李彦斌陈洪涛容超赖俊宇邹志浩熊建华徐驲杨雪胡金星万蝉俊邓鹏刘珊珊骆始华吴向武引言高血压病是危害我国人民健康最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。

扩张型心肌病诊断治疗指南扩张型心肌病（DCM）是一种原因未明的原发性心肌疾病。

本病的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴有心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。

室性或房性心律失常多见。

病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。

病因1.感染动物实验中病毒不仅可以引起病毒性心肌炎，且可以引起类似扩张型心肌病的病变，近年来用分子生物学技术在本病患者的心肌活检标本中发现有肠道病毒或巨细胞病毒的RNA，说明本病与病毒性心肌炎关系密切。

2.基因及自身免疫过去认为大多数DCM病例是散发或特发的，但现在发现家族性的至少占40%～60%。

家系分析显示大多数DCM家族为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传、线粒体和X连锁遗传。

另一方面，免疫反应的改变可增高对疾病的易感性，亦可导致心肌自身免疫损伤。

3.细胞免疫本病患者中自然杀伤细胞活性减低，减弱机体的防御能力，抑制性T淋巴细胞数量及功能减低，由此发生细胞介导的免疫反应，引起血管和心肌损伤。

临床表现以中年人居多。

起病多缓慢，有时可达10年以上。

症状以充血性心力衰竭为主，其中以气短和水肿最为常见。

最初在劳动或劳累后气短，以后在轻度活动或休息时也有气短，或有夜间阵发性呼吸困难。

患者常感乏力。

体检见心率加速，心尖搏动向左下移位，可有抬举性搏动，心浊音界向左扩大，常可听得第三音或第四音，心率快时呈奔马律。

由于心腔扩大，可有相对性二尖瓣或三尖瓣关闭不全所致的收缩期吹风样杂音，此种杂音在心功能改善后减轻。

晚期病例血压降低，脉压小，出现心力衰竭时舒张压可轻度升高。

交替脉的出现提示左心衰竭。

脉搏常较弱。

心力衰竭时两肺可有啰音。

右心衰竭时肝脏肿大，水肿的出现从下肢开始，晚期可有胸、腹腔积液，出现各种心律失常，高度房室传导阻滞、心室颤动、窦房阻滞可导致阿-斯综合征，成为致死原因之一。

此外，尚可有脑、肾、肺等处的栓塞。

检查1.X线检查心脏扩大为突出表现，以左心室扩大主，伴以右心室扩大，也可有左心房及右心房扩大。

最新成人肥厚型心肌病康复和运动管理中国专家共识2024重点内容肥厚型心肌病(HCM)是一种肌小节蛋白编码基因（或肌小节蛋白相关基因）变异或遗传病因不明的、以左心室心肌肥厚为特征的心脏疾病，需要排除高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等后负荷增加因素导致的心室壁增厚和全身性或代谢性疾病所致的心肌肥厚。

I-I CM的患病率为1:500~1: 200。

I-I CM患者在进行体育活动时可能会发生心原性猝死(SCD)，因此早期的指南不建议I-I CM患者进行运动训练。

近年研究发现，超过50%的HCM患者身体活动不足，从而导致代谢性心血管疾病风险增加。

因此，为了规范我国HCM患者的康复和运动管理，由国内多名I-ICM专家、心脏康复专家、运动医学专家、营养学专家、睡眠专家、心理专家、产科专家组成的专家共识编写委员会制定了《成人肥厚型心肌病康复和运动管理中国专家共识》。

1肥厚型心肌病概述1.1肥厚型心肌病分型I-ICM是最常见的遗传性心肌病，其病理生理机制主要与心肌肥厚相关。

HCM患者心力衰竭、恶性室性心律失常、SCD和血栓栓塞性脑卒中的发生风险均增加。

HCM分型目前尚无统一标准。

根据超声心动图测定的左心室流出道(LVOT)压力阶差(LVOTG),HCM可分为流出道梗阻性（安静时LVOTG:?: 30 mn11-l g, 1 nunHg=O. 133 kPa)、流出道非梗阻性（安静或运动时LVOTG均<30 nunHg)及流出道隐匿梗阻性（安静时LVOTG正常，运动时LVOTG:?: 30川ml-lg)HCM。

根据心肌肥厚累及范围，HCM可分为左心室肥厚、右心室肥厚及双心室肥厚的I-I CM。

根据梗阻部位，HCM可分为LVOT梗阻、左心室中部梗阻及左心室心尖部梗阻（心尖闭塞）HCM,少见有右心室流出道梗阻或双心室流出道梗阻HCM。

HCM还可根据疾病进展或心脏形态和功能特点进行分型。

1.2肥厚型心肌病的治疗进展I-I CM的治疗主要包括药物治疗、手术治疗和康复治疗。

心力衰竭的用药指南（上下）心力衰竭的用药指南（上、下）心力衰竭药物治疗指南（第一部分）文章来源：北京777健康网更新时间：2021-4-21心力衰竭患者应在医生指导下使用以下药物治疗——强心药物：西地兰:为速效洋地黄制剂。

适用于急性左心衰竭、肺水师或慢性心衰急性加重的病人。

以0.2～0.4毫克(每支为0.4毫克)加于25%葡萄糖注射液20毫升中缓慢静脉推注。

5～10分钟起效,2小时达高峰。

对二尖瓣狭窄所引起的急性肺水肿,除房颤伴快速室率外,一般不宜用此药,以免因右心室输出量增加而加重肺充血。

地高辛（Digoxin）：是一种中效洋地黄制剂。

适用于收缩功能差的慢性心力衰竭患者。

尤其是心室率快速的房颤。

每次口服0.125毫克（每片0.25毫克），每天1~2次。

禁止用于心动过缓、二度或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、颈动脉窦综合征、预激综合征、肥厚性梗阻性心肌病、低钾血症和低镁血症。

利尿药:速尿：适用于急性左心衰竭患者。

该药物可在1~2分钟内静脉注射，每20分钟注射40毫克葡萄糖。

对于全身水肿明显、尿量少的慢性心力衰竭患者，也可以短期口服速尿，每次1片（20mg），每天2-3次，但应预防低钾血症。

此外，氢氯噻嗪（氢氯噻嗪）也适用于慢性心力衰竭和水肿患者。

每次口服一片（25毫克），每天2-3次，服用安体舒通（安体舒通），一种保钾利尿剂，每次1片（20毫克），每天2-3次。

血管扩张剂：硝酸甘油:适用于急性左心衰竭病人。

舌下含化,每次1片(0.5毫克)或用硝酸甘油喷雾剂从口腔内喷入,每喷0.4毫克,每10分钟可重复用药1次,最多可使用3次。

必要时,以1支(10毫克)加于5%葡萄糖注射液250毫升中静脉滴注,开始剂量为5微克/分,可每隔3～5分钟增加5微克/分。

硝酸异山梨酯（Isosorbide，Isosorbide）：它是一种平衡的血管扩张剂。

对于急性左心衰患者，在250ml的5%葡萄糖注射液中以20滴/分钟的速度加入1~3管（每管10mg）。

心房颤动基层合理用药指南完整版一、疾病概述心房颤动（atrial fibrillation）是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱。

心房颤动在心电图上主要表现为P波消失，代之以不规则的心房颤动波；RR间期绝对不规则。

心房颤动使心房失去有效的收缩与舒张，伴有快速或缓慢心室率，导致心脏泵血功能下降，心房内附壁血栓形成。

其常见的临床症状包括心慌、胸闷、运动耐量下降。

器质性心脏病发生心房颤动的症状较重，当心室率>150次/min时还可诱发冠心病患者出现心绞痛发作、二尖瓣狭窄患者发生急性肺水肿、心功能受损患者发生急性心力衰竭。

二、药物治疗原则心房颤动的主要药物治疗包括预防患者发生卒中风险的抗凝治疗、改善患者症状、降低心室率的药物治疗，以及恢复并维持窦性心律的抗心律失常药物治疗。

见表1。

表1 心房颤动的药物治疗1. 心房颤动患者最严重的并发症是脑卒中等血栓性疾病的发生，随机对照研究表明，维生素K拮抗剂华法林可使心房颤动患者卒中发生率降低64%。

非维生素K拮抗口服抗凝药为心房颤动血栓预防提供了更安全有效的选择，包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班等。

不推荐抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷）用于心房颤动患者的血栓栓塞的预防。

2. 心室率控制是心房颤动管理的主要策略，也是治疗的基本目标之一，能够明显改善心房颤动相关症状。

对于无心力衰竭或低血压，不伴有预激综合征的心房颤动患者，心室率控制的常用药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂地尔硫䓬和维拉帕米。

而对于急性心力衰竭伴快速心室率心房颤动的患者，可选用胺碘酮或洋地黄类药物。

3.恢复并维持窦性心律的抗心律失常药物治疗是改善心房颤动患者症状的主要治疗措施，主要的药物包括Ⅰc类（如普罗帕酮）、Ⅲ类抗心律失常药（如胺碘酮、伊布利特、索他洛尔）等。

三、治疗药物（一）美托洛尔1.药品分类：Ⅱ类抗心律失常药。

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棼磐※害棼棼浮薹：：翼爨星望然曼襞慧维拉帕米缓释片的用药指南张继业陈留村（上海华联制药有限公司上海２０００８３）维拉帕米是一种钙离子拮抗剂（ＣＡＳ），具有ＣＡＳ类药物所具有的对多种器官的效应，对伴有冠心病、心律失常、左心室肥厚、脑血管病、慢性肺部疾病、糖尿病的高血压患者可能更具有重要的作用。

维拉帕米缓释制剂能有效地、缓慢地在２４小时内控制释放药物，减少因分次服药引起的血药浓度的“峰、谷”波动，是一种安全、方便、疗效确切的抗高血压药物。

１药效学和毒理学１．１麻醉药吸入剂动物实验显示，麻醉药吸人剂能降低钙离子内流，使心血管的活性降低。

当麻醉药吸入剂和维拉帕米合并用药时，必须注意避免血管活性减弱。

１．２神经肌肉阻滞剂临床数据及动物试验表明，维拉帕米可以增强神经肌肉阻滞剂的活性（类似箭毒和去极化）。

因此，两者合并用药时，必须减少维拉帕米的剂量或减少神经肌肉阻滞剂的剂量。

１．３致癌、致突变和生殖损伤致癌试验表明，鼠在采用相当于推荐用于人的维拉帕米最大剂量下没有致癌。

Ａｍ船试验（在５种试验株３ｎ礓／板）也显示维拉帕米没有致突变性。

在兔和鼠的妊娠生殖研究中，即使口服维拉帕米的剂量是人的６倍，即６０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），也未发现其有致畸性，但由于动物的生殖研究不能完全代表人类，所以妊娠期间应用维拉帕米应十分谨慎。

１．４长毒试验对Ｂｅａｇｌｅ狗应用维拉帕米，３０叫（ｋｇ·ｄ）或更多剂量会造成晶状体或线状体改变，６２．５Ⅱ∥（ｋｇ·ｄ）或更多剂量会造成明显的白内障，但用鼠作试验则未出现此现象。

２药代动力学口服后维拉帕米９０％以上被吸收，经肝脏首过，有２０％～３５％进入血循环，口服后１—２小时作用开始，达峰时间为５小时。

每６小时口服维拉帕米１２０ｍｇ，血浆维拉帕米水平在１２５—４００ｎｇ／ｍｌ范围内。

维拉帕米血浆浓度和ＰＲ问期延长两者之间存在关系，但长期服用维拉帕米后，上海医药２００２年第２３卷第１０期这种关系即消失。

中国扩张型心肌病诊断和治疗指南一、本文概述《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》是一份全面且权威的指南，旨在为中国的医疗专业人士提供扩张型心肌病的最新诊断与治疗策略。

扩张型心肌病是一种常见的心肌疾病，表现为心室腔扩大，心室壁变薄，心脏收缩功能减退，最终导致心力衰竭。

本文概述部分将简要介绍扩张型心肌病的流行病学特征、诊断方法、治疗原则以及本指南的目的和重要性。

通过本指南的推广和应用，我们期望能够提高我国扩张型心肌病的诊断水平，优化治疗方案，改善患者的生活质量，降低疾病负担。

在接下来的章节中，我们将详细介绍扩张型心肌病的临床表现、诊断标准、鉴别诊断、治疗策略以及随访管理等方面的内容。

本指南还将结合国内外最新的研究成果和临床实践经验，为医生提供科学、实用、操作性强的治疗建议。

我们希望通过这份指南的推广，推动中国扩张型心肌病诊断和治疗水平的提高，为更多的患者带来福音。

二、扩张型心肌病的诊断扩张型心肌病的诊断主要依赖于临床表现、体格检查、实验室检查和影像学检查。

由于扩张型心肌病临床表现多样，且缺乏特异性，因此早期诊断可能较为困难。

以下是诊断扩张型心肌病的主要步骤和考虑因素。

临床表现：患者常表现为心力衰竭的症状，如呼吸困难、乏力、液体潴留等。

患者可能伴有心律失常，如房颤或室性心动过速，以及心源性猝死的风险增加。

在诊断过程中，医生应详细询问患者的病史，包括家族史、既往疾病史和用药史等。

体格检查：医生应对患者进行全面的体格检查，包括心脏听诊、肺部听诊和腹部检查等。

扩张型心肌病患者常表现为心界扩大、心音低钝、心率增快等体征。

肺部听诊可闻及湿性啰音，提示心力衰竭导致的肺淤血。

实验室检查：实验室检查在扩张型心肌病的诊断中起到辅助作用。

常规血液检查可显示心力衰竭的指标，如脑钠肽（BNP）或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平升高。

心电图检查可发现心律失常、心肌肥厚或心肌缺血等异常表现。

影像学检查：影像学检查是扩张型心肌病诊断的关键。

㊃综述㊃肥厚型心肌病的治疗进展戴贺㊀陶琴㊀程维礼㊀张郁青㊀张莱211100南京医科大学附属江宁医院心内科通信作者:张郁青,电子信箱:Zyq-zhq@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.03.020㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目前,肥厚型心肌病的治疗以缓解临床症状及预防心脏性猝死为主要目标,但现有治疗手段不能逆转心肌纤维化㊂本文梳理了肥厚型心肌病的传统治疗,并对新型治疗方法进行了概括㊂ʌ关键词ɔ㊀心肌病,肥厚性;㊀药物治疗;㊀手术治疗;㊀靶向治疗基金项目:南京市卫生科技发展专项资金(YKK20195)Advances in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy㊀Dai He,Tao Qin,Cheng Weili,ZhangYuqing,Zhang LaiDepartment of Cardiovascular Medicine,the Affiliated Jiangning Hospital of Nangjing Medical University,Nanjing211100,ChinaCorresponding author:Zhang Yuqing,Email:Zyq-zhq@ʌAbstractɔ㊀The therapeutic aim of hypertrophic cardiomyopathy(HCM)mainly focuses on symptoms improvement and prevention of sudden cardiac death.However,the present treatment methods cannotreverse myocardial fibrosis.This article reviews the traditional treatment of HCM and summarizes new therapeutic methods of HCM.ʌKey wordsɔ㊀Cardiomyopathy,hypertrophic;㊀Pharmacotherapy;㊀Operative therapy;㊀TargetedtherapyFund program:Nanjing Health Science and Technology Development Special Foundation(YKK20195)㊀㊀肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)以心室壁心肌肥厚为特征,通常不伴有左心室腔的扩大㊂HCM 是一种全球性疾病,发病率超过1/500[1-2],男女比例大致为3ʒ2[3]㊂我国患病率约为80/10万,意味着有100万人以上的患者㊂HCM病因目前尚不明确,大多数呈常染色体显性遗传,临床表现具有高度异质性,主要症状包括胸痛㊁劳力性呼吸困难㊁心悸及晕厥等,是年轻人发生心律失常性心原性猝死㊁心力衰竭和心房颤动的重要原因㊂HCM的治疗多采用对症处理,通过阅读文献,我们发现新的靶向药物及基因治疗方法还处于研究阶段,HCM精准医疗有很大前景,因此本文主要就HCM的治疗进展进行阐述㊂1㊀生活方式干预由于HCM是青少年及运动员猝死的常见原因,专家推荐HCM应避免剧烈运动,但HCM患者为防止心肌肥厚加重以及猝死的发生而普遍存在缺乏运动的情况㊂另一方面心肺健康水平的降低是HCM患者发生不良事件的标志之一,有学者对1998 2010年接受心肺运动测试的HCM患者进行单中心队列研究发现,峰值耗氧量每增加1ml㊃kg-1㊃min-1,发生死亡和心脏移植的风险降低约21%[4]㊂对HCM 动物模型进行运动试验的结果表明,适当运动对心脏具有保护作用;近年来亦有临床试验发现,HCM患者进行中等强度运动可显著改善体能,且与常规活动相比并没有出现重大的不良事件[5]㊂美国心脏协会和美国心脏病学会指南推荐,大多数的HCM患者进行轻至中度的娱乐运动,不仅可以提高生活质量,还有利于改善心肺功能㊁提高身体机能[6]㊂2㊀HCM的药物治疗根据左室流出道与主动脉峰值压力差(left ventricular outflow tract gradient,LVOTG),HCM分为梗阻性HCM (hypertrophic obstructive cardiomyopathy,HOCM)㊁隐匿性梗阻性HCM及非梗阻性HCM,约有70%的患者有左室流出道梗阻㊂目前治疗大多针对有症状的梗阻性心肌病,通过减轻流出道梗阻,从而改善患者症状,其中药物治疗仍是HCM治疗的重要选择㊂2.1㊀传统药物2.1.1㊀β受体阻滞剂㊀作为静息或负荷后出现左室流出道梗阻患者的一线推荐用药,β受体阻滞剂主要降低运动后的LVOTG,改善症状㊁舒张功能及运动能力[7]㊂多个研究表明,使用β受体阻滞剂可提高儿童及成人HOCM患者的生存率,且呈剂量相关性,对每天服用0~74㊁75~149和ȡ150mg美托洛尔的3个亚组患者进行随访,通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现,10年内未发生疾病相关死亡的比例分别为83.1%㊁90.7%和97.0%[8-9]㊂一项251例成年HOCM 患者的队列研究发现,在经干预LVOTG 小于30mmHg 的HOCM 患者中使用β受体阻滞剂依然可以提高生存率,提示β受体阻滞剂在非梗阻性HCM 患者治疗中可能同样具有保护作用[9]㊂多数观点认为,HCM 患者无论是否有左室流出道梗阻,均应使用β受体阻滞剂[10]㊂既往研究报道,HOCM 患者停用β受体阻滞剂可能发生显著的生理变化及不良临床预后,指南建议HOCM 患者在围手术期仍应继续使用β受体阻滞剂来预防心血管并发症㊂Imori 等[11]发现,当非心脏手术的围手术期HOCM 患者不能口服比索洛尔时,改用比索洛尔经皮贴片后血流动力学无明显变化,且比静脉用药价格优惠,或可成为HOCM 患者围手术期管理的方法之一㊂2.1.2㊀非二氢吡啶类钙通道阻滞剂㊀对于β受体阻滞剂不耐受或存在禁忌证的HCM 患者,推荐使用维拉帕米或地尔硫,同样具有负性变时和减弱心肌收缩力的作用,地尔硫的不良反应相对更少㊂2015年的一项临床试验提示,地尔硫可缓解HCM 患者早期左室重构,安慰剂组患者左室厚度平均值变化为+0.15,而地尔硫组患者为-0.02,但该研究样本量较小,仅对38例肌节基因突变携带者展开了随机对照双盲试验,尚需大样本量的研究进一步证实[12]㊂联用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂发生严重传导阻滞的风险较高,因而视为禁忌㊂2.1.3㊀钠通道阻滞剂㊀丙吡胺(disopyramide)可用于使用β受体阻滞剂㊁维拉帕米后仍不能控制症状的HCM 患者,是目前最可靠㊁能够显著降低静息状态下LVOTG 的药物[13]㊂但其口干㊁便秘等抗胆碱能不良反应相对多见,还可能引起明显的QT 间期延长,使丙吡胺的使用受到了一定限制㊂在一项对4个HCM 中心118例接受丙吡胺治疗的HCM 患者的随访研究中发现,有5例患者因口干明显㊁3例患者因前列腺增生症状明显而不得不终止用药[13]㊂西苯唑林(cibenzoline)对钠通道有较强的阻断作用,使心肌细胞内Na +浓度下降,干扰心肌细胞去极化过程,进而触发心脏Na +/Ca 2+交换器的激活来增加Na +,从而导致心肌细胞内Ca 2+浓度下降,同样可降低LVOTG,甚至可直接改善HOCM 及非梗阻性HCM 患者左室舒张功能,且抗胆碱能的不良反应较丙吡胺小,或可成为HOCM 患者一项前景不错的治疗选择[14]㊂Hamada 等[14]对88例接受西苯唑林治疗和41例未接受西苯唑林治疗的HOCM 患者进行近20年随访,发现治疗组LVOTG 下降㊁左室反向重构,左心衰竭㊁心房颤动发生率均低于未治疗组,且治疗组死亡率为20.5%,未治疗组为90.2%㊂2.2㊀新型药物2.2.1㊀改善心肌能量代谢㊀家族性HCM 患者中被发现有磷酸盐代谢受损,这种心肌能量损害先于心肌肥厚出现,且可能与左室肥厚及心力衰竭等心脏重构进展相关[15]㊂哌克昔林(perhexiline)属于口服的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)抑制剂,可减少脂肪酸代谢,增加碳水化合物代谢和ATP 含量,从而改善心肌能量代谢㊂用哌克昔林治疗HCM 小鼠模型6周后,小鼠左室收缩压㊁左室舒张压等参数得到部分改善,但最近一项多中心Ⅱb 期临床试验由于疗效低和不良反应发生率高而提前终止[16]㊂曲美他嗪(trimetazidine)直接抑制β氧化,相对来说更安全且耐受性更好,通过抑制3-酮酰基辅酶A 硫解酶,减少长链脂肪酸氧化,从而减少氧气摄入并增加丙酮酸脱氢酶活性,来刺激葡萄糖氧化,提高心肌能量利用效率[17]㊂然而在随后的临床试验中被证实无显著疗效,研究者招募英国伦敦大学医学院心脏医院中51例药物难治性症状的HCM 患者,进行曲美他嗪和安慰剂对照治疗3个月后,统计发现曲美他嗪组患者步行距离比安慰剂组少38.4m,且运动期间峰值耗氧量降低[18]㊂2.2.2㊀晚钠电流抑制剂㊀雷诺嗪(ranolazine)通过降低细胞内Na +超载来减少Ca 2+进入心肌细胞内,从而缩短动作电位持续时间,逆转细胞内Ca 2+过多引起的肌肉异常收缩及舒张功能障碍㊂动物实验发现,对携带HCM 突变基因大鼠出生起给予雷诺嗪,可预防HCM 表型出现,延缓疾病进展[19]㊂然而在一项Ⅱ期临床试验中发现,雷诺嗪并不能改善有症状的HCM 患者的客观指标[20];该试验结果亦表明,雷诺嗪与降低N 末端B 型利钠肽原水平㊁室性期前收缩发生率相关,目前雷诺嗪已被用于减少植入除颤器且频繁放电的HCM 患者室性心律失常的发生[7]㊂伊拉克嗪(eleclazine)对晚钠电流的选择性要优于雷诺嗪,但目前一项大剂量安慰剂对照试验中发现伊拉克嗪疗效并不显著,且在另一项Ⅱ期临床试验中发现,在放置植入性心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)/心脏再同步治疗除颤器的非HCM 患者中,近60d 内至少发生1次ICD 干预或快速性室性心律失常的患者,使用伊拉克嗪后24周内ICD 干预的次数并未明显下降,反而增加了休克的发生[21]㊂2.2.3㊀抑制心肌纤维化㊀在小鼠动物模型中发现,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂㊁醛固酮拮抗剂㊁N-乙酰半胱氨酸和他汀类药物可减轻HCM 小鼠心肌纤维化程度并减少胶原成分[22]㊂几项小规模人体试点试验发现,氯沙坦对HCM 病理有潜在益处㊂但在一项113例HCM 患者的随机对照试验中,并未发现氯沙坦对HCM 患者心脏收缩舒张功能㊁左房大小㊁运动能力及心肌纤维化有明显的影响[23]㊂为了进一步探求氯沙坦对HCM 患者疾病进展早期是否有影响,一项临床Ⅱ期多中心随机双盲试验VANISH 已经开展[24]㊂而Maron 等[25]进行的临床随机试验并未证实螺内酯对HCM 患者心肌纤维化及临床指标有任何益处㊂2.2.4㊀钙离子稳态相关药物㊀Parvalbumin 作为心肌细胞表达的Ca 2+缓冲分子,有助于心肌细胞钙稳态的维持㊂在动物模型中已证实,肥厚的心肌细胞过度表达parvalbumin 可改善高钙内环境并降低Ca 2+的敏感性,进而改善心脏的舒张功能,但还未进入临床试验阶段[26]㊂有研究发现,曲古抑菌素A 可改善钙调节失衡㊁活化T 细胞核因子的核转位及细胞肥大,但这些结论仍需要进一步的临床试验去证实[27]㊂2.2.5㊀心肌球蛋白抑制剂㊀Blebbistatin通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用,来降低心肌Ca2+敏感性,其抗心律失常作用已在心肌肥厚动物模型中得到证实,但blebbistatin缺乏选择性,它对骨骼肌肌球蛋白Ⅱ异构体具有高亲和力,而对心脏中等亲和力,因此未被作为HCM的治疗方案[28]㊂马伐卡坦(mavacamten),又称为MYK-461,可逆地抑制肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥联,从而选择性地降低心肌收缩力㊂在动物实验中已证实,它可削弱HCM表型表达,并抑制肥大㊁心肌细胞紊乱和纤维化基因的表达[29]㊂Heitner等[30]进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验表明,马伐卡坦可显著降低HOCM患者运动后LVOTG,在治疗12周时运动后LVOTG 可从初始103mmHg降至19mmHg,且血浆浓度维持在350~695ng/ml时可缓解左室流出道梗阻,大多数患者耐受良好,最普遍的严重不良反应是心房颤动,其发生率与安慰剂组对比无统计学差异,但该试验仅纳入21例HOCM患者,规模较小,且为开放性试验,有一定局限性㊂在此基础上进行的EXPLORER-HCM试验,进一步证实了马伐卡坦可降低HOCM患者LVOTG,随后Wheeler等[31]对该Ⅲ期试验进行分析,入选的251例HOCM患者经马伐卡坦治疗30周后心肺运动试验相关参数均得到改善,治疗组与安慰剂组对比,峰值分钟通气量/CO2输出量比率变化最小二乘均值-2.2(95%CI:-3.05~-1.26,P<0.001),峰值运动时间变化最小二乘均值0.7min(P<0.001),表明马伐卡坦对改善HOCM患者最大运动能力具有益处㊂为了进一步探讨马伐卡坦的远期疗效及安全性,长期扩展研究MAVERICK-HCM 正在进行中[32]㊂对于有症状的非梗阻性HCM患者同样有相关的临床研究表明,使用马伐卡坦后心肌损伤相关标志物水平降低,提示马伐卡坦可能存在潜在的临床益处[33]㊂另一种心肌肌球蛋白抑制剂CK-274(aficamten)也在研发中,与马伐卡坦的主要区别在于CK-274的半衰期更短[34]㊂3㊀HCM的介入及手术治疗对于部分HCM患者虽然使用了最大量的药物仍有明显的临床症状,以及症状明显的HOCM患者而言,手术治疗提供了一种新的选择㊂3.1㊀室间隔心肌切除术(ventricular septal myectomy,VSM)数十年来VSM一直是部分药物治疗效果不佳的HCM 患者的重要治疗手段之一,包括经典Morrow手术和改良扩大Morrow手术㊂外科手术在解除左室流出道梗阻的同时,还可处理可能伴随的二尖瓣异常等问题㊂通过病例对照研究发现,改良手术比经典手术在减轻左室流出道梗阻及减少二尖瓣置换术方面更具优势[35]㊂手术并发症有束支传导阻滞㊁室间隔穿孔㊁心室破裂和主动脉瓣反流等,上述并发症在经验丰富的心血管病中心发生率较低,但与其他微创手术相比,在腱索断裂或风湿性二尖瓣疾病等二尖瓣内部异常的病例中VSM治疗优势并不明显[36]㊂3.2㊀经皮室间隔心肌消融术(alcohol septal ablation,ASA)经典方法是通过导管于冠状动脉内向心肌间隔支注入无水乙醇,使相应部位的心肌梗死,从而减轻左室流出道梗阻,被认为是VSM的替代治疗方案㊂一项大规模的HCM临床病例观察分析结果显示,ASA比VSM有更低的死亡率及并发症,但室性心律失常发生率更高,ɤ65岁接受ASA治疗的患者住院期间死亡率为0.3%,VSM治疗组为1.5%;>65岁接受ASA治疗的患者住院期间死亡率为1.7%,VSM治疗组为6.7%[37]㊂由于高达25%的患者术中会出现急性或亚急性心脏传导阻滞,专家建议ASA术前植入临时起搏器㊂如果术中乙醇从靶血管泄露可引起严重和广泛的心肌坏死㊁急性二尖瓣关闭不全㊁室间隔穿孔甚至出现死亡,术后由于疤痕的存在可出现心律失常,ASA对静息时LVOTG高及重度室间隔肥厚的HCM患者疗效可能不佳,更适用于因显著并发症增加VSM风险的患者[36]㊂由于冠状动脉存在解剖差异,室间隔心肌隧道化学消融术相应而出㊂除了无水乙醇消融,还有弹簧圈㊁微球栓塞等方法[38]㊂3.3㊀导管射频消融(radiofrequency catheter ablation,RFCA) RFCA已被广泛应用于经药物治疗效果不佳的心房颤动,研究发现RFCA也可用于治疗HCM左室流出道梗阻,能够降低LVOTG㊁改善NYHA心功能分级,且束支传导阻滞等并发症非常少见㊂Crossen等[39]发现,11例LVOTG> 50mmHg且接受RFCA治疗的HCM患者,术后12个月左室流出道平均静息梯度可降低85%,且NYHA分级从3.0ʃ0.0改善到1.8ʃ0.8㊂RFCA或可成为有VSM和ASA禁忌的HCM患者的一种可重复的治疗方案,然而它对于HCM治疗的应用仍处于研究中,也有研究表明RFCA会引起组织水肿,从而增加HCM患者LVOTG晚期异常升高的风险[36]㊂随着超声医学及微创医学的发展,刘丽文团队采用了一种超声引导下经皮经心肌内室间隔射频消融的新型治疗方式,即Liwen术式,已在临床上被证实可有效解除HOCM患者的流出道梗阻,具有微创㊁不损伤传导束的优势,为HOCM 的治疗提供了一种更为安全㊁有效的治疗选择[40]㊂该团队对15例接受Liwen术式治疗的HOCM患者进行了6个月的随访,发现患者的平均LVOTG从88mmHg降至11mmHg,N 末端B型利钠肽原明显下降,且没有患者出现束支传导阻滞或心脏完全性传导阻滞㊂3.4㊀高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound, HIFU)HIFU是指利用超声能量在超声换能器预定的深度处形成局灶性组织病变,它不需要与目标组织直接接触,所以不受典型的解剖学约束[10]㊂虽然目前尚未对HCM进行相关人体研究,但HIFU有望成为实现无创性室间隔减容的一种重要方法㊂3.5㊀心脏移植心脏移植适用于尤其是NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级㊁对常规治疗均疗效不佳的终末期心脏病患者,然而进行心脏移植的HCM患者中约有5%发生难治性室性心律失常㊂相比于HOCM,非梗阻性HCM很大程度上有一个相对稳定的临床病程,约有10%的患者可能会出现难治性进行性心功能衰竭,对他们而言,仅有的治疗选择就是心脏移植或心功能衰竭替代性治疗[41]㊂有学者对美国1990 2004年进行心脏移植患者的数据进行统计分析,发现终末期HCM患者心脏移植后的存活率要优于其他终末期心肌病心脏移植的患者[42]㊂4㊀HCM的基因治疗传统认为HCM是最常见的单基因遗传病,近年来一些研究发现少数患者为复合或多基因突变,约60%的成人HCM患者通过基因检测可找到明确的致病基因突变,随着技术及认知的发展,基因治疗或可成为HCM患者的一种可行性治疗选择㊂基因疗法主要包括基因组编辑㊁外显子跳跃㊁RNA反式剪接㊁基因替代和基因沉默,目前已在动物实验中取得诸多进展,通过外显子跳跃干预肌球蛋白结合C 基因(MYBPC3)突变的小鼠,成功抑制了异常转录mRNA的表达,并抑制心肌肥厚的进展;且已成功将等位基因沉默技术应用于α肌球蛋白重链基因(MYH6)㊁肌球轻链蛋白2基因(MYL2)突变导致HCM的小鼠[26]㊂但是由于多个疾病之间致病基因有重叠以及HCM患者基因型与表型之间并不一致,基因诊断及治疗仍面临诸多挑战[36]㊂5㊀心脏性猝死的预防对于心脏性猝死高危的HCM患者,建议放置ICD,ICD 是目前认为预防HCM患者心脏性猝死仅有的可靠方法㊂然而心脏性猝死的风险评估可能并不精确,影像学研究提示,延迟钆增强心脏磁共振检测到的心肌纤维化程度与HCM患者心脏性猝死风险增加相关,为风险评估提供了重要依据[43]㊂6㊀小结综上,HCM具有高发病率㊁高度异质性的特点,早期诊断和治疗对改善患者生活质量及预后具有重要意义㊂现有治疗手段侧重于晚期疾病表现,即主要在于缓解临床症状及防治并发症,随着分子生物学的进展及对HCM基因学的研究,用于逆转心肌纤维化或根治HCM的新的治疗靶点具有远大前景,有待进一步探索㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]聂长荣,朱昌盛,肖明虎,等.肥厚型梗阻性心肌病患者非持续性室性心动过速的危险因素分析[J].中国心血管杂志,2021,26(6):550-554.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2021.06.011.㊀Nie CR,Zhu CS,Xiao MH,et al.Analysis of risk factors ofnonsustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophicobstructive cardiomyopathy[J].Chin J Cardiovasc Med,2021,26(6):550-554.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2021.06.011.[2]Mckenna WJ,Judge DP.Epidemiology of the inheritedcardiomyopathies[J].Nat Rev Cardiol,2021,18(1):22-36.DOI:10.1038/s41569-020-0428-2.[3]Veselka J,Faber L,Liebregts M,et al.Sex-Related Differencesin Outcomes of Alcohol Septal Ablation for HypertrophicObstructive Cardiomyopathy[J].JACC Cardiovasc Interv,2021,14(12):1390-1392.DOI:10.1016/j.jcin.2021.03.066. 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