阿尔茨海默症动物模型的研究进展及其评价
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AD小鼠模型介绍
AD小鼠模型介绍AD小鼠模型，即阿尔茨海默病小鼠模型，是一种用于研究阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的动物模型。
阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知功能障碍和记忆力丧失。
目前还没有有效的治疗方法，因此研究AD的机制和治疗方法变得至关重要。
AD小鼠模型是研究该疾病的重要工具之一AD小鼠模型通常通过基因工程技术构建，根据不同的基因突变或操纵来模拟AD发病机制和临床表现。
这些小鼠通常表现出与人类AD患者相似的一些病理特征，如神经元损伤、β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化等。
通过对这些AD小鼠模型的研究，科学家可以更好地了解AD的发病机制，寻找新的治疗方法和药物靶点。
目前，AD小鼠模型已经被广泛应用于AD病理生理学研究、新药筛选和临床药物评估等领域。
下面将介绍一些常见的AD小鼠模型及其特点：1. APP/PS1双转基因小鼠：这是最常见的AD小鼠模型之一，它通过表达人类APP（β淀粉样前体蛋白）和PS1（presenilin-1）基因，模拟AD的β淀粉样蛋白沉积和神经元损伤等特征。
这种模型通常表现出记忆力损失、神经退化等AD病理生理学特征。
2. 3xTg-AD小鼠：这是一种同时表达人类APP、PS1和tau蛋白P301L基因的三转基因小鼠。
该模型不仅模拟了β淀粉样蛋白和tau蛋白在AD发病中的作用，还表现出早期记忆障碍和晚期神经元损伤等表型。
3.Tg2576小鼠：这是一种表达人类APP基因的转基因小鼠模型。
该模型主要用于研究β淀粉样蛋白在AD发病中的作用，通常表现出大量的β淀粉样蛋白沉积和神经元损伤等特征。
4. 5xFAD小鼠：这是一种表达人类APP、PS1和tau蛋白基因的五转基因小鼠模型。
该模型不仅模拟了β淀粉样蛋白和tau蛋白在AD发病中的作用，还表现出更加严重的神经元损伤和认知功能障碍等表型。
除了以上几种常见的AD小鼠模型外，还有许多其他基因操纵小鼠模型被用于AD的研究。
阿尔兹海默症的光遗传学研究进展
阿尔兹海默症的光遗传学研究进展阿尔兹海默症 (Alzheimer's disease, AD) 是一种常见的神经退行性疾病，其特征为进行性记忆障碍、认知功能衰退和行为异常等症状。
近年来，光遗传学作为一种新兴的研究手段，引起了对阿尔兹海默症治疗和病因解析的兴趣。
本文将介绍近年来阿尔兹海默症光遗传学研究的进展。
1. 光遗传学的基本原理光遗传学是一种通过光敏蛋白对神经元进行特定调控的技术。
常用的光敏蛋白有光感受器离子通道、光感受器蛋白等。
光遗传学通过光蛋白表达系统，使得神经元能够对特定波长的光进行感应和调控。
2. 光遗传学在阿尔兹海默症研究中的应用光遗传学可以用来模拟阿尔兹海默症病理过程，研究疾病的发病机制以及寻找潜在的治疗方法。
研究发现，通过光遗传学技术刺激特定区域的神经元，可以模拟出阿尔兹海默症患者大脑中的异常活动模式，帮助我们更好地理解疾病的发展过程。
3. 光遗传学在阿尔兹海默症治疗中的作用光遗传学可以用来调控神经元的活动状态，从而影响疾病的发展和症状的表现。
通过光遗传学技术，可以选择性地激活或抑制特定的神经元群体，以改善阿尔兹海默症患者的认知功能和记忆能力。
一些实验证据表明，光遗传学治疗可以显著改善阿尔兹海默症模型动物的认知功能。
4. 光遗传学在药物开发中的应用光遗传学技术可以帮助研究人员对特定的神经途径进行精确调控，并评估潜在药物的疗效。
通过光遗传学技术，可以筛选出对阿尔兹海默症具有潜在治疗效果的化合物，为新药开发提供更多的选择。
5. 光遗传学在疗效评估中的意义光遗传学技术为阿尔兹海默症治疗效果的评估提供了新的方法。
通过实时监测光遗传学干预后神经元的活动状态，可以直接评估治疗的效果，为临床治疗提供依据。
6. 光遗传学研究面临的挑战尽管光遗传学在阿尔兹海默症研究中表现出巨大的潜力，但仍然存在一些挑战。
首先，治疗效果的长期稳定性和安全性需要进一步研究。
其次，目前光遗传学技术主要应用于动物模型，临床应用仍然面临一定的困难。
阿尔茨海默病研究进展及未来展望
阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。
目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。
阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。
虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。
一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。
植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。
此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。
基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。
目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。
近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。
另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。
因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。
目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。
同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。
综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。
未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。
海风藤对阿尔茨海默病的治疗作用及其作用机理的实验研究的开题报告
海风藤对阿尔茨海默病的治疗作用及其作用机理的实验研究的开题报告一、研究背景与意义阿尔茨海默病是一种影响老年人认知能力的神经退行性疾病，常见的症状包括记忆力减退、语言障碍、行为和情绪变化等。
目前尚无根治阿尔茨海默病的方法，现有的药物主要是对症治疗，且药效有限。
因此，发掘新型治疗阿尔茨海默病的药物，对于缓解其症状及提高生活质量具有重要意义。
海风藤是一种文献记载较为丰富的中草药，相传在东汉时期已有使用记录。
现有研究表明，海风藤具有神经保护作用、改善认知功能等多种药理作用，因此有望成为治疗阿尔茨海默病的潜在药物。
二、研究目的本研究旨在探究海风藤对阿尔茨海默病的治疗作用及其作用机理，为开发新型治疗阿尔茨海默病的药物提供科学依据。
三、研究内容1. 海风藤对阿尔茨海默病小鼠认知能力的影响实验：使用Morris水迷宫实验评价海风藤治疗阿尔茨海默病小鼠认知能力的效果。
2. 海风藤对阿尔茨海默病小鼠脑组织中氧化应激水平的影响实验：采用丙二醛法检测小鼠海马区和前额叶皮层脑组织的氧化应激水平，探讨海风藤对阿尔茨海默病小鼠脑组织的影响。
3. 海风藤对阿尔茨海默病小鼠脑组织中乙酰胆碱水平的影响实验：使用高效液相色谱法检测小鼠前额叶皮层和海马区的乙酰胆碱水平，探讨海风藤对阿尔茨海默病小鼠脑组织中乙酰胆碱的影响。
四、研究方法1. 动物实验：将动物实验分为正常组、模型组和治疗组。
正常组和模型组采用相同的操作程序，仅不同于模型组仪器不开启，其他条件相同。
治疗组每天给予一定剂量的海风藤药物，连续三个月，以Morris水迷宫和组织检测作为评价指标。
2. Morris水迷宫实验：在水迷宫中设置目标平台，每组小鼠记录其潜伏期、目标区停留时间等指标，进行实验数据分析。
3. 组织检测方法：采用丙二醛法检测脑组织中的氧化应激水平，采用高效液相色谱法检测脑组织中的乙酰胆碱水平。
五、研究预期成果本研究将从海风藤对阿尔茨海默病的治疗效果、氧化应激水平和乙酰胆碱水平等方面，探讨其治疗机制，并为海风藤成为治疗阿尔茨海默病的潜在药物提供科学依据。
生命科学中的疾病模型构建动物模型研究人类疾病
生命科学中的疾病模型构建动物模型研究人类疾病疾病一直是人类社会面临的重要问题之一。
为了更好地理解和治疗疾病，科学家们经过长期的研究和探索，发展出了疾病模型的构建方法。
其中，动物模型在生命科学中广泛应用，成为研究人类疾病的重要工具之一。
本文将探讨生命科学中的疾病模型构建和动物模型在研究人类疾病方面的应用。
一、疾病模型的构建1. 细胞模型的构建生命科学中的疾病模型可以通过构建细胞模型来实现。
细胞模型是利用体外细胞培养技术，将特定细胞类型进行体外培养，以模拟人类疾病的病理过程。
例如，研究癌症时，科学家们可以从患者体内提取恶性肿瘤细胞，将其培养在实验室中的培养皿中，观察其生长行为、细胞分裂情况及相关信号通路的变化。
2. 生物模型的构建生命科学中的疾病模型还可以通过构建生物模型来实现。
生物模型是利用生物体内的动物或植物，通过基因工程、药物处理等手段来模拟人类疾病的发生与发展过程。
例如，研究心脏疾病时，科学家们可以通过基因编辑技术，使小鼠携带心血管相关基因突变，从而模拟人类心脏疾病的发生过程。
二、动物模型在研究人类疾病方面的应用1. 肺癌研究中的动物模型应用动物模型在肺癌研究中起到了重要的作用。
科学家们常常使用小鼠作为研究对象，通过基因编辑技术使其携带人类肺癌相关基因突变。
这样一来，科学家们可以观察小鼠体内肺癌的发生和发展过程，寻找治疗肺癌的有效方法。
2. 阿尔茨海默病研究中的动物模型应用动物模型在阿尔茨海默病研究中也发挥了重要的作用。
科学家们常常利用转基因技术，将人类阿尔茨海默病相关基因导入小鼠体内，从而模拟人类阿尔茨海默病的发生和发展过程。
通过观察小鼠的行为、脑组织病理学变化等，科学家们可以深入研究阿尔茨海默病的病理机制，并为疾病的治疗提供参考。
3. 糖尿病研究中的动物模型应用糖尿病是一种常见的代谢性疾病，动物模型在糖尿病研究中具有重要意义。
科学家们常常利用小鼠、大鼠等动物模型，通过特定饮食、基因调控等手段诱导动物患上糖尿病。
HopeahainolA对阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响研究的开题报告
HopeahainolA对阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响
研究的开题报告
一、背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见且逐渐加剧的神经系统退行性疾病，主要表现为认知和记忆功能障碍。
病发后，患者智力和思维都会受到不同程度的影响。
目前，阿尔茨海默病在老年人群体中发生率不断上升，并成为老年人群体中最为常见的疾病之一。
尽管已经有很多针对阿尔茨海默病的药物被研发，但是很多药物在人体中的效果有限并存在严重副作用。
因此，阿尔茨海默病的治疗仍是一个全球性的难题。
二、研究目的
本研究旨在探究Hopeahainol A对阿尔茨海默病小鼠认知功能的影响，以期为阿尔茨海默病治疗提供更多的药物选择。
三、研究方法
1. 实验对象：采用阿尔茨海默病模型小鼠（APP/ PS1）。
2. 实验药物：Hopeahainol A。
3. 实验步骤：
（1）小鼠行为测试，包括：Morris水迷宫试验和Y字迷宫测试。
（2）采用脑切片染色法，观察神经元和神经元突触的形态。
（3）采用RT-qPCR和Western blotting法检测脑组织的相关蛋白表达。
（4）统计数据：采用SPSS统计分析软件进行分析。
四、研究意义
通过观察Hopeahainol A对阿尔茨海默病小鼠的认知功能的影响，可以更全面地了解Hopeahainol A对阿尔茨海默病的治疗作用，并为寻找更有效的阿尔茨海默病治疗药物提供参考。
阿尔茨海默症的研究进展
阿尔茨海默症的研究进展阿尔茨海默症（AD）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。
针对病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对AD 的最新研究进展进行综述。
标签：阿尔茨海默症；诊断方式；治疗手段阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种多发生在老年期的、多病因的大脑皮质经系统变性病变[1]，其病理特征主要为大面积大脑皮质萎缩，大脑及海马区出现β淀粉样蛋白（Aβ），并在细胞外积累形成老年斑（SP），脑神经细胞内tau蛋白异常聚集，出现由成对螺旋丝（PHF）组成的神经纤维缠结（NTF）、脑皮质神经细胞减少等[2]。
其临床表现为进行性记忆障碍、运动障碍、认知障碍等。
阿尔茨海默症的病因、发病机理至今不明，给临床的预防及治疗带来了很多困难。
笔者从其病因、发病机理、诊断及治疗等方面，对阿尔茨海默症的最新研究进展进行综述。
1 病因及各种发病学说1.1 基因学说通过分子生物学技术，已经为AD的深入研究提供了较好的试验基础。
研究表明，有4种基因与AD有关，涵盖了大约50%AD患者的病因[3]。
（1）APP基因与早发性家族性AD：APP蛋白是一种跨膜糖蛋白，存在于全身组织细胞膜上，APP降解生成Aβ，Aβ自聚形成极难溶解的沉淀，不断沉积导致老年斑及tau样蛋白，诱导慢性炎性反应，最终导致神经元功能减退，出现阿尔茨海默症。
（2）载脂蛋白E（ApoE）基因与迟发AD及散发AD。
（3）早老素-1（PS-）和早老素-2（PS-2）基因与AD的关系。
1.2 碱能学说近事记忆障碍是早期AD的主要临床症状，而大脑内乙酰胆碱（Ach）浓度被认为与近事记忆相关[4]。
胆碱能神经元能合成大量Ach，经投射纤维输送至大脑皮质和海马。
研究表明，在AD患者的脑脊液和脑组织中，胆碱能神经元部位的严重缺失、变性以及功能缺陷，损坏了乙酰胆碱能神经，导致学习记忆减退和认知障碍，产生阿尔茨海默症症状。
阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展
阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展摘要：距离第一次定义阿尔茨海默病（Alzheimer’disease,AD）已一个多世纪了，在这一百多年中，尽管已有些许药物被批准上市，但是全世界仍然有数百万人被AD夺取了宝贵的记忆和生命。
不过值得欣慰的是，经过人们的不懈努力，目前已发现了不少治疗AD的手段，其中研究重点主要在于减少病理性β-淀粉样沉淀（Aβ）的形成。
本文主要对目前已发现的成药及尚未成药的药物作用靶点进行了综述关键词：阿尔茨海默病（AD）；靶点；神经细胞；β-淀粉样肽（Aβ）；神经保护作用自从1907年，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease , AD) 被首次定义后，AD以老年斑( senile plaque) 、神经原纤维缠结( neurofibrillary tangle ,NFT) 和基底前脑胆碱能神经元丢失为主要病理改变，目前已成为了发病率最高的神经退行性疾病，全球有超过200000例的病例。
虽然至今只有5个药物被批准上市，但基础研究发现的众多药物作用靶点还是为我们最终攻克AD带来了希望。
本文主要分传统靶点、新兴靶点和潜在靶点三个方面，对已发现的 AD药物作用靶位及其机制研究进展进行了综述。
一、传统靶点1.抗AβAD的主要病理改变之一的老年斑是由β-淀粉样肽（Aβ）在细胞外过度沉积后形成的。
目前认为Aβ是AD患者脑中的主要毒性物质，其对AD的进展具有异常重要的作用，因此根治AD的重点就是如何减少脑中Aβ的总量。
治疗手段主要分以下几类：（1）γ-分泌酶抑制剂Aβ是淀粉样前蛋白（APP）经过β-和γ-分泌酶在一定位点的剪切而形成的，如果能抑制分泌酶的活性，就能从源头上减少Aβ的产生。
但实际应用中发现γ-分泌酶在剪切APP的同时，也会切割其他蛋白底物，如Notch，因此限制了以礼莱公司的LY450139（Ⅱ期临床）为代表的传统γ-分泌酶抑制剂的广泛应用[1]。
鉴于此，科学家们尝试了以下方法，设计新一代的γ-分泌酶抑制剂：① 作用于γ-分泌酶与底物对接的区域，使其特异性地与APP相结合[2]；② γ-分泌酶有一ATP结合区，此结合区可选择性调控APP的加工过程[3]，因此阻滞此区域可抑制APP转化为Aβ，而不影响Notch的加工；③ 直接调控而不是抑制γ-分泌酶的活性[4]，γ-分泌酶可在APP上的不同γ区域进行切割，形成40-或42-氨基酸片断，其中Aβ42才是主要的毒性片断，某些非甾体抗炎药（NSAIDs）可通过变构效应，调控γ-分泌酶定向剪切APP为Aβ40，从而大大降低Aβ对神经细胞的毒性[5]。
阿尔茨海默症临床治疗的研究进展
(收稿日期:2020-06-13 修回日期:2021-02-02)
阿尔茨海默症临床治疗的研究进展
昝志远 综述,王永红 审校 (重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆 400042)
[摘 要] 随着中国的不断发展,人均寿命显著提升,随着人群平 均 寿 命 的 延 长,与 年 龄 相 关 的 认 知 功 能 障 碍 发 病 数 及 比 例
tionship between oxidative stress and inflammatorycytokinesindiabeticnephropathy[J]. Cardiovasc Ther,2012,30(1):49-59.
·综 述·
[20]GNUDIL.A newchancetobeatdiabetickidney disease:innate immunity and MCP-1:a matterofgood and bad macrophages? [J]. Nephrol Dial Transplant,2015,30(4):525-527.
[21] HAIDET J,CIFARELLI V,TRUCCO M,et
al.Anti-inflammatory properties of C-peptide [J].Rev Diabet Stud,2009,6(3):168-179. [22]SCALIA R,COYLE K M,LEVINEBJ,etal.
目前,经美国食品药品监督管理局(FDA)批 准 上 市的用于阿尔茨海默症患者 的 治 疗 用 药 有 5 种,即 他 克林、多 奈 哌 齐、卡 巴 拉 汀、加 兰 他 敏 和 美 金 刚,前 4 种用药均为乙酰胆碱酯酶抑制剂类。 1.1 乙酰胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 与 N-甲 基-D-天 氡 氨 酸 受 体拮抗剂 目前,临床主要 使 用 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂有多奈哌齐、卡 巴 拉 汀 及 加 兰 他 敏 等,N-甲 基-D-天 氡氨酸受体拮抗剂仅有美 金 刚,以 上 药 物 均 为 经 典 抗 阿尔茨海默症用药,故在 此 不 过 多 赘 述。 但 需 提 到 的 是最新有文献报道,在使用 多 奈 哌 齐 治 疗 时 有 极 少 数 患者会出现横纹肌溶解。 加 拿 大 一 项 为 期 15 年 队 列 研究分析,服用多奈哌齐与 使 用 卡 巴 拉 汀 或 加 兰 他 敏 的 30d 因 横 纹 肌 溶 解 的 入 院 率 分 析 表 明 ,多 奈 哌 齐 组 患者因横纹 肌 溶 解 入 院 率 (0.06%)明 显 高 于 其 他 药 物组,但所有患者均不 需 给 予 透 析 治 疗 。 [1] 以 上 4 种 基本药物在临床中该如 何 选 择 呢? 一 项 涵 盖 了 36 个 随机对照试验(RCT)的 meta分析对上述4种药物进 行的汇总分析发 现,4 种 药 物 在 治 疗 任 何 阶 段 的 阿 尔 茨海默症时均具有良好的 疗 效 及 安 全 性,可 明 显 延 缓 阿尔茨海默症患者疾病 进 展 至 少 52 周。 通 过 比 较 其 对相应认知 量 表 的 改 善 情 况 分 析 后 指 出,目 前,加 兰 他敏是最优的选择[2],但 这 仅 对 目 前 所 收 集 的 临 床 数 据得出的结论,在临床选择 时 还 需 要 结 合 患 者 本 身 情 况及经济状况做出最优化选择。 1.2 石杉碱甲 石杉碱甲 是 我 国 率 先 对 蛇 足 石 杉 分 析、提取并分离出来的单 体 化 合 物,化 学 结 构 独 特,易 透过血脑屏 障,口 服 生 物 利 用 度 好,对 脑 内 乙 酰 胆 碱 酯酶的选择 性 高,持 续 时 间 更 长,对 多 种 认 知 功 能 缺 陷的动 物 模 型 均 具 有 改 善 学 习、记 忆 等 作 用。GUL 等 研 [3] 究表明,石杉碱甲(0.4 mg/d)可 明 显 改 善 阿 尔 茨海默症患者认知功能及 任 务 转 化 能 力,提 高 患 者 生 活质量。但 TSAI[4]指出,目前,关 于 石 杉 碱 甲 的 临 床 试验时间较 短,需 长 时 间 的 临 床 试 验 以 了 解 药 效;同 时,有文献指出,0.4 mg/d剂量不能改善患者认知 功 能,而0.8 mg/d才可改善患者认知功能,仍缺少石杉
阿尔茨海默症临床治疗的研究进展
昝志远 综述,王永红 审校 (重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆 400042)
[摘 要] 随着中国的不断发展,人均寿命显著提升,随着人群平 均 寿 命 的 延 长,与 年 龄 相 关 的 认 知 功 能 障 碍 发 病 数 及 比 例
tionship between oxidative stress and inflammatorycytokinesindiabeticnephropathy[J]. Cardiovasc Ther,2012,30(1):49-59.
·综 述·
[20]GNUDIL.A newchancetobeatdiabetickidney disease:innate immunity and MCP-1:a matterofgood and bad macrophages? [J]. Nephrol Dial Transplant,2015,30(4):525-527.
[21] HAIDET J,CIFARELLI V,TRUCCO M,et
al.Anti-inflammatory properties of C-peptide [J].Rev Diabet Stud,2009,6(3):168-179. [22]SCALIA R,COYLE K M,LEVINEBJ,etal.
目前,经美国食品药品监督管理局(FDA)批 准 上 市的用于阿尔茨海默症患者 的 治 疗 用 药 有 5 种,即 他 克林、多 奈 哌 齐、卡 巴 拉 汀、加 兰 他 敏 和 美 金 刚,前 4 种用药均为乙酰胆碱酯酶抑制剂类。 1.1 乙酰胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 与 N-甲 基-D-天 氡 氨 酸 受 体拮抗剂 目前,临床主要 使 用 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂有多奈哌齐、卡 巴 拉 汀 及 加 兰 他 敏 等,N-甲 基-D-天 氡氨酸受体拮抗剂仅有美 金 刚,以 上 药 物 均 为 经 典 抗 阿尔茨海默症用药,故在 此 不 过 多 赘 述。 但 需 提 到 的 是最新有文献报道,在使用 多 奈 哌 齐 治 疗 时 有 极 少 数 患者会出现横纹肌溶解。 加 拿 大 一 项 为 期 15 年 队 列 研究分析,服用多奈哌齐与 使 用 卡 巴 拉 汀 或 加 兰 他 敏 的 30d 因 横 纹 肌 溶 解 的 入 院 率 分 析 表 明 ,多 奈 哌 齐 组 患者因横纹 肌 溶 解 入 院 率 (0.06%)明 显 高 于 其 他 药 物组,但所有患者均不 需 给 予 透 析 治 疗 。 [1] 以 上 4 种 基本药物在临床中该如 何 选 择 呢? 一 项 涵 盖 了 36 个 随机对照试验(RCT)的 meta分析对上述4种药物进 行的汇总分析发 现,4 种 药 物 在 治 疗 任 何 阶 段 的 阿 尔 茨海默症时均具有良好的 疗 效 及 安 全 性,可 明 显 延 缓 阿尔茨海默症患者疾病 进 展 至 少 52 周。 通 过 比 较 其 对相应认知 量 表 的 改 善 情 况 分 析 后 指 出,目 前,加 兰 他敏是最优的选择[2],但 这 仅 对 目 前 所 收 集 的 临 床 数 据得出的结论,在临床选择 时 还 需 要 结 合 患 者 本 身 情 况及经济状况做出最优化选择。 1.2 石杉碱甲 石杉碱甲 是 我 国 率 先 对 蛇 足 石 杉 分 析、提取并分离出来的单 体 化 合 物,化 学 结 构 独 特,易 透过血脑屏 障,口 服 生 物 利 用 度 好,对 脑 内 乙 酰 胆 碱 酯酶的选择 性 高,持 续 时 间 更 长,对 多 种 认 知 功 能 缺 陷的动 物 模 型 均 具 有 改 善 学 习、记 忆 等 作 用。GUL 等 研 [3] 究表明,石杉碱甲(0.4 mg/d)可 明 显 改 善 阿 尔 茨海默症患者认知功能及 任 务 转 化 能 力,提 高 患 者 生 活质量。但 TSAI[4]指出,目前,关 于 石 杉 碱 甲 的 临 床 试验时间较 短,需 长 时 间 的 临 床 试 验 以 了 解 药 效;同 时,有文献指出,0.4 mg/d剂量不能改善患者认知 功 能,而0.8 mg/d才可改善患者认知功能,仍缺少石杉
斑马鱼模型在阿尔茨海默病研究中的应用
斑马鱼模型在阿尔茨海默病研究中的应用
满海硕;陈红利;何悦;孙雅煊;霍清;戴雪伶
【期刊名称】《中国实验动物学报》
【年(卷),期】2024(32)5
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种中枢神经系统退行性
疾病,主要表现为认知功能障碍、言语丧失等,其发病与多种因素有关。
近年来,斑马鱼因其在大脑结构与功能、神经传导及AD致病基因等方面与人具有高度同源性而受到广泛关注。
本文就斑马鱼作为动物模型探索AD发病机制、进行AD药物评估、药物筛选等方面的优势展开综述,以期为AD的发病机制及新药开发研究提供新思路。
【总页数】10页(P656-665)
【作者】满海硕;陈红利;何悦;孙雅煊;霍清;戴雪伶
【作者单位】北京联合大学生物化学工程学院食品与生物医药系
【正文语种】中文
【中图分类】Q95-33
【相关文献】
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中国民族民间医药临床研究・１８・ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙＣｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ阿尔茨海默症动物模型的研究进展及其评价张洁１龙颖１胡昔奇１曹萍１郑尧帆１李先辉２（１．吉首大学医学院０６级临床ｌ班，湖南，吉首，４１６０００；２．吉首大学医学院生理教研室，湖南，吉首，４１６０００）【摘要】随着世界人口的老龄化。
阿尔茨海默症已成为严重威胁老人健康的明大疾病之一。
研究并建立可靠的ＡＤ动物模型对ｊ：探明阿尔茨海默症的病因、发病机制及防治药物的研究与开发均具有重要意义。
本文对ＡＤ动物模型的研究进展及其评价作一简要综述。
【关键词】阿尔茨海默症；动物模型【中图分类号】Ｒ７４１．０４【文献标识码】Ａ【文章编号Ｊ１００７—８５１７（２００９）１０－００１８一０３ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆＡｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｂｄｉｓｅａｓｅＺＨＡＮＧＪｉｅｌＬＯＮＧ¨矿ＨＵＸｌｑｉｌＣＡＯＰｉｎ９１ＺＨＲＥＮＧ玩吧向ｎ１ｕＸｉａｎｈｕｉ２（１．ＭｅｄｉｃｉｎｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ－ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｃｌａｓｓ１ｇｒａｄｅ２００６ｏｆＪｉｓｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉｓｈｏｕＨｕｎａｎ。
４１６０００，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＪｉｓｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃｉｎｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ。
ＪｉｓｈｏｕＨｕｎａｎ－４１６０００。
Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅａｇｉｎｇｏｆｗｏｄｄ§ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ§ｄｉｓｅａｓｅｈａｓｌ№ａｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｆｏｕｒ８ｅｒｉｏｕｔ；ｄｉｓｅａｓｅｓｗｈｉｃｈｔｈｒｅａｔｔＯｔｈｅｈｅａｌｔｈｏｆｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ．ＩｔｉｓｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｔＯｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈａｒｅｌｉａｂｌｅａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｆｏｒＡＤｉｎｐｒｏｖｉｎｇＡｌｚｈｅｉｍｅｒ§ｄｉｓｅａｓｅｅｔｉｏｌｏ－舒－ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｏｆｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＡＤｒｅｓｅａｗｈａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ；ａｎｉｍａｌｍｏｄａｌ阿尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是发生在老年期或老年前期的一种中枢神经系统慢性渐进性退行性疾病，以脑细胞内神经纤维缠结（ｎｅｒｖｅｆｉｂｅｒｔａｎｇｌｅｓ，ＮＦＴｒ）和细胞外老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰ）以及大量神经元丢失为主要神经病理特征…。
由于阿尔茨海默症（ＡＤ）的发病机制至今不明，因此研究并建立可靠的ＡＤ动物模型对于探明阿尔茨海默症的病阒、发病机制及防治药物的开发与研究具有重要的意义。
虽然完全理想的ＡＤ动物模型目前尚不存在，但随着神经牛物学和分子生物学的进步，许多ＡＤ动物模型相继被制作，并在研究中得到广泛的应用，这些模型为理解ＡＤ的病理机制和实验新的药物发挥了重要作用。
１损伤模型１．１前脑胆碱能系统损害模型前脑胆碱能系统损害模型是建立在ＡＤ胆碱功能障碍假说的基础上。
前脑胆碱能系统与学习记忆和认知功能有着密切的联系，因此前脑胆碱能系统的损害导致ＡＤ患者的学习记忆和认识功能的损害旧Ｊ。
１．１．１乙酰胆碱Ｍ受体阻断剂所致的动物模型给大鼠腹腔注射胆碱能拮抗剂（如东筐菪碱、樟柳碱等），可阻断大脑皮层中的乙酰胆碱受体的结合位点，从而引起胆碱能系统功能障碍。
该类药能特异性阻滞信息由第一级向第二级的传递过程从而干扰了获得新近信息（近期记忆）的能力¨Ｊ。
评价：乙酰胆碱Ｍ受体阻断剂动物模型可造成认知障碍，但缺乏ＡＤ特殊病理生理所必需的特征，且主要是可逆性阻断突触后的乙酰胆碱Ｍ受体，而ＡＤ是一种进行性不可逆的神经性疾病，突触后乙酰月Ｈ碱Ｍ受体并无明显减少，因此，只是模拟了ＡＤ的部分特征。
同时，应注意乙酰胆碱Ｍ受体阻断剂东茛菪碱慢性给药对大鼠学习记忆能力有一定损害，但对长时记忆和海马神经元结构无明显影响Ｈ－。
１．１．２兴奋性毒素所致的动物模型使用兴奋性神经毒素氨基酸，如红藻氨酸（ＫＡ）、鹅膏罩氨酸（ＩＢＯ）、使君子氨酸（ＱＵＩＳ）、Ｎ一甲基一Ｄ一天门冬氨酸（ＮＭＤＡ）等注入大鼠Ｍｅｙｎｅｒｔ可造成动物一系列类似ＡＤ的行为改变。
兴奋性神经毒素氨基酸有强烈的神经毒性作用，通过与神经元胞体或树突上的ＮＭＤＡ受体结合，使神经元中毒损伤而溃变。
兴奋性神经毒素氨基酸可使大脑皮层和海马Ｍ受体结合量下降，突触数量减少，胆碱能的标志酶含量下降，学习记忆能力减退。
评价：该模型模拟了与学习记忆有关的胆碱能神经系统损害的信息，但无神经炎斑块及ＮＦｒｒ的组织病理学改变且神经毒氨基酸对乙酰胆碱系统的损伤可逆转。
同时应注意兴奋性神经毒素氨基酸对非胆碱能神经元也有影响。
１．１．３选择性胆碱能神经毒素所致的动物模型向大鼠脑室注射特异性的胆碱毒１一乙基一１一（２一羟乙基）一氯化氮丙啶（ＡＦ６４Ａ），大鼠会出现胆碱能系统和记忆功能损害。
ＡＦ６４Ａ，１一乙基一１一（２一羟乙基）一氯化氮丙啶是一种胆碱能神经元特异性的突触前损伤神经毒素。
其结构与胆碱相似，能选择性地作用于高亲和力胆碱转运（ＨＡＣｈＴ）系统，同时在其体内积聚部位产牛毒素作用。
评价：该模型可以模拟大脑皮层、海马等脑区胆碱能神经系统损害和记忆认知行为的改变，但不能形成ＡＢ沉积、ＮＦＴｓ等组织病理学改变№Ｊ。
１．１．４免疫毒素所致的动物模型向大鼠脑内Ｍｅｙｎｅｒｔ注射免疫毒素１９２１ｌｇＧ—Ｓａｐｏｒｉｎ（由低亲和性神经牛长因子（ＮＧＦ）受体的单克隆抗体ＩｇＧ与同样带有ＮＧＦ受体的细胞・基金项目：吉首大学大学生研究性学习与创新性实验项目（教通［２００８］２２号）万方数据临床研究Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ中国民族民间医药ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ・１９・毒性Ｓａｐｏｆｉｎ结合而成），可选择性的损伤基底前脑胆碱能细胞．从而使大鼠的学习记忆能力明显受到损害¨。
引。
评价：该模型主要用于研究胆碱能神经元选择性损害和ＡＤ认识障碍的关系机制，拟胆碱能药物治疗ＡＤ的药物筛选、疗效评价，胚胎基底前脑月Ｈ碱能细胞脑内移植治疗ＡＤ的实验。
１．１．５电损毁及外科损毁模型电损害、外科损伤如损毁穹隆海马伞通路等方法破坏基底前脑胆碱能投射纤维，造成动物一系列类似ＡＤ的行为改变一ｊ。
评价：电损伤模型缺少说服力是由于大鼠脑内不同分区组织中单胺氧化酶Ｂ活性与正常组比较没有显著性升高，而单胺氧化酶作为脑组织老化相关酶已被国内外学者所证实。
虽然外科手术损伤所致动物模型造模方法具有周期短的优点，但义有创伤大，邻近组织难免受到损害等不足，且无典型ＡＤ病理特征，如老年斑和神经纤维缠结等缺点，所以不是ＡＤ的理想模型。
１．２Ｂ一淀粉样多肽所致的损伤模型向大鼠大脑海马注射或向大鼠大脑侧脑室内灌注ＡＢ：，。
可导致海马神经元减少等ＡＤ的病理改变。
Ａ０具有神经营养和神经毒性双重作用，注射ＡＢ：，埘后，主动和被动回避性反射及空间分辨力降低，皮质和海马神经元减少、退变，皮质下ＩＩ｝Ｌ管淀粉样变，脑内出现纤维蛋白丝状物【１…。
评价：ＡＢ符。
注射模型多用于研究ＡＤ治疗药物在ＡＢ沉积、神经毒性作用和小胶质细胞炎症反应等方面，在一定程度上体现了ＡＤ的认知功能障碍和某些病理改变，但该模型不能体现神经纤维缠结等ＡＤ重要病理改变。
应该注意在导人ＡＢ：，碰的同时每一注射动物都有一局灶型损伤，且要使大量ＡＢ弥散分布到脑是该模型所需要解决的『廿ｊ题。
另外，海马注射ＡＢ是一种急性单因素模型，不符合ＡＤ慢性起病的特点。
１．３铝损伤模型用ＡＩＣＩ，处理兔可诱发细胞损伤，神经纤维缠结等ＡＤ症状。
铝具有神经毒作用，铝能抑制蛋白磷酸酯酶２Ａ和２Ｂ的活性，从而促使异常磷酸化的ｔａｕ蛋白产生，继而利于神经纤维缠结的形成¨１｜。
评价：该模型模拟了ＡＤ胆碱能神经系统功能下降及记忆力减退的特征，但此模型只是表达出ＡＤ的部分特征，形成的神经纤维缠结中ｔａｕ蛋白没有磷酸化成ＰＨＦ，且不能反映年龄依赖性５／３沉积的ＳＰ形成，胆碱能系统也是正常的，造模周期也较长。
１．４脑缺血所致的损伤模型结扎１６月龄大鼠双侧颈总动脉同时烧灼一侧椎动脉，可造成脑长期供血不足，动物｝｛｛现与ＡＤ患者相似的行为缺失和脑组织病理生理改变¨“。
该模型建立于脑供血不足，可引起脑损伤和一系列的ＡＤ临床症状，如神经元丢失，蛋白免疫反应增强等。
评价：该模型适用于研究混合型老年性痴呆的发病机制和有关药物治疗的研究，但此模型出现的神经病理学改变广泛，不仅限于ＡＤ的表现，从而限制了他的应用。
２衰老模型２．１自然衰老认知障碍动物模型衰老肯定是ＡＤ的危险因素。
随着年龄的增长，ＡＤ患病率旱增高趋势。
形态学观察可见，自然衰老鼠隔区、斜角带核及Ｍｅｙｎｅｒｔ基底核神经元萎缩、丧失，同时有感觉、运动、学习记忆等多种功能下降，这峰都是自然衰老ＡＤ模型的基础。
评价：自然衰老认知障碍动物模型神经系统的改变是自然发生的．较其他动物模型更为接近ＡＤ的真实病理改变。
正常衰老动物只是部分模拟了ＡＤ病理改变，极少形成神经纤维缠结及淀粉样蛋白沉积。
此外。
老年动物价格昂贵，且健康状况差，不易得到，在一定程度上制约了该模型的研究进展。
２．２快速老化小鼠（ＳＡＭ）模型竹田俊男通过对ＡＫＲ／Ｔ自然变异小鼠进行交延代培养得到一种自然快速老化小鼠，该家族诸多品系中的ＳＡＭ—Ｐ／８可作为ＡＤ模型。
ＳＡＭ—Ｐ／８在２月龄就出现学习记忆功能减退，并随着年龄的增加而加重，处于一种低紧张、低恐怖的痴呆状态。
同时ＳＡＭ—Ｐ／８具备ＡＤ的多种特征，诸如皮质萎缩、皮质和海马锥体神经细胞数目下降、ＰＡＳ阳性颗粒和Ａ１３样颗粒（Ｂ—ＣＩＧＳ）广泛沉着¨引。
评价：该模型是一种比较理想的衰老模型，与自然衰老动物模型相比，其病理特征更加明显，可广泛用于增强学习记忆功能及促智药物的研究。
２．３Ｄ一半乳糖衰老模型Ｄ一半乳糖衰老模型是由我国学者首先提出的，向大鼠腹腔注射Ｄ一半乳糖，使机体细胞内半乳糖浓度增高。
在醛糖还原酶的催化下，还原成半乳糖，此物质不能被细胞进一步代谢而堆积在细胞内，影响细胞的正常生理代谢¨“，动物表现为学习记忆力下降、行动迟缓等衰老征象。
评价：Ｄ一半乳糖拟衰老模拟是目前研究ＡＤ的常用工具之一，它可以得到较为真实的ＡＤ病理改变。
但此Ｄ一半乳糖引起的氧化应激反应在ＡＤ的发病机制研究深度不够，同时没有资料证明Ｄ一半乳糖能产生ＡＤ的老年斑和神经缠结等病理学特征。