非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状-刘国树

·综述与讲座·心力衰竭药物治疗新进展梅维明，戎晓敏（中山大学孙逸仙纪念医院，广东中山５１０２７５）摘要：本文阐述了近年来心力衰竭药物治疗新进展，对钙增敏剂左西孟旦、心肌肌球蛋白激动剂、心肌代谢药曲美他嗪、抗利尿激素受体拮抗剂、促红细胞生成素等新药的作用机制和临床疗效进行了介绍，并对这些药物的应用前景进行了评价。

关键词：心力衰竭；药物治疗；进展中图分类号：Ｒ５４１．６ 文献标识码：Ａ 心脏是人体内一个动力装置，主要作用为给血液加压，使血液从压力较低的静脉流入压力较高的动脉。

一方面将含氧丰富的动脉血输送到人体各个组织器官，以供利用；另一方面把利用过的静脉血输送到肺进行气体交换，排出多余的二氧化碳和补充氧含量。

一旦心脏受到缺氧、缺血、容量负荷增加、压力负荷过重或其他不利因素的影响，就会导致心肌细胞的损伤和心脏收缩力的减退，临床上表现为相应的心力衰竭。

目前，临床上心力衰竭药物治疗的原则：①应用正性肌力药物增强心肌的收缩力；②应用利尿药物减轻水钠潴留，减轻心脏的前负荷；③应用扩张血管药物，降低心脏的后负荷；④抑制神经－内分泌系统的过分激活，抑制心肌重塑；⑤提高生活质量和改善预后。

但是，这些药物经过长时间的观察后发现其中有很多不如人意的地方，比如，传统的正性肌力药物（地高辛、西地兰、米力农等）缺乏长期应用后可降低死亡率的证据，且长期应用后甚至可能增加死亡率［１］。

利尿剂可以导致水电解质的紊乱、血尿酸和肌酐的升高等。

近年来，一些新的药物陆续应用于治疗心力衰竭，让人们看到新的希望。

１　钙增敏剂：左西孟旦传统的正性肌力药（洋地黄类）通过抑制细胞膜上的Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，促使Ｃａ２＋与Ｎａ＋交换，增强心肌收缩力。

但其正性肌力作用使心肌的氧耗增高，可能会加重心肌负担和促使心律失常的发生。

左西孟旦作为钙增敏剂类正性肌力药，可以直接结合在心肌肌钙蛋白Ｃ的末端区域，从而使肌钙蛋白Ｃ在Ｃａ２＋的存在下稳定于促进心肌收缩的构象，增加心肌的收缩力［２］。

新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。

本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。

一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。

左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。

Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。

横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。

另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。

所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。

除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。

但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。

而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。

左西孟旦的作用机制及临床应用姜慧芳;高春霖【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2006(021)019【摘要】心力衰竭是临床常见的危重症。

长期以来，治疗心力衰竭的首选方案是选用正性肌力药物。

传统的正性肌力药包括儿茶酚胺类和磷酸二酯酶抑制剂，它们的共同特点是增加细胞内Ca2＋浓度和环磷酸腺苷（cAMP）含量，从而增加心肌收缩力。

这类药物对于短期的血流动力学稳定有很大的帮助，但长期使用此类药物，可增加再灌注心肌顿抑和心律失常发生的几率，患者生存率较低。

新一代Ca2＋增敏剂——左西孟旦（levosimendan，简写Levo）的问世，克服以上缺点，并且对预后具有长期的稳定作用，临床应用价值较高，具有良好的发展前景。

笔者就Levo的作用机制及临床应用作一综述。

【总页数】3页(P1434-1436)【作者】姜慧芳;高春霖【作者单位】天津医科大学第二附属医院,麻醉科,天津,300211;天津医科大学第二附属医院,麻醉科,天津,300211【正文语种】中文【中图分类】R541.6【相关文献】1.钙离子增敏剂左西孟旦的临床应用及循证药学评价 [J], 毋小魁2.左西孟旦在治疗体外循环心脏术后低心排血量综合征的临床应用 [J], 邹弘麟; 贾政; 邢正江; 李亚雄; 韦杰; 孙小林; 孟凡棣; 刘菲菲3.左西孟旦在治疗体外循环心脏术后低心排血量综合征的临床应用 [J], 邹弘麟; 贾政; 邢正江; 李亚雄; 韦杰; 孙小林; 孟凡棣; 刘菲菲4.左西孟旦在脓毒性心肌病动物模型中的作用机制 [J], 蒋晓芳;宋云林;程玺;王于强;通耀威5.左西孟旦及其活性代谢物OR-1896的作用机制研究进展 [J], 周世彦;张鸽;马志强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

1肌松药的临床应用(本科教材)2 《肌肉松弛药临床应用专家共识》问题解答1肌松药的临床应用肌松药的临床应用肌松药：作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2 胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用。

分类：•去极化肌松药•非去极化肌松药结构：甾类和苄异喹啉类时效：短效＝8～20 min中效＝20～50 min长效＞50 min琥珀胆碱：1.去极化---有肌纤维成束收缩2.被血浆假性胆碱脂酶水解3.ED95 为0.5 mg/kg4.不良反应:•Ⅱ相阻滞•高钾血症•眼内压、颅内压和胃内压升高•术后肌痛•恶性高热非去极化肌松药：结构：甾类- 泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵苄异喹啉类-阿曲库铵、米库氯铵时效：短时效-米库氯铵中时效-阿曲库铵、罗库溴铵、维库溴铵长时效-泮库溴铵乙酰胆碱受体( N2受体)⏹长125Å，直径65Å，呈中央开口25Å的环状结构。

⏹5个亚基环绕细胞外孔道呈漏斗样延伸为中央离子通道。

⏹五角形体的每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd，约由437-501个氨基酸残基构成。

肌松药应用特点：•用于气管内插管和术中•可避免深全麻对人体的不良影响•无镇静、麻醉和镇痛作用•不能单独应用或病人清醒时应用•注意气道管理，辅助或控制呼吸第一节肌松药在麻醉期间的应用㈠用于气管插管•选用起效快速药物•琥珀胆碱起效迅速，但禁用于大面积烧伤、创伤、上下运动神经元损害、恶性高热家族史病人•非去极化肌松药常用量为2-3 倍ED95大面积烧伤后大量组织细胞破坏，血钾升高㈡起效时间与肌松强度非去极化肌松药:起效时间＝k ×1肌松强度㈢预给量全麻诱导中，在给插管剂量的肌松药之前数分钟预先静脉注射小剂量肌松药。

㈣肌松的维持•肌松强度和维持时间以满足手术要求为目标手术种类不同或手术部位不同，肌松强度和维持时间不同。

•肌松维持不应单纯依赖肌松药注意吸入全麻药和一些静脉麻醉与镇痛药对肌松药的增强作用。

㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[2] K r y c h t i u k K A,K a u n C,H o h e n s i n n e r P J,e t a l.A n t i-t h r o m b o t i c a n d p r o-f i b r i n o l y t i c e f f e c t s o fl e v o s i m e n d a n i nh u m a ne n d o t h e l i a l c e l l s i nv i t r o[J].V a s c u lP h a r m a c o l,2017,90:44-50.[3]潘莉,陈旭红.左西孟旦对右心室衰竭大鼠右心功能㊁心肌能量代谢和心肌代谢的影响[J].中国医院药学杂志,2018,38(15):1590-1594.[4] L y h n eM D,D r a g s b a e kS J,H a n s e nJ V,e t a l.L e v o s i m e n d a n,m i l r i n o n e,a n dd o b u t a m i n e i ne x p e r i m e n t a la c u t e p u l m o n a r ye m b o l i s m[J].P u l m C i r c,2021,11(3):20458940211022977.[5]汪雁博,郝国贞,姜云发,等.左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者右心功能的影响研究[J].中国全科医学,2019,22(27):3328-3332.[6]赵文思.左西孟旦对右心功能的影响[D].湖南:南华大学,2020.[7] A b d e l r a h m a nAM,A I S a l a mS,A I S u l e m a n iY,e t a l.E f f e c to fl e v o s i m e n d a n,a n i n o d i l a t o r,o n s t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a be t i c n e p h r o p a t h y i n r a t s[J].E u r J P h a r m a c o l,2020,873:172960.[8] T i a nL,W a n g S,Z h a o L,e ta l.R e n o p r o t e c t i v ee f f e c t so fl e v o s i m e n d a no na c u t ek i d n e y i n j u r y f o l l o w i n g c a r d i a ca r r e s t v i a a n t i-i n f l a mm a t i o n,a n t i-a p o p t o s i s a n dE R Ka c t i v a t i o n[J].F E B SO p e nB i o,2021,11(8):2236-2244.[9] G u e r r e r o-O r r i a c hJ L,M a l o-M a n s o A,R a m i r e z-A l i a g a M,e ta l.R e n a l a n d n e u r o l o g i cb e n e f i t o f l e v o s i m e n d a n v sd o b u t a m i ne i n p a t i e n t sw i t h l o wc a r d i a c o u t p u t s y n d r o m e af t e rc a rd i a cs u r ge r y:C l i n i c a lt r i a lF I M-B G C-2014-01[J].F r o n tP h a r m a c o l,2020,11:1331.[10]周程辉,龚俊松,刘斌.左西孟旦对左心功能不全心脏病患者围术期肾保护作用的系统评价与M e t a分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2019,26(5):470-479.[11]魏望江,曾志立,吴其明.左西孟旦对心力衰竭患者心肾功能影响的m e t a分析[J].世界临床药物,2021,42(3):181-187.[12] L o n g Y X,C u i D Y,K u a n g X,e t a l.E f f e c t o f l e v o s i m e n d a n o nr e n a l f u n c t i o n i nb a c k g r o u n do f l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n:Am e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d t r i a l s[J].E x p e r tO p i nD r u g S a f, 2021,20(11):1411-1420.[13] H e i n M,Z o r e m b a N,B l e i l e v e n s C,e ta l.L e v o s i m e n d a nl i m i t s r e p e r f u s i o n i n j u r y i n a r a t m i d d l e c e r e b r a l a r t e r yo c c l u s i o n(M C A O)m o d e l[J].B M CN e u r o l,2013,13:106.[14] P l a s c h k eK,B e n tF,W a g n e r S,e t a l.I nc o n t r a s t t o i t s a n t i-i n f l a mm a t o r y a n d a n t i-a p o p t o t i c p e r i p h e r a l e f f e c t,l e v o s i m e n d a n f a i l e d t o i n d u c e a l o n g-t e r m n e u r o p r o t e c t i v ee f f e c t i nar a t m o d e lo f m i l ds e p t i ce n c e p h a l o p a t h y:A p i l o ts t u d y[J].N e u r o s c i L e t t,2014,560:117-121.[15] G a r cía-B a r d o nA,K a m u f J,Z i e b a r tA,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n c r e a s e s b r a i n t i s s u e o x y g e n l e v e l s a f t e r c a r d i o p u l m o n a r yr e s u s c i t a t i o n i n d e p e n d e n t o f c a r d i a c f u n c t i o n a n d c e r e b r a l p e r f u s i o n[J].S c i R e p,2021,11(1):14220. [16] G r o s s i n iE,B e l l o f a t t o K,F a r r u g g i oS,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n h i b i t s p e r o x i d a t i o n i nh e p a t o c y t e sb y m o d u l a t i n g a p o p t o s i s/a u t o p h a g y i n t e r p l a y[J].P L o SO n e,2015,10(4):e0124742.[17]S a k a g u c h i T,H a s h i m o t o Y,M a t s u s h i m a H,e t a l.L e v o s i m e n d a n p r e t r e a t m e n ti m p r o v e ss u r v i v a lo fs e p t i cr a t sa f t e r p a r t i a lh e p a t e c t o m y a n ds u p p r e s s e si N O Si n d u c t i o ni nc y t o k i n e-s t i m u l a t e dh e p a t o c y t e s.[J].S c iR e p,2019,9(1):13398.[18] G r o s s i n iE,P o l l e s e l l o P,B e l l o f a t t oK,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c t se l i c i t e d b y l e v o s i m e n d a n a g a i n s tl i v e ri s c h e m i a/r e p e rf u s i o ni n j u r y i na n e s t h e t i z e dr a t s[J].L i v e rT r a n s p l,2014,20(3):361-375.[19]S u a kıtıcıS,Güv e nB B,T a n o g l u A,e ta l.Ac o m b i n a t i o no fl e v o s i m e n d a na n dN-A c e t y l c y s t e i n e s h o w s s i g n i f i c a n t f a v o r a b l ee f f i c a c y o ne x p e r i m e n t a l l i v e r i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y[J].U l u sT r a v m aA c i l C e r r a h i D e r g,2021,27(4):381-388. [20]杨飞,王少华,赵丽娜,等.静脉注射左西孟旦治疗晚期严重心力衰竭患者的疗效分析[J].中国急救医学,2018,38(8): 706-710.[21] Z e m l j i c G,A n z i c D A,C e r a r A,e t a l.A b s t r a c t15719:L e v o s i m e n d a n i m p r o v e s l i v e r f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dc h r o n i c h e a r tf a i l u r e[J].C i r c u l a t i o n,2020,142(S u p p l_3):A15719.[22]梅松,蒋雯,白向锋,等.左西孟旦治疗重症冠心病所致心衰的临床疗效[J].昆明医科大学学报,2021,42(1):72-75.[23]王世伟,郭建,杨正飞,等.左西孟旦对心肺复苏后大鼠肠道微循环的影响[J].临床急诊杂志,2019,20(8):612-618.[24] B o o s tK A,H o e g lS,D o l f e n A,e ta l.I n h a l e dl e v o s i m e n d a nr e d u c e sm o r t a l i t y a n d r e l e a s e o f p r o i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s i na r a tm o d e l o f e x p e r i m e n t a l v e n t i l a t o r-i n d u c e d l u n g i n j u r y[J].C r i tC a r eM e d,2008,36(6):1873-1879.[25] Gür büz e lM,S a y a r I,C a n k a y a M,e t a l.T h e p r e v e n t i v e r o l eo f l e v o s i m e n d a na g a i n s tb l e o m y c i n-i n d u c e d p u l m o n a r y f i b r o s i si n r a t s[J].P h a r m a c o lR e p,2016,68(2):378-382.[26] F o d o r G H,B a y a tS,B a b i k B,e ta l.R e v e r s i n g c h o l i n e r g i cb r o nc h o c o n s t r i c t i o n b y c o mm o n i n o t r o p i c a g e n t s:Ar a n d o m i z e de x p e r i m e n t a l t r i a lo ni s o l a t e d p e r f u s e dr a tl u n g s[J].A n e s t hA n a l g,2019,129(3):745-752.[27] R i e g A D,S u l e i m a n S,Bün t i n g N A,e ta l.L e v o s i m e n d a nr e d u c e ss e g m e n t a l p u l m o n a r y v a s c u l a rr e s i s t a n c ei ni s o l a t e dp e r f u s e d r a t l u n g sa n dr e l a x e sh u m a n p u l m o n a r y v e s s e l s[J].P L o SO n e,2020,15(5):e0233176.[28]欧伟根,蔡洪流.左西孟旦注射液治疗慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2017,33(16):1527-1530.[29]梅姜.左西孟旦对困难脱机病人的临床疗效观察[D].北京:北京协和医学院,2019.[30]黄奎,温小琴,任宁,等.左西孟旦在急性呼吸衰竭合并心力衰竭患者二次脱离机械通气中的应用[J].山东医药,2020,60(23):48-50.收稿日期:2022-10-17编辑:张卫国㊃675㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. 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钙增敏剂左西孟旦的研究进展1)杜 霞,张晓娟,王敬萍,李 保中图分类号:R972 R256.2 文献标识码:A 文章编号:1672-1349(2011)02-0226-02钙增敏剂是新型的非洋地黄类正性肌力药物,主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性,达到增加心肌收缩力的目的。

与拟交感神经药和磷酸二酯酶抑制剂等传统正性肌力药物相比,不增加钙超载和心肌耗氧量,不会导致心律失常和细胞损伤,能明显改善血流动力学参数,既不损害舒张期功能,也不延长舒张期时间,作为治疗心力衰竭的药物受到了广泛的重视。

1 钙增敏剂的分类根据调节机制的不同,钙增敏剂可以分成三类[1]: 调节肌钙蛋白C 与Ca 2+的结合,这类药物是通过增加Ca 2+和肌钙蛋白C 亚基的亲和力以增加心肌的收缩单位对Ca 2+的反应,代表药物为M CI2154。

促进肌动蛋白和肌浆球蛋白的相互作用,即直接作用于横桥,通常认为该类药物增加肌浆球蛋白AT P 酶的活性,代表药为EM D53998。

改变钙结合信息传递的制剂,它作用在肌钙蛋白C 的氨基末端靠近调节钙结合的区域,该区域被认为与钙结合的构型稳定性有关,从而增加细肌丝激活的水平,代表药物为左西孟旦(L evosimendan)。

本文就左西孟旦的临床机制及临床研究进展作一综述。

2 钙增敏剂左西孟旦的的作用特点及临床应用左西孟旦的作用机制[2]: Ca 2+增敏作用。

左西孟旦与肌钙蛋白C 的结合是钙浓度依赖性的。

因为收缩器致敏是在收缩期而非舒张期,这使得该药具有正性肌力作用而没有舒张功能的损伤或细胞钙超载。

具有弱的磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,可使心肌细胞内环磷腺苷酸(cA M P)浓度增高,这可能是左西孟旦在高浓度时发挥正性肌力作用的机制。

可使心肌细胞和血管平滑肌细胞K AT P 通道开放,引起心肌细胞动作电位时程缩短,血管平滑肌细胞超极化,减少钙内流,扩张冠状动脉和外周血管。

左西孟旦主要经肝脏代谢,药物原型半衰期为1h,达到稳定的血药浓度需要4h,但在体内的主要活性代谢产物(OR -1896)及(O R-1855)半衰期可长达80h,并且活性代谢产物与药物原型具有相似的药理学作用[3]。