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上海交通大学博士学位论文

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上海交通大学博士学位论文- 66 -第五章硝基精氨酸手性转化和立体选择性代谢的关系

手性药物在体内代谢的过程中体内代谢蛋白结合率及清除速率方面存在差异作为天然氨基酸精氨酸的衍生物Wang等在麻醉大鼠体内证实了这种差异的存在为此本文将应用清醒大鼠考察体内硝基精氨酸的手性药代动力学

但是对于氨基酸手性转化与异构体代谢差异之间的关系一直无研究探讨

D-amino acid oxidase, DAAO400 mg/kgµ«²»Ó°Ïì´óÊó¶ÔL-硝基精氨酸(NG-nitro-L-arginine, L-NNA )的升压反应甚至代谢过程本研究应用毛细管电色谱对苯甲酸钠在硝基精氨酸的手性转化和代谢动力学的影响进行考察D-硝基精氨酸体内手性转化机制的研究

- 67 -１　材料和方法１．１　药物和主要试剂D-NNA (吉尔生化上海有限公司L-NNA和天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame) (Acros, 比利时)D-NNA和L-NNA均溶解于5%的葡萄糖注射液完全溶解需要至少20 min的超声

美国通微分析技术有限公司C18反相毛细管柱（上海通微分析技术有限公司)

󰀀购自中国科学院上海实验动物中心在左上缘大腹股沟切口实施股静脉插管美国Becton Dickinson公司PE50管经背部皮下从颈背部引出200 U/ml缝合切口

插管大鼠随机分为四组ｎ　＝　１０）400 mg/kg, n = 1020 min后３２　ｍｇ／ｋｇ，ｎ　＝　１０１６　ｍｇ／ｋｇ，　ｎ　＝　１０所有的药物均通过插管给予以确保在插管内无药物残留０．３３１２４７　ｈ采血200 ìlÀëÐÄÖƱ¸Ñª½¬Ã¿´Î²ÉѪºó上海交通大学博士学位论文- 68 -１．５　血浆Ｄ／Ｌ－ＮＮＡ的ＣＥＣ检测100 ìl血浆样品以10倍体积甲醇/丙酮(V/V=1:1)沉淀蛋白离心15minÓÃ100 ìl醋酸缓冲液(pH 5.0)溶解为样品液具体方法见第二章

１．６　数据处理应用药代动力学软件DAS 1.0 (皖南医学院)中非房室模型对所获得的血药浓度-时间数据进行拟合D-NNA向L-NNA的手性转化率用下面这个公式来计算Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ　ＣｕｒｖｅPang and Kwan, 1993; Hasegawa et al., 2002

FD-NNA󰀀L-NNA= L-NNA由D-NNA代谢生成量 D-NNA给药量 = CLDL·AUCD-NNA DoseD-NNA (1)其中CLDL为D-NNA代谢为L-NNA的清除率按照物质守恒原则

转化来L-NNA的变化= CLDL·CD-NNA - CLL-NNA·CL-NNA from D-NNA (2)

其中CLL-NNA为转化而来L-NNA的总清除率 由于在最初时间体内无L-NNA2

CLDL = CLL-NNA·AUCL-NNA from D-NNA AUCD-NNA (3)其中AUCL-NNA from D-NNA为D-NNA给药后转化成的L-NNA的AUCD-硝基精氨酸体内手性转化机制的研究- 69 -的L-NNA后

CLL-NNA =DoseL-NNA AUCL-NNA (4)由等式和FD-NNA󰀀L-NNA =AUCL-NNA from D-NNA/ DoseD-NNA AUCL-NNA/ DoseL-NNA (5)实验数据均以x ± SEM 表示P < 0.05被认为差异有显著性

血药浓度通过CEC手性配体交换法进行检测大鼠血浆内只检出L-NNA而无D-NNA(1A)

图2和图3为大鼠给予D-NNA或L-NNA后D-NNA和L-NNA血药浓度-时间变化曲线L-NNA在血浆中迅速被检测到血药浓度达到󰀀 5 µg/mlͬʱδ¼à²âµ½L-NNA的手性转化现象在大鼠血浆中可迅速检测到D-NNA和L-NNA的出现血浆中的L-NNA浓度超过D-NNAL-NNA的血药浓度达到峰值上海交通大学博士学位论文- 70 -µg/ml约给药后3小时但L-NNA的血药浓度则一直维持在3~5 µg/ml1993D-NNA到L-NNA的手性转化率为

应用DAS 1.0软件拟合血药浓度曲线表1其中D-NNA与L-NNA在大鼠体内的的清除率和T1/2的差异显著(P < 0.05)P > 0.05)的代谢动力学特点

图１　毛细管电色谱检测大鼠体内Ｄ／Ｌ－ＮＮＡ血药浓度的典型图谱Fig 1 Typical chromatograms of 60 min after administration of NG-nitro-L-arginine (L-NNA, A) andNG-nitro-D-arginine (D-NNA, B) in rats. 1: L-NNA, 2: D-NNA.D-硝基精氨酸体内手性转化机制的研究

- 71 -图２ 大鼠静脉给予Ｌ－ＮＮＡ后的血药浓度－时间变化曲线Fig 2 Mean plasma concentration–time curve of NG-nitro-L-arginine (L-NNA) after i.v. administrationof L-NNA (16 mg/kg) in rats pretreated with saline solution (0.9%, 4 ml/kg). n = 5 in each groups. Allreadings are mean ± SEM.

图３ 大鼠静脉给予Ｄ－ＮＮＡ后的血药浓度－时间变化曲线Fig 3 Mean plasma concentration–time curve of NG-nitro-arginine enantiomers after i.v. administrationof NG-nitro-D-arginine (D-NNA, 32 mg/kg) in rats pretreated with saline solution (0.9%, 4 ml/kg). n =5 in each groups. All readings are mean ± SEM.上海交通大学博士学位论文- 72 -２．２　苯甲酸钠对Ｄ／Ｌ－ＮＮＡ的手性转化和动力学的影响图4显示对于预先注射给予苯甲酸钠的大鼠大鼠血浆内只检出L-NNA而无D-NNA(4A) 1Aµ«Ô¤ÏȸøÓè±½¼×ËáÄƺó60 min后大鼠血浆则只检出D-NNA

图5和图6为在预先给予苯甲酸钠大鼠体内的L-NNA或D-NNA的药动学曲线400 mg/kg16 mg/kg或L-NNA图6ÓëÆäĸÌ廯ºÏÎïÏà¶ÔÓ¦µÄÒì¹¹Ìå¾ùδ±»¼ì³öL-NNA的代谢动力学曲线与在对照组大鼠的药动学曲线相似在给药后3 h²¢ÔÚ7 h时

图４　毛细管电色谱检测预先给予苯甲酸钠的大鼠体内Ｄ／Ｌ－ＮＮＡ血药浓度的典型图谱Fig 4 Typical chromatograms of 60 min after administration of NG-nitro-L-arginine (L-NNA, A) andNG-nitro-D-arginine (D-NNA, B) in rats pretreated with benzoate (400 mg/kg). 1: L-NNA, 2: D-NNA.D-硝基精氨酸体内手性转化机制的研究- 73 -图５ 预先给予苯甲酸钠大鼠静脉给予Ｌ－ＮＮＡ后的血药浓度－时间变化曲线Fig 5 Mean plasma concentration–time curve of NG-nitro-L-arginine (L-NNA) after i.v.administration of L-NNA (16 mg/kg) in rats pretreated with benzoate (400 mg/kg). n = 5in each groups. All readings are mean ± SEM.

图６ 预先给予苯甲酸钠大鼠静脉给予Ｌ－ＮＮＡ后的血药浓度－时间变化曲线Fig 6 Mean plasma concentration–time curve of NG-nitro-arginine enantiomers after i.v. administrationof NG-nitro-D-arginine (D-NNA, 32 mg/kg) in rats pretreated with benzoate (400 mg/kg). n = 5 in eachgroups. All readings are mean ± SEM.上海交通大学博士学位论文- 74 -表1是D-NNA和L-NNA的相关药动学参数与之相反L-NNA在照组大鼠和苯甲酸钠大鼠体内的药动学参数的差异则无统计学意义(P > 0.05)

Ô½À´Ô½¶àµÄÑо¿Ö¤Ã÷ÊÖÐÔÒ©ÎïÔÚÌåÄڵĴúл¿ÉÄܾßÓÐÁ¢ÌåÑ¡ÔñÐÔ²îÒì±½±û°±ËáÔÚÈËÌåÄÚ(Lehamann et al., 1983)Dolle, 2000D-硝基精氨酸体内手性转化机制的研究- 75 -在大鼠体内的异构体选择性差异先后被证实这也提示这个非天然氨基酸的代谢应该存在异构体选择性差异

获得了不同异构体的相关药动学参数这与我们先前动物药效实验证实的D-NNA在体内具有L-NNA 40%的升压活性(Wang et al., 1991)和麻醉大鼠体内40%的转化 (Wang et al., 1999)相一致

D-NNA和L-NNA药动学参数的显著差异也表明D-NNA和L-NNA的体内代谢有显著的异构体选择性０．９８　０．０７　vs 0.19 ± 0.04 L/h/kg

µ«Í¬Ê±ÇåÐÑ´óÊóºÍÂé×í´óÊóµÄ½á¹ûÓÖ¶¼·´Ó³³öÌåÄÚD-NNA清除速率约为L-NNA清除速率5倍清醒与麻醉大鼠体内硝基精氨酸异构体清除率和半衰期的不同也从另一方面证实麻醉可导致血液流速因此药物在麻醉动物体内的代谢为此在考察药物代谢动力学特别在同时结合药效学考察时由此得出的数据结果才能更为真实的反应药物代谢清除的情况

３．２　苯甲酸钠对于Ｄ－ＮＮＡ代谢的影响Lehmann等报道人口服D-[2H5]-苯丙氨酸同时约有30%的原型化合物从尿液中排出

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上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则(硕士部分)概况

上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则(硕士部分)概况

上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则（硕士部分）根据《中华人民共和国学位条例》和《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》，结合我校授予硕士学位工作具体情况，特制定研究生学位论文答辩及学位申请工作细则。

一、硕士学位论文答辩和学位申请的要求1. 申请硕士学位论文答辩要求(1) 凡我校攻读硕士学位的研究生，在规定的学制期内，修完符合本人培养计划的全部课程，成绩合格，达到所规定的总学分和学位课程成绩平均级点要求，完成硕士学位论文的撰写工作，且经导师审阅论文（初稿）认可后，即可向本学科（专业）申请硕士学位论文答辩。

硕士学位论文答辩由本学科（专业）组织。

(2) 硕士学位研究生一般不得延期进行学位论文答辩（在职硕士生长一年），全日制学生必须在第四学期末（6月初）、业余制学生必须在第五学期末（1月初）完成论文答辩工作。

(3) 硕士学位论文答辩通不过的研究生，经过对论文的修改补充，可于3至6个月后再次申请进行硕士学位论文答辩。

仍通不过答辩的硕士生作结业处理。

(4) 提倡和鼓励学业优异、科研能力强且学位论文质量高的研究生提前进行硕士学位论文答辩。

提前答辩的期限为半年至一年，但学位级点必须2.5以上，且事先经导师、MPAcc办公室、院和研究生院同意。

2. 申请硕士学位要求(1) 凡通过硕士学位论文答辩的研究生，可向本系（或学院）学位评定分委员会申请硕士学位，并提交申请学位材料，送系（或学院）学位评定分委员会评审，并进行投票表决。

(2) 根据院学位评定分委员会评审意见，校学位评定委员会给予审核通过，并授予其硕士学位，颁发硕士学位证书。

(3) 凡作为结业处理的硕士学位研究生，申请学位按《上海交通大学关于授予具有研究生毕业同等学历的在职人员硕士学位的实施细则》办理。

3. 硕士学位论文答辩和申请硕士学位程序(1) 硕士生向导师提交硕士学位论文（初稿）；(2) 导师审阅并推荐，写出审阅意见；(3) 硕士生向MPAcc办公室申请硕士学位论文答辩；(4) MPAcc办公室审查该生培养计划完成情况，聘请硕士学位论文评阅人，并组织答辩委员会（答辩委员会中必须有一名是该生学位论文评阅人）；(5) 硕士学位论文答辩；(6) 系（或院）学位评定分委员会评审；(7) 校学位评定委员会审核是同意授予硕士学位；(8) 授予硕士学位，颁发硕士学位证书。

上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则(硕士部分)概况

上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则(硕士部分)概况

上海交通大学研究生学位论文答辩及学位申请工作细则（硕士部分)根据《中华人民共和国学位条例》和《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》，结合我校授予硕士学位工作具体情况，特制定研究生学位论文答辩及学位申请工作细则.一、硕士学位论文答辩和学位申请的要求1. 申请硕士学位论文答辩要求（1）凡我校攻读硕士学位的研究生,在规定的学制期内，修完符合本人培养计划的全部课程，成绩合格，达到所规定的总学分和学位课程成绩平均级点要求，完成硕士学位论文的撰写工作,且经导师审阅论文（初稿)认可后，即可向本学科（专业)申请硕士学位论文答辩。

硕士学位论文答辩由本学科（专业）组织。

(2) 硕士学位研究生一般不得延期进行学位论文答辩（在职硕士生长一年）,全日制学生必须在第四学期末（6月初）、业余制学生必须在第五学期末（1月初）完成论文答辩工作。

(3）硕士学位论文答辩通不过的研究生，经过对论文的修改补充，可于3至6个月后再次申请进行硕士学位论文答辩。

仍通不过答辩的硕士生作结业处理。

(4) 提倡和鼓励学业优异、科研能力强且学位论文质量高的研究生提前进行硕士学位论文答辩。

提前答辩的期限为半年至一年，但学位级点必须2.5以上，且事先经导师、MPAcc办公室、院和研究生院同意。

2。

申请硕士学位要求（1) 凡通过硕士学位论文答辩的研究生，可向本系（或学院)学位评定分委员会申请硕士学位，并提交申请学位材料，送系(或学院)学位评定分委员会评审，并进行投票表决。

（2）根据院学位评定分委员会评审意见，校学位评定委员会给予审核通过，并授予其硕士学位，颁发硕士学位证书。

（3）凡作为结业处理的硕士学位研究生，申请学位按《上海交通大学关于授予具有研究生毕业同等学历的在职人员硕士学位的实施细则》办理。

3. 硕士学位论文答辩和申请硕士学位程序(1) 硕士生向导师提交硕士学位论文(初稿）；(2）导师审阅并推荐，写出审阅意见；(3）硕士生向MPAcc办公室申请硕士学位论文答辩；（4）MPAcc办公室审查该生培养计划完成情况，聘请硕士学位论文评阅人，并组织答辩委员会（答辩委员会中必须有一名是该生学位论文评阅人）;(5) 硕士学位论文答辩；(6) 系（或院）学位评定分委员会评审；（7）校学位评定委员会审核是同意授予硕士学位；（8) 授予硕士学位，颁发硕士学位证书。

上海交通大学关于攻读博士学位研究生培养工作的规定

上海交通大学关于攻读博士学位研究生培养工作的规定

上海交通大学关于攻读博士学位研究生培养工作的规定
沪交研〔2017〕103号
第一章总则
第一条为加强博士研究生的培养与管理工作，提高博士研究生的培养质量，根据《中华人民共和国学位条例》、《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等国家有关法律法规和《上海交通大学章程》的有关规定，结合我校博士研究生培养的具体情况，制定本规定。

第二条我校以精英教育的理念指导博士生教育，造就遵纪守法、明礼诚信、身心健康，具有本学科坚实宽广的基础理论和系统深入的专业知识，能够独立地、创造性地从事科学研究、教学和实务工作的最高学历层次的专门人才。

第三条博士研究生的培养管理工作应体现校院（系）二级管理的原则，实行由学校、学院（系）、学科组、导师组、导师在本办法规定的范围内分工负责的制度。

在博士研究生培养中，学校和各学科应合理安排课程学习、科学研究、学术交流等各个环节，着重培养博士研究生的严谨学风、创新意识、探索精神和独立从事科学研究的能力。

第四条博士研究生在学习期间应加深基础理论，拓宽专业知识，掌握学科前沿的最新科研成果和必要的相关学科知识，提高创新能力和学位论文水平。

第二章学习年限与总体安排。

72所高校博士毕业要求汇总

72所高校博士毕业要求汇总

72所高校博士毕业要求汇总（注：各校不同院系也会有所区别，有些可能已被更新，因此仅供参考）。

1. 清华大学：2019年起，不再硬性要求发表论文，新规称：”鼓励依据学位论文以及多元化的学术创新成果评价博士生学术水平，不再以学术论文作为唯一依据。

“2. 北京大学：本人为第一作者身份（导师为第一作者时本人可以为第二作者）在国内核心刊物或国际重要刊物上至少发表或被接受发表2篇论文。

3. 北京师范大学：4篇以上（含4篇）学术论文公开发表（其中至少1篇为CSSCI期刊论文），或2篇以上（含2篇）学术论文在CSSCI 期刊上发表。

论文第一作者应为博士生本人（与导师共同署名文章同视为第一作者），第一署名单位应为北京师范大学马克思主义学院。

4. 浙江大学：SCI 文章两篇。

且对IF(影响因子）有要求。

5 .武汉大学：1篇权威期刊或2篇北大核心。

人文、社会科学学科，必须至少有一篇以第一作者发表在权威期刊上的学术论文或至少有两篇发表在核心刊物上的学术论文。

6 .中国人民大学：2篇北大中文核心期刊。

7 . 厦门大学：2014级起博士研究生自入学起，在获得博士学位之前，必须在我校文科最优学术刊物或一类核心学术期刊（均不含增刊、专刊、专辑）上发表1篇学术论文；或在我校文科二类核心学术刊物上发表3篇学术论文，其中可用与其学位论文相关的专著、教材或学术著作的译著（本人完成字数专著在3万字以上，教材和译著在5万字以上）来代替1篇二类核心刊物论文。

8. 复旦大学：2篇北大中文核心。

至少在国内核心及以上期刊上发表（含录用）2篇专业学术论文。

9. 上海交通大学：1篇核心。

攻读其它门类的博士学位研究生至少须以第一作者在《学位与研究生教育──中文重要期刊目录》所列刊物上发表或录用学术论文一篇。

列入统计范围的学术论文必须以上海交通大学名义发表，并有研究生署名。

10. 南开大学：2篇北大核心。

博士研究生在学期间应在核心期刊上至少发表两篇论文，核心期刊范围依照《南开大学中文核心期刊表》（2003年版）确定。