综 述
骨质疏松研究进展
孙志香,张振鹏,吴 静
(中南大学湘雅医院内分泌科,湖南长沙 410008)
中图分类号:R591 文献标识码:A 文章编号:1006-1703(2005)02-0110-04
收稿日期:2004-12-14;修回日期:2005-01-11
原发性骨质疏松症是以骨量减少,骨组织的显
微结构发生改变,以松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少,皮质骨多孔和变薄为特征,以致骨的脆性增高,易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。在临床上表现为腰背疼和病理性骨折,主要发生在中老年人,尤其是绝经后妇女中,发生率高达60%以上。原发性骨质疏松症分为2种亚型,即I型和Ⅱ型。I型又称绝经后骨质疏松症,Ⅱ型为老年性骨质疏松症。随着人口老年化的进程,骨质疏松发生率呈逐年上升趋势,成为中老年骨痛、骨折及骨折致残的主要原因之一。本文综述近年来骨质疏松研究进展进行。1 病因病理研究进展通常,人们从峰值骨量获得及净骨丢失率两方面,来探讨骨质疏松的发病机理[1]。一般来说,低峰值骨量结合高骨丢失率可导致骨质疏松,而激素如雌激素、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素、活性维生素D、甲状腺素等的调控因素、营养因素(如摄钙量低、微量元素缺乏、维生素缺乏等)、物理因素(如活动与负重、日光等)、种族和遗传因素、年龄和性别因素和妊娠因素等,都与骨质疏松有关[2]。雌激素缺乏可导致绝经后妇女骨质疏松,这已成为大家的公识。而低负荷则是产生骨质疏松的另一个重要因素[3]。其生物力学机制是机械负荷降低,使骨的应变低于骨塑形阈值,因而骨量减少,在生物学机制方面表现为骨重建过程异常,骨吸收明显大于骨形成。目前,人们对骨质疏松的研究已深入到分子生物学水平,并在其基因遗传学研究上取得了可喜的成果。如法国国家健康与医学研究院的科学家研
究发现,一个负责运送磷酸盐和钠的NTP2a基因
若异常,将使磷酸盐从体内流失,从而导致骨质疏
松和肾结石。日本歧阜县国际生物研究所对1500
名年龄在65-70岁妇女的“转化生长因子-β
1
(TGF-β1)”基因的碱基排列和血液中雌激素的浓
度以及骨密度等进行了调查。结果发现,有两个碱
基对闭经后骨量的减少起到了重要作用。我国医
学遗传学专家在骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征
遗传家系研究中发现,低密度脂蛋白受体相关蛋白
5(LRP5)基因突变是该综合征的病因,该家系中携
带此突变基因,但未发病个体的骨密度,显著低于
正常人。
此外,维生素D受体基因、I型胶原基因和雌
激素受体基因和IL-6基因等编码的蛋白质,都参
与了调控骨代谢活动,因此对这些基因的研究现在
已成为骨质疏松研究领域的热点。其中,I型胶原
基因在不多的研究中,就极其显著地表现出与骨量
的相关性;雌激素受体基因与骨转换的关系也与临
床雌激素水平下降引起的高骨转换率相吻合,因此
有必要对这两种基因进行系统的研究。
骨转换是极其复杂的生理过程,需要许多激
素、细胞因子及细胞协同完成。其中任一环节的变
化,都影响骨量的获得和骨转换的平衡,而每一环
节显然都受控于基因,而受控于多基因的可能性要
比单基因大。因此,要从基因角度探讨骨质疏松问
题并对它的发生做出预测,就必须对多基因及基因
多态性进行全面研究
[4]
。
冰岛遗传解码公司对该国200多个家族进行
了分析,其中每个家族都包含多名骨质疏松症患
110
LabeledImmunoassays&ClinMed,June2005,Vol.12,No.2
者。分析结果显示,一些家族中的患者在人类20号染色体一个区域上具有遗传共性。在此基础上,研究人员识别出了一个称为骨形态发生蛋白基因2(BMP2)的相关基因,并发现该基因的三个变种或者说三个不同“版本”,会增加骨质疏松症发病风险。携带这三个“版本”中的任何一种,都有可能使人患骨质疏松症的风险增至正常人的3倍。这些研究不仅有望为治疗骨质疏松症找到新的药物靶标,也有可能用于开发新型诊断手段,以便及早发现潜在高危患者并采取相应预防措施。2 临床表现研究进展通常骨质疏松多发生在绝经后女性中,而男性骨质疏松症的发病率大大低于绝经后的女性[5],故以往对男性骨质疏松症的研究远不及对女性的重视。近几年的研究成果表明,青年时期的男性比女性虽能达到更高的峰值骨量,骨量丢失的起始时间也明显晚于女性,但男女两性都有一个与年龄增长相应的骨丢失过程,即老年性骨质疏松症(Ⅱ型)。男性骨质疏松症与女性骨质疏松症有很多相似之处,但在病因学、病理学和流行病学等方面,仍有明显的性别差别。65岁以上的男性普遍存在程度不等的骨质疏松,其严重并发症是骨折[6]。在美国,大于65岁的男性髋骨骨折的发生率为0.4%-0.5%,相应年龄的女性发生率为0.8%-1%[7]。在北欧的髋骨骨折发生率男女比为1∶2,在南欧及其他地区,髋骨骨折的发生率在两性中均相对较低。在世界范围内所有髋骨骨折的患者中,约30%为男性,1990年为51万,预计到2025年男性髋骨骨折的人数将增加到116万人,而这一上升趋势在亚洲将更加突出。Cooper报道50岁以上男性在一生中的髋部、椎体和前臂骨折危险度为13.1%,而女性为39.7%。Neill报道[8],欧洲19个国家36个中心15570例50-79岁人群椎体骨折的男性患病率为20%。我国有关男性骨质疏松症的患病率,据上海地区徐尚忠报道,60岁以上男性为13.9%;北京地区吴青报道为13.4%(腰椎);沈惠良报道为23.8%(腰椎)。男性骨质疏松的临床表现为:(1)年龄在60-65岁以上;(2)患者可有腰疼或四肢关节骨疼,也可有四肢无力、疲劳感,以及体型改变、身材变矮、驼背等;(3)患者有过度饮酒、吸烟和少运动等不良生活习惯;(4)在轻微外力作用下造成腕部、脊椎或髋部的骨折。男性骨质疏松后发生的髋部骨折,其发生率高于脊椎骨折和腕部骨折,包括股骨颈骨折和粗隆间骨折
[9]
。
3 药物治疗进展
3.1激素替代疗法 激素替代疗法(HRT)应
用很广,效果确切,但长期应用可能会导致子宫出
血,使用不当也会增加乳腺癌的发生率,主要适用
于绝经妇女骨质疏松症的预防
[10]
。HRT应用至
今有70多年历史,已公认雌激素对骨具有保护作
用。雌激素能抑制骨吸收,减少骨量丢失,增加脊
柱骨密度达2%-4%,对骨质疏松症有预防作用。
以往研究主要针对绝经早期妇女,以骨密度为观察
治疗有效性的终点,但对于雌激素预防骨折的作
用,以及雌激素和孕激素对许多其他组织包括乳
腺、子宫和心血管的影响和较少发生的严重深静脉
血栓(DVT)等不良反应,尚缺乏长期前瞻性研究
加以阐明。
为了评估绝经后妇女使用HRT的利弊,美国
国家卫生研究院(NIH)开展了一项妇女健康倡议
(women’shealthinitiative,WHI研究),研究自
1993年开始,预计2005年结束。随访至2002年7
月时,由于HRT组患者虽然双髋部和椎体骨折危
险性降低了1/3,结肠癌的发生率降低了37%,但
是乳腺癌的发生率却增加了26%,而且冠心病、脑
卒中和肺栓塞危险均有增加,总体上弊大于利,因
而研究提前终止。
WHI研究同时提出,上述结果不一定适用于
较低剂量的或其他剂型的口服雌激素或孕激素或
经皮吸收的雌激素(经皮吸收更接近于内源性性激
素的生理及代谢特征)等,且研究不能分辨是雌激
素还是孕激素对乳腺癌及动脉硬化性疾病产生上
述影响。WHI另一部分针对子宫切除妇女的研
究,患者单独应用结合雌激素一日0.625mg,目前
已进行5年多,由于尚难权衡其利弊而继续按原研
究计划进行。
3.2二膦酸盐 早在20世纪70年代,二膦酸
盐就用来治疗骨质疏松症,80年代已经系统地应
用于临床,逐渐成为一类重要的防治骨质疏松症的
药物。其治疗骨质疏松症的机理主要是作用于破
骨细胞,可通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸
收:(1)抑制破骨细胞前体的分化和聚集,抑制破骨
细胞形成;(2)破骨细胞吞噬双膦酸盐,导致破骨细
胞凋亡;(3)附着于骨表面,影响破骨细胞活性;(4)
干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;(5)通过成
骨细胞介导,降低破骨细胞活性。双膦酸盐类药物
的侧链基团可调节上述作用。不同双膦酸盐类药
111
标记免疫分析与临床 2005年6月第12卷第2期
物,由于碳原子上连接的侧链结构不同,其抑制骨吸收和影响骨矿化能力有显著差异。日、侧链基团(OH)提高其与羟磷灰石的结合,R2侧链基团决定其抗吸收能力。第一代双膦酸盐依替膦酸钠(etidronate)治疗剂量会引起骨矿化障碍,故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的多种第三代双膦酸盐具有R2侧链基团,其抑制骨吸收能力增强,且当给予治疗剂量的6000倍时才会影响骨矿化,一般治疗剂量不会引起骨矿化障碍。阿仑磷酸钠是第三代二磷酸盐治疗骨质疏松症的药物,为一种新型高效的骨吸收抑制剂,可抑制破骨细胞的活性,减少骨吸收,而不直接抑制成骨细胞活性,骨的形成过程不受抑制,可有效地抑制与内源性雌激素减少相关的骨质丢失,是一种可供选择的绝经后骨质疏松症的治疗方法。据报道,用阿仑磷酸钠治疗32例绝经后骨质疏松症病人,服药半年后,各年龄组的尺桡骨密度均有明显上升,对骨痛的治疗总有效率也提高。3.3降钙素 降钙素有强烈镇痛作用,可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。降钙素作用于神经中枢特异性受体,升高β内啡肽水平,降钙素还能阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛介质前列腺素的合成。但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少。3.4甲状旁腺素 多项临床前研究显示[11],间歇性应用低剂量PTH能增加卵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度。研究表明,PTH能增加成骨细胞数目和活性,通过引导骨内衬细胞转化为成骨细胞,而不需要刺激前体细胞的增殖,其还可阻止成骨细胞凋亡。PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂,将开发用于原发性骨质疏松症的防治。一项随机双盲临床对照研究在17个国家的99个研究中心进行,1637例有椎体骨折史的绝经妇女参与,患者平均年龄70岁,分别接受皮下注射特立帕肽(teriparatide)一日20或40μg或安慰剂,平均随访21个月。结果显示,特立帕肽20和40μg治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9%和13%,股骨颈骨密度分别上升了3%和6%,全身骨密度分别上升了2%和4%,椎体骨折危险性下降至65%,非椎体骨折危险性下降至53%。此外,骨活组织检查显示,特立帕肽治疗组皮质骨厚度明显增加,网状骨结构改善,骨量恢复。研究结论是,特立帕肽40μg组较20μg组的骨密度上升明显,但在降低骨折危险性方面作用相似。治疗期间未见有高钙血症出现,不良反应(间
断性恶心和头痛)较小,依从性好。该药已于2002
年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。
3.5维生素D 原发性骨质疏松症患者都存
在维生素D的生成和代谢障碍,导致活性维生素D
的减少。近期,体外试验发现维生素D有促进成
骨前体细胞分化成熟的作用,促使成骨细胞产生骨
钙蛋白,增强碱性磷酸酶活性,促进胶原生成和胰
岛素样生长因子等作用。新西兰Tilyard等对622
例曾有1处及多次椎体压缩性骨折的妇女进行为
期3年的多中心研究,结果显示,治疗组患者新发
生的椎体和肢体骨折明显减少。在日本和以色列
等国家对骨质疏松症防治药物的选择中,应用活性
维生素D居多。目前,欧美对此类药物防治骨质
疏松症的有效性和安全性尚存在争议。亚洲地区
钙摄入量较低,维生素D基因型频率与西方白人
存在显著差异(亚洲地区BB基因型少),活性维生
素D对骨质疏松症的防治作用可能有其重要意
义。
3.6钙剂 单纯补钙对骨密度有一个很小的
积极影响,补钙可降低绝经后妇女的骨质丢失速
度,减少椎体骨折的发生率,但尚不清楚补钙是否
能降低其他部位的骨折危险。美国纽约州立大学
北部医科大学全科医学助教授Flynn等对绝经后
妇女补钙与增加骨密度和降低骨折危险关系进行
了系统研究。尽管没有统计学显著性,但补钙的绝
经后妇女有椎体骨折发病危险下降的趋势,在所有
的文献,这些结果都一致。由于观察对象例数太少
(总数<600例)和随访时间长短不一(1-4a),数
据没有达到有统计学显著性。骨折二级预防的结
果也没有统计学显著性。骨密度检查结果显示,补
钙组妇女的骨质丢失量比安慰剂组妇女少;但仅在
骨质疏松症妇女中二组的差异才有显著性,在无骨
质疏松症的妇女中,二组的差异没有显著性。尽管
资料有限,但绝经后妇女补钙仍有意义。美国临床
系统改善研究所有关骨质疏松症诊断和治疗的建
议是:年龄>50岁的健康妇女每天补钙1200mg;
有骨质疏松症患者使用糖皮质激素,在妊娠期、哺
乳期或年龄>65岁的妇女每天补钙1500mg。
2000年NIH共识会议亦建议膳食钙摄入量不足
的妇女需要补钙。绝经后妇女为了保持骨骼健康,
补钙似乎是一个值得采用的方法。虽然根据此项
荟萃分析还不能对剂量或配方做出明确结论,但碳
酸钙1000mg/d是最常用的剂量,也是一个合理的
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LabeledImmunoassays&ClinMed,June2005,Vol.12,No.2
