TIM-3-574GT基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘的相关性分析

㊃论著㊃ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘的相关性分析梁卓政㊀郭㊀程㊀孟㊀平㊀李洪涛㊀张天托ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１９．０１．０１２基金项目：广东省自然科学基金资助项目（２０１７Ａ０３０３１３５２５）作者单位：５１０６３０广州，中山大学附属第三医院呼吸科通信作者：张天托，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｔｉｔｕｌｉ＠１６３．ｃｏｍʌ摘要ɔ㊀目的采用Ｍｅｔａ分析评价Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白⁃３（ＴＩＭ⁃３）⁃５７４Ｇ＞Ｔ（ｒｓ１０５１５７４６）基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘易感性的关系㊂方法检索中外文献数据库中ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘易感性关系的病例对照研究，末次检索时间为２０１７年１２月２０日㊂采用ＲｅｖＭａｎ５．０对ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与哮喘易感的显性模型ＯＲ值进行合并㊁敏感性分析和亚组分析，以及采用Ｓｔａｔａ对纳入文献的发表偏倚情况进行评估㊂结果共纳入５篇文献，其中病例组患者１２４１例，对照组患者１００５例㊂Ｍｅｔａ分析显示中国汉族人中ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因上突变型ＧＴ者的支气管哮喘发病风险较野生型纯合子ＧＧ者增加３．０６倍（ＯＲ＝４．０６，９５％ＣＩ：２．３４，７．０５），携带突变基因Ｔ者患支气管哮喘的风险比携带野生型Ｇ基因者增加３．３１倍（ＯＲ＝４．３１，９５％ＣＩ：２．５０，７．４３）㊂亚组分析显示携带ＧＴ基因型的成人和儿童患病风险均较纯合子ＧＧ高（儿童组：ＯＲ＝４．０７，９５％ＣＩ：１．６２，１０．２０；成人组：ＯＲ＝３．０９，９５％ＣＩ：１．４０，６．８５）㊂结论Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘易感性有密切相关，突变Ｔ基因携带者患支气管哮喘的风险更高㊂ʌ关键词ɔ㊀支气管哮喘；㊀Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白⁃３；㊀多态现象；㊀Ｍｅｔａ分析中图法分类号：Ｒ５６２文献标识码：ＡＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ⁃５７４Ｇ＞ＴｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＴＩＭ⁃３ＧｅｎｅａｎｄｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａｉｎＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：Ａｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ㊀㊀ＬｉａｎｇＺｈｕｏｚｈｅｎｇ，ＧｕｏＣｈｅｎｇ，ＭｅｎｇＰｉｎｇ，ＬｉＨｏｎｇｔａｏ，ＺｈａｎｇＴｉａｎｔｕｏ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＴｈｉｒｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｕｎＹａｔ⁃ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３０，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺｈａｎｇＴｉａｎｔｕｏ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｔｉｔｕｌｉ＠１６３．ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＷｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｔｈｅＭｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｔｏｂｅｔｔｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ⁃５７４Ｇ＞ＴｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＴｃｅｌｌｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎａｎｄｍｕｃｉｎｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎ⁃３（ＴＩＭ⁃３）ａｎｄｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ（ａｓｔｈｍａ）ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｅｌｉｇｉｂｌｅｃａｓｅ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｉｅｓｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｆｒｏｍＣｈｉｎｅｓｅＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＣＮＫＩ），ＷａｎＦａｎｇＤａｔａｂａｓｅ，ＳｉｎｏＭｅｄ，Ｐｕｂｍｅｄ，ＥｍｂａｓｅａｎｄＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅｕｐｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ．２０ｔｈ２０１７．Ｏｄｄｓｒａｔｉｏｓ（ＯＲｓ）ａｎｄ９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌｓ（ＣＩｓ）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ⁃５７４Ｇ＞ＴｖａｒｉａｎｔｏｆＴＩＭ⁃３ｇｅｎｅａｎｄａｓｔｈｍａｉｎｄｏｍｉｎａｎｔｍｏｄｅｌｂｙＲｅｖＭａｎ５．３．Ｔｈｉｓｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓａｌｓｏｕｓｅｄｔｏｐｅｒｆｏｒｍｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｓｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ，ｐｕｂｌｉｓｈｂｉａｓｃａｎｂｅｗｅｌｌａｓｓｅｓｓｅｄｂｙＳｔａｔａ１２．０．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆｆｉｖｅａｒｔｉｃｌｅｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１２４１ａｓｔｈｍａｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄ１００５ｃｏｎｔｒｏｌｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｏｕｒｓｔｕｄｙ．ＴｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｓｔｈｍａｉｎＡｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄＧＴｇｅｎｏｔｙｐｅｉｓ３０６％ｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｈｏｃａｒｒｉｅｄＧＧｗｉｌｄ⁃ｔｙｐｅ（ＯＲ＝４．０６，９５％ＣＩ：２．３４，７．０５）．Ｔａｌｌｅｌｅｃａｒｒｉｅｒｓｈａｄａ３３１％ｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｓｔｈｍａｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＧａｌｌｅｌｅｃａｒｒｉｅｒｓ（ＯＲ＝４．３１，９５％ＣＩ：２．５０，７．４３）．ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｏｆｓｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｂｏｔｈａｄｕｌｔｓａｎｄｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＧＴｇｅｎｏｔｙｐｅｗｅｒｅｍｏｒｅｖｕｌｎｅｒａｂｌｅｔｏａｓｔｈｍａｔｈａｎＧＧｗｉｌｄ⁃ｔｙｐｅｃａｒｒｉｅｒｓ（ｃｈｉｌｄｒｅｎｇｒｏｕｐ：ＯＲ＝４．０７，９５％ＣＩ：１．６２，１０．２０；ａｄｕｌｔｓｇｒｏｕｐ：ＯＲ＝３．０９，９５％ＣＩ：１．４０，６．８５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ㊀ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞ＴｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｓｔｈｍａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｔａｌｌｅｌｅｃａｒｒｉｅｒｓｈａｄｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｓｔｈｍａｔｈａｎｗｉｌｄ⁃ｔｙｐｅｃａｒｒｉｅｒｓ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ；㊀Ｔｃｅｌｌｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎａｎｄｍｕｃｉｎｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎ⁃３；㊀Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；㊀Ｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ㊀㊀支气管哮喘是一种以慢性气道炎症为基础的异质性疾病，发作时其主要症状包括胸闷㊁咳嗽㊁喘息气短等，并有可逆性气流受限［１⁃２］㊂哮喘作为一种与过敏相关的疾病，ＣＤ４＋Ｔ细胞在其发病过程中起着重要作用㊂在免疫应答过程中ＣＤ４＋Ｔ细胞在不同类型抗原刺激下可继续分化，根据所分泌的细胞因子不同可分为Ｔｈ１和Ｔｈ２两个亚群㊂Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞发挥正常功能及数量上保持平衡状态是维持机体正常免疫的基础；Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞功能异常或失衡，是引起多种免疫相关疾病的重要因素㊂一般认为哮喘发病机制中存在向Ｔｈ２细胞的免疫偏离㊂直到现在，尽管哮喘的病因仍然不明，但是可以确定基因与其发病密切相关［３］㊂近几年来，全基因组技术的应用证实了多种基因与哮喘发生的密切关系㊂Ｔｏｌｌ样受体２和４（ＴＬＲ２㊁ＴＬＲ４）㊁血清类黏蛋白１样蛋白３（ＯＲＭＤＬ３）㊁整合素和金属蛋白酶３３（ＡＤＡＭ３３）㊁ＣＤ１４㊁ＩＬ⁃４Ｒ和ＩＬ⁃６Ｒ等的基因多态性与哮喘易感性之间的关系已得到大量的研究支持［４⁃９］㊂有文献显示ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与中国人群支气管哮喘的发病风险有关，然而由于单个研究样本量有限，各研究结果存在一定差异㊂因此，本文利用已发表的中国汉族人群支气管哮喘与ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性的相关研究进行Ｍｅｔａ分析，旨在通过对多个独立研究进行定量合并，增大样本量，增加结果的说服力，弥补单个研究样本量不足的缺点㊂资料与方法一㊁数据库和检索词选择Ｐｕｂｍｅｄ㊁Ｅｍｂａｓｅ㊁ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅ（ＷＯＳ）㊁ＣＮＫＩ㊁万方数据库以及ＳｉｎｏＭｅｄ进行检索，末次检索时间为２０１７年１２月２０日㊂使用如下关键词检索：哮喘（ａｓｔｈｍａ）㊁多态（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ∗ｏｒｖａｒｉａｎｔ∗）㊁Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白⁃３（Ｔｃｅｌｌｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｄｏｍａｉｎａｎｄｍｕｃｉｎｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎ⁃３ｏｒＴＩＭ⁃３），结合高级检索（将字段限定在中文的 主题 与英文的 Ｔｉｔｌｅ／Ａｂｓｔｒａｃｔ ）和主题词检索策略对相关文献进行筛选，同时采用文献追踪的方法继续跟踪之后可能出现的最新研究文献㊂筛选流程如图１所示㊂二㊁文献资料的纳入标准和排除标准１．纳入标准（１）所有文献均需提供诊断其患者为支气管哮喘诊断标准：①反复发作的胸闷㊁咳嗽㊁喘息气短；②发作时在双肺可闻及散在或弥漫性㊁以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③上述症状经平喘药物治疗后可缓解或自行缓解；④排除其他疾病引起的胸闷㊁咳嗽㊁喘息气短；⑤临床表现不典型者应至少具备以下一项试验阳性：ａ．支气管激发试验或运动试验阳性；ｂ．支气管舒张试验阳性（１ｓ用力呼气容积增加１５％以上，且增加绝对值＞２００ｍｌ）；ｃ．最大呼气流量日内变异率或昼夜波动率ȡ２０％；符合以上１４项或４ ５项者，可以诊断为哮喘㊂图１　Ｍｅｔａ分析纳入文献筛选流程图（２）文献设计类型病例对照研究㊂（３）文献中有提供ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ（ｒｓ１０５１５７４６）多态性的检测信息，并提供统计软件分析所需的数据㊂（４）对照组人群的基因型频率分布需满足Ｈａｒｄｙ⁃Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡（Ｐ＞０．０５）㊂（５）病例组与对照组之间具有可比性，即年龄㊁种族等比较差异无统计学意义㊂２．排除标准：①以家族系为背景的研究；②文献提供的信息不全或无法进行统计分析的文献；③同一篇文献结果重复发表，取其样本量最大，可提供信息最全的一篇作为纳入文献；④学位论文㊁会议文献；⑤研究对象为非中国汉族人种；⑥参考ＴｈｅＮｅｗｃａｓｔｌｅ⁃Ｏｔｔａｗａｑｕａｌｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓｃａｌｅ（ＮＯＳ）的病例对照研究文献质量评价标准［１０］进行文献质量评估，剔除评分比较低的文献㊂三㊁研究方法由两名研究人员使用上述统一的纳入标准和排除标准进行文献筛选，独立提取数据，并制成数据提取表，而后相互交换核对，最后达到意见统一，数据一致㊂提取的内容包括：第一作者㊁发表年份㊁研究类型㊁国家㊁人群的种族㊁基因多态性检测手段以及ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ（ｒｓ１０５１５７４６）基因型频率分布数据等㊂四㊁统计学方法采用ＲｅｖＭａｎ５．３软件对提取的数据进行统计分析㊂由于纳入的文献中均没有ＴＩＭ⁃３ｒｓ１０５１５７４６ＴＴ基因型数据，故使用显性模型ＧＴ／ＧＧ以及位点比较模型Ｇ／Ｔ对提取的数据进行统计分析，以ＯＲ值和９５％ＣＩ作为研究效应指标，并对研究结果的进行异质性检验㊂若检验统计量Ｉ２＜５０％，说明各纳入文献之间异质性比较小，可采用固定效应模型进行合并；若检验统计量Ｉ２＞５０％，说明各纳入文献之间异质性相对比较大，则应采用更为保守的随机效应模型进行合并㊂如果存在异质性，则需寻找异质性来源，对纳入的文献进行亚组分析㊁敏感性分析等㊂利用Ｓｔａｔａ１２软件做Ｂｅｇｇ法和Ｅｇｇｅｒ直线回归对文献发表偏倚进行评估㊂结㊀㊀果一㊁纳入文献的基本信息从外文数据库和中文数据库中共找到相关文献５７篇，根据预先制定好的纳入标准，并排除研究数据重复的和不满足Ｈａｒｄｙ⁃Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡的文献，最终纳入５篇文献，其基本信息见表１㊂累计哮喘组患者１２４１例，均符合现公认的支气管哮喘诊断标准，对照组患者１００５例㊂各研究对象的提取的信息及基因频率，见表２㊂二㊁异质性检验各研究的Ｈａｒｄｙ⁃Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡Ｐ值均＞０．０５，说明纳入的５篇文献所收集的人群代表性比较好㊂由于缺乏ＴＴ基因型的数据，故使用显性模型ＧＴ／ＧＧ以及位点比较模型Ｇ／Ｔ的ＯＲ值和９５％ＣＩ作为合并各个研究资料的效应指标，并对各模型中的文献作异质性检验㊂经ＲｅｖＭａｎ５．３分析，显性模型ＧＴ／ＧＧ和位点比较模型Ｇ／Ｔ中纳入的各研究中不存在异质性，故两模型均采用固定效应模型来分析㊂三㊁ＴＩＭ⁃３基因⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与哮喘易感性的分析结果哮喘病例组和对照组在显性模型和位点比较模型中差异有统计学意义，结果见图２㊁图３㊂显性模型ＧＴ／ＧＧ合并后的ＯＲ值为４．０６（９５％ＣＩ：２．３４，７．０５），结果表明ＧＴ基因型的分布与哮喘的易感性有统计学意义，携带有ＧＴ突变基因型的个体患哮表１㊀Ｍｅｔａ分析纳入的５篇文献基本信息特征第一作者年份研究类型国家种族检测方法对照组来源ＰａＮＯＳ评分吴立强［１１］２０１２病例⁃对照中国汉族ＰＣＲ⁃ＲＦＬＰ社区０．８６３５巫学兰［１２］２００６病例⁃对照中国汉族ＰＣＲ⁃ＲＦＬＰ社区０．９４４４张才成［１３］２００６病例⁃对照中国汉族ＰＣＲ⁃ＲＦＬＰ社区０．９６５５李际盛［１４］２００６病例⁃对照中国汉族ＰＣＲ社区０．８５７６胡丽华［１５］２００６病例⁃对照中国汉族ＰＣＲ⁃ＲＦＬＰ社区０．６７８６㊀注：Ｐａ：为对照组的Ｈａｒｄｙ⁃Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡定律统计量表２㊀５篇纳入文献中基因型和等位基因频率的分布特点［ｎ（％）］第一作者平均年龄／岁（病例组／对照组）成人或儿童总样本数（病例组／对照组）基因型病例组对照组ＧＧＧＴ＋ＴＧＧＧＴ＋Ｔ等位基因病例组对照组ＧＴＧＴ吴立强６．８／６．９儿童２００／２１５１８５１５＋０２１０５＋０３８５（９６．２５）１５（４．７５）４２５（９８．８３）５（１．１７）巫学兰３５．２ʃ２５．３／３２．４ʃ２６．８ａ成人＋儿童２９６／２０２２７５２１＋０２００２＋０５７１（９６．４５）２１（３．５５）４０２（１００．００）２（０．００）张才成４２．４ʃ１３．４／３５．６ʃ１６．８ａ成人１５３／１３０１４４９＋０１２９１＋０２９７（９７．０６）９（２．９４）２５９（１００．００）１（０．００）李际盛４２．２／４１．９成人４４９／３８６４３０１９＋０３７９７＋０８７９（９７．８８）１９（２．１２）７６５（９９．０９）７（０．９１）胡丽华２－１６／２－１５ｂ儿童１４３／７２１３１１２＋０７１１＋０２７４（９５．８０）１２（４．２０）１４３（９９．３１）１（０．６９）㊀注：ａ：均数ʃ标准差；ｂ：年龄范围喘的风险是野生型纯合子ＧＧ个体的４．０６倍㊂位点比较模型Ｇ／Ｔ的合并ＯＲ值为４．３１（９５％ＣＩ：２．５０，７．４３），结果说明ＴＩＭ⁃３⁃５７４位点上Ｔ基因的突变会增加哮喘的易感性㊂与野生型Ｇ等位基因相比，ＴＩＭ⁃３⁃５７４位点上携带有Ｔ基因的个人患哮喘的风险增加３．３１倍㊂图２㊀ＴＩＭ⁃３基因⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与哮喘易感性（显性模型ＧＴ／ＧＧ）图３㊀ＴＩＭ⁃３基因⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性等位基因与哮喘易感性（位点比较模型Ｇ／Ｔ）四㊁发表偏倚利用Ｓｔａｔａ１２对该研究纳入文献的发表偏倚情况进行定量分析㊂Ｂｅｇｇ法结果值为Ｚ＝１．２２，Ｐ＝０．２２１，Ｅｇｇｅｒ法结果值为ｔ＝３．４２，Ｐ＝０．０４２，按照α＝０．１检验水准，两者结果不一致，说明本文纳入文献可能存在发表偏倚㊂五㊁敏感性分析本文中纳入的文献之间不存在异质性，利用随机效应模型对纳入文献的显性模型再次合并计算，结果并未发生改变㊂显性模型中剔除一篇权重最大的李际盛等［１４］的研究后，利用固定效应模型进行计算，合并的ＯＲ值为５．４１（９５％ＣＩ：２．６２，１１．１６），Ｉ２＝０㊂因此，上述处理结果均显示本文结果较为稳定㊂六㊁亚组分析以年龄作为划分，将资料病例人群分为儿童组和成人组，利用亚组分析对显性模型进行分析，由于巫学兰［１２］这篇文献纳入的病例组和对照组人群中有成人也有儿童，故无法纳入亚组分组，合并结果见图４㊂儿童组的合并ＯＲ值为４．０７（９５％ＣＩ：１．６２，１０．２０），Ｉ２＝０；成人组的合并ＯＲ值为３．４９（９５％ＣＩ，１．９２，６．３７），Ｉ２＝１３％㊂说明ＴＩＭ⁃３基因⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与儿童和成人哮喘的易感性有关系㊂图４㊀ＴＩＭ⁃３基因⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与哮喘易感性的年龄亚组分析（显性模型ＧＴ／ＧＧ）讨㊀㊀论Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白（ＴＩＭ）家族是Ｔ细胞Ⅰ型跨膜蛋白，其Ｎ末端有Ⅴ型Ｉｇ结构域，该结构域上有长度可变的黏蛋白结构域㊁包含一个与Ｎ原子连接的糖基化位点以及数个与Ｏ原子连接的糖基化位点［１６］㊂小鼠的ＴＩＭ基因家族定位于染色体１１Ｂ１．１，包含ＴＩＭ１⁃８，而人类的ＴＩＭ基因家族定位于染色体５ｑ３３．２，包含３个成员，即ＴＩＭ⁃１㊁ＴＩＭ⁃３和ＴＩＭ⁃４，其在啮齿类动物和人类之间无论从表达情况还是功能结构都具有同源性，其余５种ＴＩＭ基因只在啮齿类动物中表达［１７］㊂ＴＩＭ⁃１㊁ＴＩＭ⁃３㊁ＴＩＭ⁃４在分子结构和功能上都具有不同的特点㊂ＴＩＭ⁃１主要在Ｔｈ２细胞中表达，Ｕｍｅｔｓｕ等［１８］发现利用抗原和ＴＩＭ⁃１单克隆抗体（ＴＩＭ⁃１Ｉｇ）对体外Ｔｈ２细胞进行共刺激培养，可见Ｔ细胞大量增殖，ＩＬ⁃４分泌明显升高，但不分泌ＩＦＮ⁃γ；而与对照组相比，小鼠体内给予ＴＩＭ⁃１Ｉｇ处理后，体外分离得到的Ｔ细胞大量增殖，分泌大量的ＩＬ⁃４㊁ＩＬ⁃１０和ＩＦＮ⁃γ㊂Ｘｉｅ等［１９］的相关性分析表明ＴＩＭ⁃１４１６Ｇ＞Ｃ的基因多态性与中国汉族人的哮喘易感性有关，但５３８３＿５３９７位点上插入／缺失的多态性与哮喘的发病风险无关㊂ＴＩＭ⁃３主要表达于分化成熟的Ｔｈ１细胞而不表达于Ｔｈ２细胞，负性调节Ｔｈ１型免疫反应㊂Ｔｈ１７也有少量表达，而Ｔｈ２细胞不表达［２０］㊂Ａｎｄｅｒｓｏｎ等［２１］研究发现ＴＩＭ⁃３在单核细胞以及树突状细胞中也有表达，而且在固有免疫与获得性免疫中ＴＩＭ⁃３发挥着截然不同的作用㊂在固有免疫中，ＴＩＭ⁃３协同Ｔｏｌｌ样受体增加ＴＮＦ⁃α的分泌，从而促进炎症发展；在获得性免疫中，ＴＩＭ⁃３通过ＩＦＮ⁃γ上调其配体半乳凝素⁃９，后者结合在Ｔｈ１细胞表面的ＴＩＭ⁃３后，可使钙离子内流增加，从而介导Ｔｈ１细胞凋亡［２２］㊂本文显示ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与哮喘易感性有关，携带有ＧＴ突变基因型的个体患哮喘的风险是野生型纯合子ＧＧ个体的４．０６倍㊂因此，推测ＴＩＭ⁃３⁃５７４位点上Ｔ基因的突变可能会激活ＴＩＭ⁃３或者增强其活性，ＩＦＮ⁃γ分泌增多，促使半乳凝素⁃９上调，后者与Ｔｈ１细胞表面的ＴＩＭ⁃３结合后，可使钙离子内流增加，Ｔｈ１细胞发生钙超载，从而介导Ｔｈ１细胞凋亡，导致Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡向Ｔｈ２偏移，最终导致哮喘的发生㊂另外，以年龄作分组进行亚组分析，发现ＴＩＭ⁃３⁃５７４位点上Ｔ基因的突变对儿童哮喘发病的影响可能比成人的影响更大（儿童组：ＯＲ＝４．０７，９５％ＣＩ：１．６２，１０．２０；成人组：ＯＲ＝３．０９，９５％ＣＩ：１．４０，６．８５），我们推测导致该结果的原因可能有两个：①儿童免疫系统发育尚未成熟，对外来刺激反应更为敏感，ＴＩＭ⁃３⁃５７４位点可能更容易发生突变，导致哮喘发生风险增加；②可能由于两组样本量不足导致结果偏差㊂目前国内外有多个ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ多态性与人类支气管哮喘的易感性相关的研究，但大部分都是中国汉族人种，对伊朗波斯人和韩国人与ＴＩＭ⁃３基因多态性相关性的研究各有一篇［２３⁃２４］，考虑到其他人种的研究数量不足，为了排除人种的影响，故本文仅纳入中国汉族地区人群的研究㊂本文纳入的研究数目较少，每个研究纳入的样本量不够大，人种相对单一，从而无法进一步分层分析，故存在一定局限性，尚需要更大的样本量予以支持以及不同人种的哮喘与ＴＩＭ⁃３基因多态性的研究㊂此外，本文纳入的文献ＮＯＳ评分不高，未能得到每一个研究中更多的详细信息（如巫学兰等［１２］的研究中未把研究对象分为儿童组与成人组）㊂因纳入的文献中未能提供有关环境的信息，也无法对基因⁃基因及基因⁃环境的交互作用进行分析，因而需要更全面更高质量评分的文献来进一步支持研究结果和阐明哮喘的发病机制㊂综上所述，ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ单核苷酸多态性变异与中国汉族人群支气管哮喘患病风险有高度相关性，且Ｔ基因的突变可能使儿童组的发病风险比成人组的更高㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀王长征．支气管哮喘的动脉血气和酸碱平衡［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１０，３（３）：２１５⁃２２１．２㊀ＢｅｃｋｅｒＡＢ，ＡｂｒａｍｓＥＭ．Ａｓｔｈｍａｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｔｈｅＧｌｏｂａｌＩｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒＡｓｔｈｍａｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｎａｔｉｏｎａｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，１７（２）：９９⁃１０３．３㊀ＰａｗａｎｋａｒＲ，ＣａｎｏｎｉｃａＧＷ，ＨｏｌｇａｔｅＳＴ，ｅｔａｌ．Ａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄａｓｔｈｍａ：ａｍａｊｏｒｇｌｏｂａｌｈｅａｌｔｈｃｏｎｃｅｒｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１２（１）：３９⁃４１．４㊀ＺｈａｏＪ，ＳｈａｎｇＨ，ＣａｏＸ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎＴＬＲ２ａｎｄＴＬＲ４ｗｉｔｈａｓｔｈｍａｒｉｓｋ：Ａｎｕｐｄａｔｅｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１７，９６（３５）：ｅ７９０９．５㊀杨婷，崔丽英．ＯＲＭＤＬ３基因多态性与哮喘相关性的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１２，５（５）：４６７⁃４６９．６㊀ＤｅｎｇＲ，ＺｈａｏＦ，ＺｈｏｎｇＸ．Ｔ１ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎａｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎａｎｄｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ３３（ＡＤＡＭ３３）ｇｅｎｅｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａｉｎＡｓｉａｎｓ［Ｊ］．ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ，２０１７，６６（５）：４１３⁃４２４．７㊀ＷａｎｇＤ，ＹａｎｇＹ，ＸｕＪ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣＤ１４⁃１５９（⁃２６０Ｃ／Ｔ）ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄａｓｔｈｍａｒｉｓｋ：ａｎｕｐｄａｔｅｄｇｅｎｅｔｉｃｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１６，９５（３９）：ｅ４９５９．８㊀ＨｕａｎｇＺＹ，ＣｈｅｎｇＢＪ，ＣａｉＧＪ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩＬ⁃４ＲＱ５７６ＲｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄａｓｔｈｍａｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅｔＭｏｌＲｅｓ，２０１５，１４（１）：２９００⁃２９１１．９㊀ＦａｒａｈｉＮ，ＰａｉｇｅＥ，ＢａｌｌａＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄＩＬ⁃６ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｎｓ⁃ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２０１７，２６（８）：１５８４⁃１５９６．１０㊀ＳｔａｎｇＡ．ＣｒｉｔｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｅｗｃａｓｔｌｅ⁃Ｏｔｔａｗａｓｃａｌｅｆｏｒｔｈｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｎｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｉｅｓｉｎｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０１０，２５（９）：６０３⁃６０５．１１㊀吴立强，陈建平，何念海，等．ＴＩＭ⁃３基因多态性与儿童咳嗽变异性哮喘的关系［Ｊ］．第三军医大学学报，２０１２，３４（２２）：２３０２⁃２３０５．１２㊀巫学兰，崔天盆，吴健民．Ｔｉｍ⁃３启动子区⁃５７４基因多态性与变应性哮喘的关系［Ｊ］．微循环学杂志，２００６，１６（４）：５０⁃５２．１３㊀张才成，吴健民，崔天盆，等．湖北汉族人群ＴＩＭ⁃３基因多态性与变应性哮喘的相关性［Ｊ］．中华医学遗传学杂志，２００６，２３（１）：７４⁃７７．１４㊀李际盛，刘奇迹，王频，等．中国山东汉族人群ＴＩＭ⁃３基因启动子区域两单核苷酸多态与支气管哮喘的相关性［Ｊ］．山东大学学报（医学版），２００６，４４（１１）：１１５９⁃１１６３．１５㊀胡丽华，崔天盆，张才成，等．湖北地区汉族变应性哮喘患儿ＴＩＭ⁃３启动子区基因多态性研究［Ｊ］．中华检验医学杂志，２００６，２９（２）：１２５⁃１２７．１６㊀ＫａｎｅＬＰ．ＴｃｅｌｌＩｇａｎｄｍｕｃｉｎｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８４（６）：２７４３⁃２７４９．１７㊀ＦｒｅｅｍａｎＧＪ，ＣａｓａｓｎｏｖａｓＪＭ，ＵｍｅｔｓｕＤＴ，ｅｔａｌ．ＴＩＭｇｅｎｅｓ：ａｆａｍｉｌｙｏｆｃｅｌｌｓｕｒｆａｃｅｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｈａｔｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ，２０１０，２３５（１）：１７２⁃１８９．１８㊀ＵｍｅｔｓｕＳＥ，ＬｅｅＷＬ，ＭｃＩｎｔｉｒｅＪＪ，ｅｔａｌ．ＴＩＭ⁃１ｉｎｄｕｃｅｓＴｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｏｌｅｒａｎｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（５）：４４７⁃４５４．１９㊀ＸｉｅＸ，ＳｈｉＸ，ＣｈｅｎＰ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆＴＩＭ⁃１ＧｅｎｅｔｉｃＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈＡｓｔｈｍａ：ＡＭｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ，２０１７，１９５（３）：３５３⁃３６０．２０㊀ＨａｓｔｉｎｇｓＷＤ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＤＥ，ＫａｓｓａｍＮ，ｅｔａｌ．ＴＩＭ⁃３ｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎａｃｔｉｖａｔｅｄｈｕｍａｎＣＤ４＋ＴｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｈ１ａｎｄＴｈ１７ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００９，３９（９）：２４９２⁃２５０１．２１㊀ＡｎｄｅｒｓｏｎＡＣ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＤＥ，ＢｒｅｇｏｌｉＬ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｔｉｓｓｕｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＴｉｍ⁃３ｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８（５８５３）：１１４１⁃１１４３．２２㊀ＺｈｕＣ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＡＣ，ＳｃｈｕｂａｒｔＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴｉｍ⁃３ｌｉｇａｎｄｇａｌｅｃｔｉｎ⁃９ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅ１ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２００５，６（１２）：１２４５⁃１２５２．２３㊀ＳａｄｒｉＭ，Ｇａｎｊａｌｉｋｈａｎｉ⁃ＨａｋｅｍｉＭ，ＡｋｂａｒｉＰ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ＋４２５９Ｔ＞Ｇａｎｄ⁃５７４Ｇ＞ＴＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＴＩＭ⁃３ｗｉｔｈＡｓｔｈｍａｉｎａｎＩｒａｎｉａｎＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｒａｎＪＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，１６（４）：３２１⁃３２８．２４㊀ＣｈａｅＳ，ＰａｒｋＹ，ＬｅｅＹ，ｅｔａｌ．ＴｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＴＩＭ⁃３ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗｉｔｈａｔｏｐｉｃｄｉｓｅａｓｅｉｎＫｏｒｅａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍａｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，６５（１２）：１４２７⁃１４３１．（收稿日期：２０１８⁃０９⁃１１）梁卓政，郭㊀程，孟㊀平，等．ＴＩＭ⁃３⁃５７４Ｇ＞Ｔ基因多态性与中国汉族人群支气管哮喘的相关性分析［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１９，１２（１）：６３⁃６７．。