精神分裂症易感基因与认知缺陷及阴性症状的相关性

精神分裂症易感基因与认知缺陷及阴性症状的相关性3刘卫青　谭立文3 【摘要】　认知缺陷往往伴随阴性症状而稳定地存在,且二者都与某些易感基因有更直接的关系。

因此,认知缺陷和阴性症状已经成为精神分裂症内表型研究策略的重要候选表型,研究它们与已发现的多个易感基因之间的关系是揭示精神分裂症遗传本质的最有希望的突破口之一。

【关键词】　精神分裂症;内表型;认知缺陷;阴性症状;易感基因 【中图分类号】R74913　【文献标识码】A 【文章编号】167322952(2008)0420197206 目前认为精神分裂症是一种多基因遗传病(遗传度大约018)。

经典的连锁分析和候选基因关联分析及最近的全基因组扫描发现可能的精神分裂症易感基因主要包括:COMT,NRGl,DT NBPl,D I SCl,G72,DAAO,RGS4等[1-3];对患者死后脑组织的分子水平研究也发现一些易感基因:DLX1,Reelin,Se maphorin 3A 等[4]这些易感基因的功能主要涉及谷氨酸(Glu )、多巴胺(DA )和γ-氨基丁酸(G ABA )神经递质系统以及神经发育和突触可塑性等。

总之,越来越多的证据表明精神分裂症是由多个中效或微效基因发生累加性和/或交互性效应而导致大脑发育或突触可塑性出现异常[1],且这些异常可能在发病之前的神经系统发育过程中就已经出现,并且不同程度地影响相应的功能(如认知、运动、行为)[5]。

所以在出现明显的症状之前,患者已经表现出神经发育缺陷,如颞叶、额叶灰质体积下降,其中有些脑区正是认知功能的神经生物学基础。

这与认知功能缺陷可以在精神分裂症患者发病之前出现、也可在与其具有相似遗传素质的亲属中出现的证据相一致。

虽然目前精神分裂症的诊断体系尚未把认知功能缺陷单独作为一个症状标准,但是把它作为精神分裂症独立于阳性症状和阴性症状外的另一大症状群已经逐渐被学术界认可。

Heinrichs 对204项共涉及7420例精神分裂症患者和5865名正常对照的关于认知功能缺陷的研究进行了系统综述,发现在包括注意、记忆、运动、一般智力和执行功能在内的所有22项神经认知测验中患者与对照间均有差异且效度值均为中等以上(d >0160),其中记忆和注意的损害最严重。

认知缺陷不仅广泛存在于精神分裂症患者当中,而且与患者的社会功能恢复和整体预后密切相关。

因此精神分裂症的认知功能缺陷已经越来越被研究者所重视,已经成为研究的焦点,并从多个角度对认知功能缺陷进行了深入、细致的研究。

一、研究现状由于精神分裂症的认知缺陷几乎涉及所有的认知领域,既有基础认知缺陷,如注意、记忆、执行功能、言语流畅性和精神运动缺陷,也有社会认知缺陷,如人际关系问题、社会常识缺乏和面部情绪知觉缺陷,而且不同的认知缺陷所涉及的生物学机制尚不是十分清楚、相互之间也可能存在交叉。

另外,在精神分裂症患者中认知缺陷往往伴随着阴性症状,并且可能代表了相似病理机制的不同外在表现。

因此在论述其与遗传因素的关系时难以从“现象”来说明“本质”,即难以从表型来说明其生物学基础。

所以本文将从遗传学所发现的精神分裂症易感基因的角度出发来对其认知功能缺陷表型进行综述。

11儿茶酚氧位甲基转移酶(Catechol -O -Methyl Transferase,COMT )COMT 是一种单胺类递质代谢酶,能够催化儿茶酚类如DA 、NE 等神经递质的甲基化并使之失活,为精神分裂症的候选易感基因。

该基因位于33〔基金项目〕国家973项目课题资助(课题号:2007CB512301)〔作者工作单位〕中南大学湘雅二医院精神卫生研究所(长沙,410011)〔第一作者简介〕刘卫青(1982年—),男,山东菏泽人,硕士研究生,研究方向:精神病遗传学。

22q11,能转录为长、短两种mRNA,前者可以翻译成膜结合型和可溶型两种COMT亚型,而后者只能翻译为可溶型COMT。

研究发现大脑中的COMT以膜结合型为主,并主要分布于前额叶皮层(Prefr ontal Cortex,PFC)和海马的神经元中,这提示COMT在大脑皮层神经元间单胺能信号传导尤其是DA信号传导中的重要作用。

另外,还有研究发现大鼠PFC中DA传导的减低会损害认知功能;而在背外侧前额叶皮层注射D1受体拮抗剂能够损害工作记忆。

以上研究均提示COMT极可能与精神分裂症的认知功能缺陷有关。

有关COMT与认知功能缺陷的研究主要集中于其第4外显子中的一个G/A多态的S NP (rs4680),此S NP可导致蛋白产物的Val158/108Met 多态,其中Val纯合的COMT在生理温度下的活性约是Met纯合的COMT的2倍[1],因此,Val等位基因可使COMT对前额叶皮层的DA代谢增强并导致DA传导的降低及可能继发的皮层下DA功能失调。

这种功能性的多态无疑很有意义,已有大量证据表明:前额叶皮层(PFC)的DA水平是调节认知功能的关键所在,并与工作记忆能力呈“倒U”形的曲线,也就是说PFC的DA功能过高或过低都可以损害认知功能[6]。

与此相一致的发现有:①依赖于PFC执行功能的威斯康星卡片分类测验(WCST),COMT的Val纯合子比Met纯合子成绩明显较差,Val/Met杂合子成绩介于两者之间;②f M R I研究发现,在相同的工作记忆难度下Val纯合子比Met纯合子的背外侧前额叶皮层(Dors olat2 eral Prefr ontal Cortex,DPFC)和扣带回的激活程度要高,而Val/Met杂合子介于两者之间,也就是说Val纯合子的PFC“工作效率”更低;③分别给Val纯合子和Met纯合子以DA受体激活剂安非他命后发现,前者的WCST成绩和PFC“效率”均得到提高,而后者的WCST成绩和PFC“效率”却出现下降,这符合“倒U”形曲线,即PFC的DA功能过高同样可以损害认知功能。

除了能影响工作记忆和执行功能外,COMT还可能与异常的情感反应有关。

最近的f M R I研究发现:在情绪表情识别任务中Met等位基因与边缘系统和PFC的激活程度呈剂量依赖关系;在识别不愉快的视觉刺激时Met等位基因与边缘系统和腹外侧PFC的过度激活有关,这却与Met等位基因在工作记忆时PFC 的低激活相反,这可能部分与海马的DA神经传导有关。

由此可见,COMT的Val158/108Met多态对一般认知功能和社会认知功能的影响并不相同。

另外,还有研究发现在COMT基因上除Val158/108Met多态性外还有其它的多态位点同样可能影响蛋白产物的功能,如其3’端非翻译区的一个多态位点可能与Val和Met等位基因的不同表达有关,膜结合型COMT的5’端调节区的一个多态位点能够影响它在脑内和外周血淋巴细胞中的活性。

并发现由Val158/108Met和其它与之连锁的多态位点组成的单体型比单独Val158/108Met多态更加稳定地解释临床表型。

但是不同研究报道的单体型却不一致。

最近的一项f M R I研究发现位于COMT5’上游区域的A-287G多态性同样对COMT的活动有轻度的影响,并能够与Val158/108Met相互作用,共同调节PFC的功能,两个多态位点的等位基因的不同组合方式对工作记忆有不同程度的影响。

此外,还有一个S NP(rs165599)同样也参与了COMT的功能调节。

COMT参与精神分裂症认知功能缺陷的另一佐证是此区的一种基因删除突变可以导致腭-心-面综合征(Vel o-cardi o-facial syn2 dr ome,VCFS),认知功能缺陷如智力低下是这种综合症的重要表型之一,且可有25%的VCFS患者的症状达到精神分裂症的标准。

由此可见,在不同群体中对COMT产物及认知功能起最终调节作用的是基因整体的功能状态,而非某个多态位点或单体型。

虽然有大量阳性结果证实COMT与精神分裂症认知功能缺陷之间存在关联,但阴性结果的报道亦不在少数。

由于COMT正常的生理功能、功能性突变位点的存在及连锁研究的证据,COMT仍是精神分裂症认知功能缺陷的重要易感基因之一。

21DT NBPl(Dystr obrevin binding p r otein1, Dysbindin)DT NBPl存在于神经肌肉接头和大脑中广泛区域的不同神经元,其中包括海马和背外侧前额叶皮层(DPFC)的锥体细胞以及黑质和纹状体。

虽然它的具体功能尚不清楚,但研究发现它可能与谷氨酸能神经传导有关,且发现精神分裂症患者的DPFC中DT NBPl蛋白和mRNA均有下降,并与该基因中的一个S NP有关,而在海马中同样存在DT2 NBPl蛋白下降的证据。

这提示DT NBPl可能与精神分裂症海马谷氨酸能突触通路假说有关。

另外, DT NBPl是抗肌缩蛋白相关蛋白复合体(Dystr o2phin2ass ociated Pr oteinComp lex,DPC)的组成部分,而抗肌缩蛋白(Dystr ophin)的突变可以导致肌营养不良病,此病的重要症状之一就是认知缺陷,而且与精神分裂症具有相似的额-颞叶紊乱、皮层异位等表现。

这提示DT NBPl可能也可以通过DPC来影响认知过程。

Straub等最初在爱尔兰家系样本中发现6p24-21区域与精神分裂症存在连锁,后来又在同一样本的6p23区域发现DT NBPl基因中的几个S NPs及其单体型与精神分裂症之间存在显著连锁[7]。

此后的很多研究重复了DT NBP1与精神分裂症间的关联,但遗憾的是所得到的阳性位点却不尽相同。

值得注意的是,有研究发现DT NBP1的一些S NPs与反映精神分裂症遗传易感性的一些认知内表型相关,尤其是智商、工作记忆和场景记忆。

而De2 Rosse的研究发现一个6位点单体型(CTCT AC)与注意、工作记忆和执行功能有关;W illia m s则发现有一个保护性的单体型与较高的教育成就相关。

除了认知功能方面的缺陷,DeRosse还发现那个与认知功能缺陷有关的单体型同样与更重的阴性症状有关[8];而Fanous则报道了另一个与精神分裂症阴性症状有关联的单体型。

这提示对临床症状如认知功能缺陷、阴性症状等的分层研究更有可能揭示基因与精神分裂症的关系。

虽然DT NBP1与精神分裂症有关的证据相当充分,但是不同人群的不同研究所发现的高危单体型却各不相同。

而且目前所发现的众多S NPs中并没有能够改变蛋白产物氨基酸序列的突变位点,即使外显子基因测序也没有发现错义突变。

这提示DT2 NBP1的易感S NPs可能是通过影响mRNA的表达或加工来起作用的,间接的证据是有一个不明的顺式作用位点多态性也能够影响人脑DT NBP1的表达。

由此可见,即使这些已发现的易感S NPs真的存在,它们单独所起的作用也很小,并且可能同样最终通过影响mRNA的表达来共同发挥病理作用。