第二章霍奇金淋巴瘤第五节霍奇金淋巴瘤的治疗目前HL的治疗主要是根据患者的病例分型、预后分组、分期来进行治疗选择，同时还要考虑患者的一般状况等综合因素，甚至还要考虑经济、社会方面的因素，最终选择最理想的方案。
综合治疗是治疗HL的发展方向，对中晚期HL 单纯放疗疗效不理想，常以化疗为主，辅以放疗。
复发性、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗已较多考虑造血干细胞移植。
一、初发患者的治疗方案（一）早期HL即使是早期HL，患者的一般情况也各有不同,多个临床中心对危险因素有不同的定义，德国HL研究小组(GHSG)通过对膈上肿块﹑结外病变﹑淋巴结累及部位及血沉的综合分析将早期HL分为高危和低危2组,而欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）则通过对年龄﹑性别﹑病变部位数量﹑全身症状及组织学亚型进行5 分）和极低危（0 分）评分将HL早期分为高危（≥9分）﹑低危（1~Fermé 等[1]根据 EORTC评分对1 538例Ⅰ期或Ⅱ期病变位于膈上的患者进行分组: H8-F组具有较好的预后因素；H8-U组则相反。
H8-F组的542例患者随机分配，接受次全淋巴结放疗或3个周期MOPP-ABV（氮芥、长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱）加累及部位放疗（IF-RT）。
H8-U组的996例患者随机接受以下3项治疗之一：6个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加IF-RT，或4个周期MOPP-ABV加次全淋巴结放疗。
中位随访时间为92个月， H8-F组中，3周期MOPP-ABV联合IF-RT的5年无事件生存（EFS）率远高于单用次全淋巴结放疗(98%对74%, P<0.001)；10年总生存（OS）率分别为97%和92%（P=0.001），在H8-U组的3个治疗组间5年EFS率无明显差异，6周期MOPP-ABV联合IF-RT组为84%，4周期MOPP-ABV联合IF-RT组为 88%，4周期MOPP-ABV联合次全淋巴结放疗组为87%；10年OS率分别为88%、85%和84%。
因此，化疗联合IF-RT是具有较好预后因素的早期HL治疗标准方案，而对于具有危险因素的早期HL，4个周期的化疗联合IF-RT应是首选方案。
目前，欧洲和美国的多个研究中心一致接受综合治疗[ABVD（多柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱和氮烯咪胺）联合IF-RT是早期HL的标准治疗方案。
（二）进展期HL对于进展期HL，常见的治疗方案主要有ABVD﹑BEACOPP（博来霉素﹑依托泊苷﹑多柔比星﹑环磷酰胺﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松）﹑MOPP/ABVD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松与多柔比星、博来霉素﹑长春花碱﹑氮烯脒胺交替使用）或 MOPP-ABV 等。
与MOPP/ABVD或MOPP-ABV相比，ABVD具有相同的反应率和PFS率，以及较少的毒性，因此是治疗40%的失败率。
因此，多个进展期HL的“金标准”。
然而，ABVD方案仍然有 30%~临床随机对照试验（RCTs）均尝试性地使用新的化疗方案。
GHSG曾设计老年HD9临床试验，将患者随机分为COPP/ABVD、BEACOPP和escBEACOPP。
对标准剂量的BEACOPP和COPP/ABVD进行分析比较，发现两者OS率并无显著差别。
但接受BEACOPP 治疗的老年人TRM率较高（21%）。
escBEACOPP在OS和早期进展的控制上明显比COPP/ABVD有效。
但是escBEACOPP 有较多的血液方面和感染等不良反应，尤其值得注意的是，其比ABVD更易导致性腺衰竭。
由于随访时间较短，对化疗的远期作用如心血管并发症或继发肿瘤等并未得到可靠数据。
Stanford小组提出了Stanford V方案，强调了对于局部巨大肿块（至少5cm）和脾脏浸润灶的放疗。
该小组Gobbi等[3]将患者随机分为 MOPPEBVCAD（氮芥﹑长春新碱﹑甲基苄肼﹑泼尼松﹑表柔比星﹑博来霉素﹑长春花碱﹑罗莫司丁﹑多柔比星和长春地辛）组（106 例）﹑ABVD （122例）组和Stanford V（107 例）组。
5 年 PFS 率分别为 94%、85%和 73%； 5年OS 率分别为89% 、90%和82% 。
MOPPEBVCAD 组和ABVD组的完全缓解（CR）率较高（分别为 81%和 71%），而Stanford V 组仅56%。
在血液系统毒性方面，MOPPEBVCAD组最高，Stanford V 组次之，ABVD组最低，而在非血液系统毒性方面，则3组无显著差别。
由此可以看出，并无证据表明MOPPEBVCAD方案可以取代ABVD一线治疗的地位，但其可成为进展期HL的高效二线方案。
这个结论有待更多临床中心的研究。
在另一项临床试验，UKNCRI曾将Stanford V方案与 ABVD 方案进行随机对照研究，在39 个月的中位随访时间内，PFS 和 OS 均无明显差异，提示包括Stanford V在内的 RCTs 仍然有待研究。
综上所述，GHSG 及 Stanford 小组的2个临床试验均无证据表明现行的方案优于ABVD，对进展期HL的化疗方案还需更多临床试验的支持，以期达到减少治疗的长期并发症和降低进展期 HL 的治疗失败率的目的。
二、复发及难治患者的治疗方案多数患者经一线治疗均能治愈，但仍有15%~20%Ⅰ~Ⅱ期患者及 35%~40% Ⅲ~Ⅳ期或具有危险因素的患者在一线治疗后复发。
目前对于复发或难治的患者，主要的治疗措施是二线的挽救治疗：大剂量化疗（HDCT）和自体干细胞移植（ASCT）、挽救放疗（SRT）及异基因干细胞移植（allo-SCT）。
（一）HDCT 和 ASCT对于复发和难治 HL 的治疗，最重要的目的便是通过HDCT 来控制疾病。
高效的方案必定同时带来不良反应，但最重要的是减少造血干细胞异常，否则在挽救化疗后不易行 ASCT。
对复发或难治 HL 最常用的治疗方案是以铂类为基础的ESHAP（依托泊苷﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）、ASHAP （多柔比星﹑甲泼尼龙﹑顺铂和阿糖胞苷）和 DHAP（顺铂﹑阿糖胞苷和地塞米松）以及包含异环磷酰胺的 ICE（异环磷酰胺﹑卡铂和依托泊苷）方案。
以吉西他滨为基础的方案同样在复发和难治 HL 有较好疗效。
在对外周血干细胞的动员和收集中，该类方案具有更显著的意义。
某些研究报道指出含有美法仑的化疗方案，如BEAM（地塞米松-卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）或小剂量 BEAM（卡莫司丁﹑依托泊苷﹑阿糖胞苷和美法仑）会降低干细胞动员。
在Kuruvilla 等[4]的回顾性分析中曾将GDP（吉西他滨﹑地塞米松和顺铂）方案与小剂量 BEAM 方案进行比较。
GDP 与小剂量 BEAM 的总反应率（ORR）分别为 62%和 68%，无显著差别。
而 GDP 方案的 PFS 更佳。
在获取外周血干细胞方面，GDP 组有 97%达到理想数量，而小剂量 BEAM 仅57%。
综合以上因素，包含 BEAM 在内的化疗方案，由于高发病率和干细胞毒性而失去其优势，包含吉西他滨的方案更佳。
目前普遍认为 HDCT 和 ASCT 是治疗初次耐药或复发HL 的标准方案。
（二）SRTSRT 主要与化疗合用。
对于复发的难治的 HL， Moskowitz等[5]将 IF-RT 与挽救化疗结合形成一种新的方案。
患者接受 2 个周期的 ICE 和 IF-RT（局部结节病灶>5 cm 或挽救化疗后仍有残余灶时使用）。
在总共 65 例患者中，88%对 ICE 和 IF-RT 有效，几乎所有的患者接受 HDCT 和 ASCT。
在 43 个月的中位随访时间内，对于上述那些治疗有效的患者，EFS 和 OS 率分别为 68%和 83%。
对于复发和难治的 HL，较少单独使用放疗。
仅对无 B症状的一般情况较好的晚期复发患者，单用 SRT 以解除患者局部症状时可以考虑。
（三）allo-SCT在ASCT后，仍约有50%的复发率。
ASCT后复发往往提示预后不良，其中位生存时间一般在 24 个月左右。
对于这类患者，可以采取SRT、进一步化疗、再次 ASCT 和 allo-SC，目前，异基因移植主要分为清髓性移植或非清髓性移植。
清髓性 allo-SCT 的优点主要在于移植后可产生免疫介导的移植物抗恶性肿瘤效应，可有助于移植物的植入以及对肿瘤细胞的杀灭。
但是，尽管早期的一些研究非常强调移植物抗肿瘤效应，但是经调查发现，清髓性移植会产生较高的TRM 率，从而影响患者的生存率。
因此，学者们开始引入非清髓性移植，以减少 TRM。
国际骨髓移植登记处（IBMTR）曾对 100 例通过清髓化疗后接受亲缘性人类白细胞抗原（HLA）相合骨髓移植患者（中位年龄 28 岁）进行回顾性分析。
其中 89%的患者在移植时并未缓解。
3 年的复发率为 65%，OS 率为 21%，EFS 率为 15%，TRM 率为 61%。
而在一项对 49 例复发 HL 患者进行非清髓化疗的研究中，4 年 OS 和 PFS 率分别为 55.7%和 39%，730 d 的 TRM 率为 16.3%。
欧洲血液骨髓移植协作组 (EMBT) 首先完成对清髓性及非清髓性移植患者的回顾性分析。
在非清髓组的 89 例患者中，62%曾接受 ASCT，而在清髓组的79 例中，则有 41%。
结果显示，非清髓组的复发率几乎为清髓组的 2 倍（57% 对 30% ），非清髓组的 5年 OS 率则显著高于清髓组（28%对 22%，P=0.003）。
而在移植物抗宿主反应方面，2 组则无显著差异。
但是发展为慢性移植物抗宿主病患者的复发率显著降低（P=0.05）。
1 年的无复发病死率非清髓组较低，为23%，清髓组则为46%（P=0.001）。
因此，对于自体移植后复发的HL，虽然清髓性化疗后allo-SCT 的复发率较非清髓组显著减少，但由于其过高的TRM 率，从而影响患者的 OS 率。
临床医师应根据患者的自身情况实施个体化治疗，采取最为合适的方案。
（四）新药目前比较有前景的新药有抗CD30单抗，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂及mTOR抑制剂。
对于复发、难治 HL，最常见的单克隆抗体（单抗）为抗CD30 单抗。
HL 镜影细胞（RS 细胞）大多表达特殊细胞表面抗原，例如 CD30[28]，而在其他正常组织，CD30 多不表达。
这些患者对于以单抗为基础的免疫治疗可能较为理想。
尽管第1代抗CD30单抗（如SGN-30﹑MDX60）的治疗效果令人失望，但新型抗体-药物轭合物（ADC）如 SGN-35 的发展前景可观。
SGN-35 由抗 CD30 标记抗体 SGN-30（CAC10）与抗微管蛋白剂单甲基 auristatin E（MMAE）结合。
