cytoscape调控网络图
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2021年5月第45卷第3期安徽大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fA n h u iU n i v e r s i t y (N a t u r a l S c i e n c eE d i t i o n )M a y 2021V o l .45N o .3d o i :10.3969/j.i s s n .1000-2162.2021.03.013收稿日期:2020-11-11基金项目:四川省科技厅2020年第一批应对新型冠状病毒科技攻关应急项目(2020Y F S 0012,2020Y F S 0013)作者简介:邱奕平(1992-),男,江西赣州人,成都中医药大学硕士研究生,E -m a i l :2660541932@q q.c o m ;*沈其霖(通信作者),成都中医药大学教授,硕士生导师,E -m a i l :m y s ql i n @163.c o m.基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制邱奕平,沈其霖*(成都中医药大学基础医学院,四川成都610075)摘 要:通过网络药理学的方法探究百合抗抑郁的作用机制.利用中药系统药理学技术平台(T C M S P )等数据库,以生物利用度(O B )ȡ30%㊁类药性(D L )ȡ0.18为条件筛选百合活性成分及抗抑郁的靶点,构建成分-靶点㊁关键靶点蛋白网互作图㊁靶点基因G O 富集及K E G G 通路分析.结果表明,通过筛选获得7个符合标准的活性成分㊁85个与抑郁相关的靶点,G O 富集分析得到17个生物学功能,K E G G 通路分析得到11条显著富集的通路.百合通过多靶点㊁多通路㊁多成分发挥抗抑郁的作用,可能是通过胆碱能突触㊁神经活性配体-受体㊁p53信号通路㊁钙信号通路等信号通路发挥复杂的调节作用.关键词:百合;抗抑郁作用;网络药理学;作用机制中图分类号:R 285.5 文献标志码:A 文章编号:1000-2162(2021)03-0103-06R e s e a r c ho nm e c h a n i s mo f L i l i i B u l b u s i n t r e a t i n g d e pr e s s i o n b a s e do nn e t w o r k p h a r m a c o l o g yQ I U Y i p i n g,S H E N Q i l i n *(S c h o o l o fB a s i cM e d i c i n e ,C h e n g d uU n i v e r s i t y o fT r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e ,C h e n gd u610075,C h i n a )A b s t r a c t :T oe x p l o r et h ea n t i d e p r e s s a n t m e c h a n i s m of L i l i iB u l b u s b y me a n so fn e t w o r k p h a r m a c o l o g y ,t h e d a t a b a s e s s u c h a s t h eT r a d i t i o n a l C h i n e s eM e d i c i n e S y s t e mP h a r m a c o l o g y T e c h n o l o g y P l a tf o r m (T C M S P ),t h eb i o a v a i l a b i l i t y (O B )ȡ30%a n d t h ed r ug -l i k e a c t i v i t y(D L )ȡ0.18w e r eu s e d t os c r e e nt h ea c t i v e i n g r e d i e n t sa n da n t i d e p r e s s a n t t a r ge t sof L i l i i B u l b u s ,a n dc o n s t r u c t t h ec o m p o n e n t -t a rg e t p o i n t ,k e y t a r ge t p r o t e i nn e t w o r ki n t e r a c t i o n m a p p i n g ,t a r g e t g e n eG Oe n r i c h m e n t a n d K E G G p a t h w a y a n a l y s i s .T h r o u g hs c r e e n i n g ,7a c t i v e i n g r e d i e n t s t h a tm e t t h e s t a n d a r d ,85t a r g e t s r e l a t e d t od e pr e s s i o nw e r eo b t a i n e d ,17b i o l o g i c a l f u n c t i o n sw e r e o b t a i n e db y G Oe n r i c h m e n t a n a l y s i s ,a n d11s i g n i f i c a n t l y en r i c h e d p a t h w a y sw e r e o b t a i n e db y K E G G p a t h w a y a n a l ys i s .T h e r u s u l t s s h o w e d t h a t L i l i iB u l b u s e x e r t e d i t s a n t i d e p r e s s a n t e f f e c t t h r o u g h m u l t i p l e t a r g e t s ,m u l t i p l e p a t h w a y s ,a n d m u l t i pl e c o m p o n e n t s ,a n d m a y p l a y a c o m p l e x r e g u l a t o r y r o l e t h r o u g h c h o l i n e r g i c s y n a ps e s ,n e u r o a c t i v e l i g a n d -r e c e p t o r s ,p 53s i g n a l i n gp a t h w a y s ,c a l c i u ms i g n a l i n gp a t h w a y s a n do t h e r s i g n a l i n gp a t h w a ys .K e yw o r d s :L i l i iB u l b u s ;a n t i d e p r e s s i v e e f f e c t ;n e t w o r k p h a r m a c o l o g y ;m e c h a n i s mo f a c t i o n401安徽大学学报(自然科学版)第45卷抑郁症又称为抑郁障碍,是一类以情绪低落为临床主要特征的心境障碍疾病.抑郁症属于西医中的病名,但是在我国古代对于该病的论述也比较多,在古代文献中 郁症 一词语首先出现在明代虞抟的‘医学正传“中[1],根据抑郁诊断标准(I C D-10)中规定的症状,发现其对应中医范畴中的虚证,主要以心㊁脾㊁肾亏虚为主,如缺乏兴趣㊁没有愉快感(心神失养)㊁疲劳无力(脾虚或肾虚)等.根据病因病机,应益肾补虚㊁调气安神为主,据此临床上也取得了较好的疗效[2].百合为百合科植物卷丹L i l i u ml a n c i f o l i u m T h u n b.㊁百合L i l i u mb r o w n i i F.E.B r o w nv a r.v i r i-d u l u m B a k e r.或细叶百合L i l i u m p u m i l u m D C.的干燥肉质鳞叶.其性甘㊁寒,归心肺经,具有养阴润肺㊁清心安神的作用;用于失眠多梦,阴虚燥咳等症[3].百合中含有丰富的甾体皂苷㊁甾醇㊁酚酸甘油酯㊁黄酮㊁苯丙素类以及多糖等化学成分[4],现代药理研究表明百合具有止咳祛痰㊁镇静催眠㊁提高免疫㊁抗肿瘤㊁抗氧化㊁抗炎等多种生物功能.近年来研究发现百合对抑郁症也具有较好的治疗效果.郭秋平等[5]发现百合皂苷能够改善抑郁模型大鼠快感缺失以及行为迟缓等症状.王瑛等[6]发现百合总皂苷能明显缩短小鼠悬尾的不动时间以及游泳不动时间.因此,在中医临床治疗抑郁症中也常配伍使用百合.虽然百合中的某些化学成分具有一定抗抑郁效果,但是其作用机制尚未完全阐明.笔者从中医整体观念的思路出发,利用现代药理学的研究方法,对百合潜在的作用靶点和抑郁相关的靶点进行筛选分析,结合通路阐述百合抗抑郁的作用机制,以期为抗抑郁药物的使用提供新的研究思路.1材料与方法1.1百合有效成分及靶点筛选通过中药系统药理学数据库与分析平台(h t t p://t c m s p w.c o m/t c m s p.p h p)获得百合有效成分.随后以口服生物利用度(O B)ȡ30%㊁类药性(D L)ȡ0.18为条件筛选百合有效活性成分及相关靶点.1.2抑郁相关靶点的筛选通过G e n e C a r d(h t t p s://w w w.g e n e c a r d s.o r g/)㊁OM I M(h t t p s://o m i m.o r g/)等数据库以 d e p r e s s i o n 为关键词,检索与抑郁症相关的靶基因,得到疾病相关的靶点,随后通过P y t h o n对药物靶点和疾病相关靶点进行交集,得到关键靶点,并在U n i p r o t数据库(h t t p s://w w w.u n i p r o t.o r g/)中找到与关键靶点相匹配的基因.1.3药物成分-靶点网络图构建通过C y t o s c a p e3.6.1软件绘制并构建 药物成分-疾病关键靶点 的关系网络图.1.4蛋白互作图(P P I)构建与分析将筛选出的关键靶点列出,导入S t r i n g数据库(h t t p s://s t r i n g-d b.o r g/),并限定物种为人,其他参数保持默认设置,通过M u l t i p e p r o t e i n工具,构建蛋白互作的网络模型,最终获得关键靶点之间相互作用网络.1.5关键靶点功能富集分析通过D a v i d数据库(h t t p s://d a v i d.n c i f c r f.g o v/)和R语言对获得的基因进行G O(g e n eo n t o l o g y)富集分析和K E G G(k y o t o e n c y c l o p e d i a o f g e n e s a n d g e n o m e s)通路分析,并以p<0.05作为筛选条件,分别绘制出柱状图和气泡图.2结果与分析2.1百合活性成分的筛选通过T S C M P数据库总共检索到百合的化学成分84个,以O Bȡ30%和D Lȡ0.18,筛选出符合具有良好口服生物利用度和类药性的有效成分7个,见表1所列.表1 百合潜在活性成分M o l I DM o l e c u l eN a m e O B /%D LMO L 002039I s o p i m a r i c a c i d 36.20.28MO L 000449S t i gm a s t e r o l 43.830.76MO L 000358b e t a -s i t o s t e r o l36.910.75MO L 00944926-O -b e t a -D -G l u c o p y r a n o s y l -3b e t a ,26-d i h y d r o x y -c h o l e s l e n -16,22-d i o x o -3-O -a l p h a -L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1-2)-b e t a -D -g l u c o p yr a n o s i d e _q t 32.430.80MO L 0094583-D e m e t h yl c o l c h i c i n e 39.340.57MO L 00946526-O -β-D -g l u c o p y r a n o s y l -3β,26-d i h y d r o x y -5-c h o l e s t e n -16,22-d i o x o -3-O -α-L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1ң2)-β-D -g l u c o p y r a n o s i d e _q t 35.110.81MO L 00947126-O -β-D -g l u c o p y r a n o s y l -3β,26-d i h y d r o x y -c h o l e s t a n -16,22-d i o x o -3-O -α-L -r h a m n o p y r a n o s y l -(1ң2)-β-D -g l u c o p y r a n o s i d e _q t 32.430.802.2 百合抗抑郁的潜在作用靶点预测通过T C M S P 数据库的检索,得到与百合成分相关的靶点464个,在O Bȡ30%和D Lȡ0.18的基础上筛选出具有良好口服生物利用度和类药性的有效成分靶点85个.通过P yt h o n 对药物作用靶点和疾病相关靶点进行交集,共获得关键靶点18个,分别是:P G R ,N C O A 1,N O C A 2,K C NH 2,C H R M 3,C A S P 3,C A S P 8,C A S P 9,P O N 1,N R 3C 2,C H R M 1,AD R A 1A ,G A B R A 1,C H R N A 2,C H R M 2,P T G S 1,C H R M 4,A R.2.3 药物成分-关键靶点网络的构建与分析将百合的有效成分㊁筛选出的关键靶点导入C y t o s c a pe 3.6.1软件,构建药物成分-关键靶点网络图(图1),其中红色代表百合的有效化学成分,绿色代表百合-抑郁症的共同靶基因,百合主要通过7种有效成分作用于15个靶标,每个化合物连接了不同的作用靶点,且每个靶点之间也相互作用,表明百合抗抑郁是多个靶点和多个化学成分共同作用的结果.图1 百合抗抑郁的 药物成分-关键靶点 调控网络图501第3期邱奕平,等:基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制2.4 蛋白质-蛋白质相互作用网络图(P P I)将17个靶点导入S T R I N G 在线数据库中,构建蛋白互作图(P P I )网络模型,如图2所示,共18个节点,有3个节点未发生相互作用,平均节点度(D e g r e e )为2.78,该值越大则表示该靶点离核心地位越近,如图2中的雄激素受体(A R )㊁半胱氨酸蛋白酶-3(C a s p a s e -3)㊁毒蕈碱型胆碱受体M 1(C H R M 1),这些关键靶点很有可能是百合能够起到抗抑郁作用的关键因素.图2 百合抗抑郁靶蛋白P P I 网络图2.5 G O 富集分析百合关键靶点的G O 富集通路分析结果如图3所示.图3显示,18个靶点影响到了16个生物学功能(p <0.05),主要包括突触传递,胆碱能㊁磷脂酶C 激活G 蛋白偶联的乙酰胆碱受体信号通路(G O :0007207),腺苷酸环化酶抑制G 蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路(G O :0007197),凋亡过程(G O :0006915),调节血管平滑肌收缩等生物过程(G O :0003056);G 蛋白偶联乙酰胆碱受体(G O :0016907)㊁半胱氨酸型内肽酶(G O :0097153)等分子参与的凋亡过程;且这些靶点主要参与细胞连接㊁突触或者质膜的组成.横坐标对应的是G O 号,纵坐标对应的是目标基因的数量.图3 百合关键靶点的G O 生物学功能富集601安徽大学学报(自然科学版)第45卷2.6 K E G G 富集分析百合关键靶点的K E G G 富集通路分析结果如图4所示.图4中18个靶点显著富集到图中所示的11条信号通路上(p <0.05).此结果表明,百合可能通过多条信号通路来发挥抗抑郁的效果.横坐标对应的是富集系数,纵坐标对应的是相关通路.图4 百合关键靶点的K E G G 通路富集分析3 讨 论通过网络药理学分析发现,筛选获得的可能与抗抑郁相关的化学成分主要有豆甾醇㊁β-谷固醇㊁异海藻酸等.其中β-谷固醇是一类对心血管系统具有保护作用的膳食因子,有研究表明,β-谷固醇具有改善小鼠空间学习记忆的能力,对大脑有潜在的积极作用[7].而豆甾醇亦具有保护神经的作用,Y a d a v等[8]研究发现,豆甾醇能够明显减少由氯胺酮引起的小鼠的一些精神病症状,增加谷胱甘肽㊁减少多巴胺和丙二醛等物质的产生.笔者通过构建百合有效成分-关键靶点的网络,发现百合可能是通过半胱氨酸蛋白酶(C a s pa s e -3)㊁雄激素受体(A R )以及毒蕈碱型胆碱受体(C H R M 1)等核心的靶基因起到治疗抑郁症的作用.C a s pa s e -3在细胞凋亡过程中扮演重要角色[9],近年来针对该蛋白与抑郁症之间的关联,国内外学者做了许多探究.蔡珍珍等[10]发现柴胡皂苷能够改善大鼠的抑郁行为,可能是通过抑制海马区C a s p a s e -3㊁C a s pa s e -9蛋白的表达;傅锦华等[11]通过比较发现,疏肝解郁胶囊能够显著改善大鼠抑郁的症状,促进抑郁大鼠C A 3区神经细胞损伤的修复并减少大鼠脑组织C a s p a s e -3蛋白的表达.C H R M 1类受体蛋白能够参与情绪㊁学习记忆等功能调节.研究发现C H R M 1可能参与到抑郁症及精神分裂等神经系统相关疾病的治疗[12].而A R 可能通过非基因效应改变神经元的兴奋性或神经递质的释放.研究表明A R 能增加单胺氧化酶活性,从而引起心境障碍[13].K E G G 通路富集的结果提示神经活性配体-受体相互作用㊁胆碱能突触和p 53等信号通路可能与百合抗抑郁的作用有重要关联.神经活性配体-受体相互作用信号通路是质膜上所有与细胞内外信号通路相关的受体和配体的集合,参与神经递质的传导[14],在其他抗抑郁的中药和复方中[15-16],该通路均被显著富集,推测这一通路可能在百合抗抑郁过程中也具有关键作用.p 53信号通路是一类能够调节细胞活动的通路,该通路上的p 53基因是神经细胞凋亡过程中的特异性分子,大量研究表明p 53基因参与许多神经疾病的发生,如抑郁症[17]㊁神经退行性疾病[18]㊁癫痫等[19].而p 53在百合抗抑郁调控网络中的机制还有待于进一步的研究.胆碱能突触是以乙酰胆碱为传递介质的突触,能够通过激动受体改变神经元兴奋性,影响突触传递[20].M i n e u r 等[21]发现阻断小鼠海马区的乙酰胆碱降解能够诱导小鼠抑郁和焦虑的行为;此外当抑郁症患者服用了中枢拟胆碱类药物后,能够有效减轻并发型抑郁和双向抑郁患者的抑郁症状[22].因此百合的抗抑郁作用极有可能是通过对以上信号通路的调节达到治疗的目的.综上,通过网络药理学的技术,构建百合有效成分-关键靶点的复杂网络,对筛选出的靶点进行G O 701第3期邱奕平,等:基于网络药理学探究百合抗抑郁的作用机制801安徽大学学报(自然科学版)第45卷生物学功能和K E G G富集分析,系统探讨了中药材百合潜在的抗抑郁分子机制,为今后进一步研究和筛选百合抗抑郁药物提供参考.参考文献:[1]曲淼,唐启盛.抑郁症与中医 郁证 的关系探讨[J].北京中医药大学学报,2004,27(1):11-13.[2]唐启盛,侯德明,陈密文,等.颐脑解郁法治疗轻㊁中度抑郁症的开放性临床研究[J].中国临床康复,2002,6(21):3207.[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典.一部[S].北京:中国医药科技出版社,2020:137.[4]罗林明,裴刚,覃丽,等.中药百合化学成分及药理作用研究进展[J].中药新药与临床药理,2017,28(6):824-837.[5]郭秋平,高英,李卫民.百合有效部位对抑郁症模型大鼠脑内单胺类神经递质的影响[J].中成药,2009,31(11):1669-1672.[6]王瑛.百合皂苷的提取工艺与抗抑郁作用研究[J].中国药房,2014,25(7):602-604.[7]余焕玲,毕研霞,肖荣,等.β谷固醇对高脂饲料喂养小鼠空间学习记忆能力的影响[J].首都医科大学学报,2008,29(6):724-727.[8] Y A D A V M,P A R L E M,J I N D A L D K,e ta l.P r o t e c t i v ee f f e c t so fs t i g m 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DOI:10.19694/ki.issn2095-2457.2022.25.05花椒抑制神经性疼痛的作用机制探讨赵忠叶河杨申小年(安徽中医药高等专科学校,安徽芜湖241000)【摘要】目的:本研究采用网络药理学的方法,探讨了花椒对神经性疼痛作用的可能机制。
方法:通过中药系统药理学平台TCMSP筛选花椒的主要化学成分,利用GeneCard、OMIM、PharmGkb、TTD和DrugBank数据库建立与神经性病理性疼痛靶点数据库。
利用Cytoscape3.8.0软件构建“药物—化合物—靶点基因”网络。
采用R软件和生物导体进行GO 功能富集分析和KEGG通路富集分析。
结果:“药物—化合物—靶点—疾病”网络包含了101种活性成分和112个交叉靶点,主要靶点包括:SRC、HSP90AA1、JUN、MAPK3、RELA、AKT1和ESR1。
通过GO功能富集分析,共获得了30个项目(P<0.05)。
KEGG通路富集分析筛选了5条信号通路(P<0.05)。
结论:花椒的活性成分可通过作用于主要靶点来调节炎症因子、调节神经通路交互和影响血管直径等对神经性疼痛发挥治疗作用。
【关键词】花椒;网络药理学;神经病理性疼痛;GO;KEGG0引言神经性病理性疼痛(Neuropathic Pain,NP)是一种常见的由体感神经系统损伤或疾病引起的慢性顽固性疼痛,导致患者出现睡眠障碍甚至抑郁,严重影响患者的生活质量[1]。
最近基于聚类分析研究表明,大多数神经性疼痛患者可分为三种感觉表型之一:感觉丧失、机械痛觉过敏和热痛觉过敏[2]。
伤害性疼痛涉及在不损害神经系统的情况下激活伤害感受器,而神经性疼痛与中枢或外周神经系统的改变有关。
慢性疼痛本身以及从急性疼痛到慢性疼痛的转变可能是由表观遗传控制的[3]。
感觉表型与神经性疼痛状况对幸福感、日常功能和生活质量的影响有关,但与疼痛强度的相关性较小。
NP即直接由影响体感系统的病变或疾病引起的疼痛,是一种常见的临床问题,通常表现为持续疼痛(灼烧、挤压)或阵发性疼痛(电击样感觉、刺痛)、诱发(触诱发、压力诱发、冷诱发)或麻木和感觉异常[4]。
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.7 April 202477[基金项目]贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-408)。
△贵州中医药大学第二临床医学院2021级中西医结合临床专业在读硕士研究生▲通讯作者基于网络药理学及分子对接探讨二至丸治疗早发性卵巢功能不全的作用机制简万妍1△ 王艳群1 陈美玲1 曾 莉2▲1.贵州中医药大学第二临床医学院,贵州贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院妇科,贵州贵阳 550001[摘要] 目的 基于网络药理学方法探讨二至丸治疗早发性卵巢功能不全(POI)的可能分子作用机制。
方法 使用网络药理学平台(TCMSP)采集二至丸的有效成分和相关的基因;通过基因组注释数据平台(GeneCards)、人类孟德尔遗传数据库(OMIM)数据库获取POI 疾病靶点;用蛋白互作网络数据库(STRING)构建蛋白质相互作用网络(PPI),通过CytoHubba 筛选核心靶点。
使用生物学信息注释数据库(DAVID)平台进行富集分析,采用Cytoscape3.10.0软件进行拓扑学分析,利用AutoDockTools 进行分子对接。
结果 二至丸内最主要的有效成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚、刺槐素等,其中的AKT1、TP53等是关键靶点,包含的通路主要为PI3K-Akt 信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化信号通路等。
分子对接验证大部分靶点与成分能进行有效结合。
结论 揭示二至丸能够经多种成分、靶点及多条信号通路对POI 发挥协同治疗作用。
[关键词] 二至丸;早发性卵巢功能不全;网络药理学;分子对接[中图分类号] R271.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2024)07-0077-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.07.18Study on the mechanism of Erzhi pills in treating premature ovarian insufficiency based on network pharmacology and molecular dockingJIAN Wanyan 1 WANG Yanqun 1 CHEN Meiling 1 ZENG Li21. The Second Clinical Medical College of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guizhou, Guiyang 550002, China;2. Department of Gynecology, the Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guizhou, Guiyang 550001, China[Abstract] Objective To explore the possible molecular mechanisms of Erzhi pills in the treatment of premature ovarian insufficiency (POI) based on network pharmacology. Methods The Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) was used to collect the active ingredients and related genes of Erzhi pills, POI disease targets were obtained through the genome annotation data platform (GeneCards) and the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database, a protein-protein interaction (PPI) network was constructed using the protein-protein interaction networks database (STRING), and core targets were screened through CytoHubba. Enrichment analysis was conducted using the bioinformatics annotation database (DAVID) platform, topology analysis was performed using Cytoscape 3.10.0 software, and molecular docking was performed using AutoDockTools. Results The main active ingredients in Erzhi pills were quercetin, luteolin, kaempferol, locust, etc. Among them, AKT1, TP53, etc. were key targets, and the pathways include PI3K-Akt signaling pathway, fluid shear stress, atherosclerosis signaling pathway, etc. Molecular docking verifies that most targets and components could effectively bind. Conclusion Erzhi pills can exert synergistic therapeutic effects on POI through multiple components, targets, and multiple signaling pathways.[Key words] Erzhi pills; Premature ovarian insufficiency; Network pharmacology; Molecular docking早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)[1]指的是女性在40周岁以前发生的一种生殖内分泌疾病,以月经稀发、频发甚至闭经,生育力下降甚至不孕或出现潮热盗汗等为主要临床症状,并伴随卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平升高(FSH>25 IU/L)、雌激素水平降低。