内质网应激与肺疾病研究进展

内质网应激与氧化应激研究进展一、引言内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内一个复杂的功能性器官，负责细胞蛋白质合成和摺叠，并与细胞内多种代谢相关过程密切相关。

ER应激是指当ER内出现蛋白质摺叠异常、钙离子失衡或糖基化异常等情况时，会引发一系列细胞应激反应，以保证细胞的稳态。

但当ER应激长时间持续、严重程度加剧时，将引发细胞的氧化应激等一系列异常反应，甚至导致细胞凋亡或其他病理性变。

本文将从ER应激和氧化应激两个方面入手，探讨它们的研究进展。

二、内质网应激的研究进展ER应激在细胞生理与病理过程中均具有重要作用。

ER应激的主要表现包括：ER质量控制失衡、糖基化异常、蛋白TAG化失衡、蛋白异构酶失衡、钙离子失衡等。

ER应激发生后，主动传递到细胞核，调节转录因子活性，启动相关蛋白表达，从而维持细胞稳态。

1. ER应激介导的内质网质量控制失衡研究发现，ER应激导致内质网质量控制失衡是非常重要的一种机制。

当ER内部蛋白质聚集或摺叠异常时，会激活ER质量控制系统，并使适应性蛋白修饰系统（UPR）得以活化，以保证受损的蛋白及时修复或清除。

UPR分为三个细胞信号通路，分别是IRE1-MAPK（JNK）通路、ATF6通路和PERK通路。

三条信号通路相互呼应，敏锐地反应内外变化，保持ER的 homeostasis。

但当 ER应激超过一定阈值，即造成严重的应激反应，UPR信号逐渐完全地、持久地激活，对细胞进行动态调整，以保证细胞的生存。

可惜的是，UPR信号的过程不再是“保护性的细胞复苏”，而是对结束不了U RP信号的持续应激，恶化到细胞死亡。

2. ER应激介导的糖基化异常糖基化异常是ER应激导致的常见情况之一。

ER中复杂糖基化的过程影响了众多细胞蛋白在修饰、折叠的过程。

当糖基化异常发生时，会影响到内外分泌蛋白在正常的生物合成进程中的稳定表达，进而引发细胞变异，甚至被约束进一步的细胞死亡的过程中。

内毒素致急性肺损伤的发病机制研究进展赵利利;戎浩;孙芳云【摘要】急性肺损伤( Acute lung injury,ALI)是由肺内外各种致伤因素引起的症状严重、发展快、病死率高的临床危重症,由内毒素引起的急性肺损伤最为常见。

因此对于内毒素引起的急性肺损伤的发病机制的研究极其重要。

本文就近年来国内外期刊对内毒素致急性肺损伤的发病机制进行初步论述,为进一步研究内毒素性急性肺损伤提供依据。

%Acute lung injury (ALI) is a severe symptom with fast development and high case fatality rate, mainly induced by lipopolysaccharide. Thus, it is very important to study the pathogenesis of ALI caused by lipopo-lysaccharide. This paper preliminarily discusses the pathogenesis on endotoxin-induced ALI by reviewing the articles in domestic and foreign periodicals,to provide the basis for further research on endotoxin-induced ALI.【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】4页(P466-469)【关键词】肺损伤;内毒素;发病机制;脂多糖【作者】赵利利;戎浩;孙芳云【作者单位】西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082;西藏民族学院医学院生命科学基础研究实验室，陕西712082【正文语种】中文急性肺损伤(ALI)是指由心源性以外各种肺内外致病因素导致的急性、进行性加重的呼吸衰竭，是以肺泡-毛细血管通透性增加为特征的肺部炎性综合反应。

内质网应激及其在代谢性疾病中的作用研究内质网是细胞内负责蛋白质合成、修饰、折叠及其转运的重要器官，其正常的功能对于细胞的正常生活必不可少。

然而，由于内部和外部的各种原因，内质网发生不正常解聚时所释放出的信号指称为内质网应激 (ER stress)。

内质网应激是一种细胞应激反应，常常来自外部物质、化学物质或者由于基因表达和蛋白质合成稳态不平衡。

在体内，内质网应激对生命的缺陷和代谢性疾病有着重要的影响。

近年来，受许多学者的共同关注，内质网应激在代谢性疾病治疗中逐渐成为研究的热点之一。

一、内质网应激的发生机制产生内质网应激的主要机制是由于代谢物的积累和减少，被记作UFCR (unfolding protein response)。

这些调节机制包括三个降低蛋白合成水平，并增加细胞中目标蛋白物质的降解。

这三个阶段分别是：IRE1、PERK、ATF6的下调。

IRE1在低ErCa2+环境中被激活，并使XBP1剪切，并促使另一种单核苷酸的转录因子RelA转入细胞核，促进转录细胞自我修复和细胞存活的基因。

PERK的激活导致eIF2 α的磷酸化，which inhibiys the intiation of protien synthesis at the 5' UTR of every mRNA in cells, leading to the down-regulation of global protein synthesis. ATF6激活后切割成N末端并促进转录启动子，例如甘露醇调节元件-binding蛋白-9,导致减少蛋白在内质网中的积累。

二、内质网应激与代谢性疾病内质网应激与糖尿病目前已经发现，内质网应激相关因子在糖尿病模型中表现出来是一种明显的激活状态。

实验数据表明，内质网应激使得胰岛素的敏感性降低，并由此引起胰岛素的抵抗。

在代谢性疾病的背景下，慢性炎症会影响多种信号通路，例如NF-κB，而这种慢性炎症这种状态一般会增加脱离胰岛素抵抗的风险。

内质网应激的信号通路及其与细胞凋亡相关疾病关系的研究进展叶勇1，赵海霞2,张长城2（1三峡大学第一临床医学院，湖北宜昌443000；2三峡大学医学院）摘要:细胞凋亡是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序，内质网应激（ERS）在细胞凋亡过程中发挥着重要作用。

氧化应激、Ca"稳态失衡及缺氧等可引起蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,促使未折叠蛋白聚集，引起ERS,激活未折叠蛋白反应，若此反应持续存在，则可诱发细胞凋亡。

ERS包括PERK、IRE1、ATF6三条经典的信号通路，由PERK介导的信号通路能快速减少蛋白质的合成，减轻内质网的负荷；IRE1和ATF6介导的信号通路能增加内质网分子伴侣蛋白的合成，增加内质网蛋白的折叠、转运和降解的能力，减轻内质网的负荷。

ERS参与了心肌缺血再灌注损伤、衰老、骨质疏松、肝硬化、肿瘤等疾病的发生发展男十对ERS进行干预有望成为治疗凋亡相关疾病的重要靶点。

关键词：内质网应激;细胞凋亡;凋亡相关疾病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.17.028中图分类号:R329.2文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）174098-04细胞凋亡又称为程序性死亡，是指生理性或者病理性因素触发细胞内预存的死亡程序,导致细胞自主有序的死亡。

与坏死不同，凋亡是主动过程，涉及一系列信号通路的激活与调控，与细胞增殖共同维持体内细胞数量的动态平衡。

研究表明，内质网 应激（ERS）、线粒体通路、死亡受体通路及氧化应激等均参与了细胞凋亡的发生发展，其中ERS是目前的研究热点［1>2］o内质网是由细胞内膜构成的封闭网状管道系统，是真核细胞内重要的细胞器,主要负通信作者：张长城(E-mail:greatwall@)[21]Su V,Lau AF.Connexins:Mechanisms regulating protein levelsand intercellular communication[J].FEBS Lett,2014,88(8):1212-1220.[22]Liu P,Xia L,Zhang WL,et al.Identification of serum microR-NAs as diagnostic and prognostic biomarkers for acute pancreatitis[J].Pancreatology,2014,14(3)：159-166.[23]Bi Y,Wang G,Liu X,et al.Low-after-high glucose down-regula­ted Cx43in H9c2cells by autophagy activation via cross-regulationby the PI3K/Akt/mTOR and MEK/ERK(1/2)signal pathways[J].Endocrine,2017,56(2)：336-345.[24]李靖华，张涛，张胜逆，等.水通道蛋白-1及核因子k B在大鼠重症急性胰腺炎肺损伤中的表达及意义[J].中华消化外科杂志,2016,15(8)：830-835.[25]刘多谋，黄鹤光,周武汉，等.白细胞介素-1|3对人脐静脉内皮细胞结构及水通道蛋白-1的影响[].中华肝胆外科杂志，2014,20(2)：142-145.责分泌型蛋白和膜蛋白的合成、折叠、修饰及运输,同时也是细胞内Ca2+的主要储存库。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.024.014基金项目:上海市科学技术委员会科研基金资助项目(034119868);上海市科学技术委员会医学重点科研基金资助项目(0941*******)作者单位:200065上海,同济大学附属同济医院病理科通信作者:易祥华,E m a i l :yi x h x f @y a h o o .c o m.c n 内质网应激在肺纤维化发生中的作用顾盼 方霞 易祥华ʌ摘要ɔ 内质网是真核生物细胞内蛋白加工和合成等生命活动的重要场所㊂因此内质网内环境的稳定对于整个细胞内环境的稳定起着至关重要的作用㊂多种原因通过破坏蛋白质的正确折叠和细胞内C a2+的平衡导致内质网应激的发生,这与许多疾病的发生发展有密切联系㊂最新研究表明,肺组织内某些错误折叠或未折叠的蛋白沉积于内质网或某些病毒感染等原因引起细胞内质网应激的发生,导致肺泡上皮细胞大量凋亡㊁间质细胞增殖,最终导致肺纤维化㊂本文对内质网应激在肺纤维化发生中的作用及其机制的最新研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ 内质网应激;未折叠蛋白反应;肺纤维化R o l e o f e n d o p l a s m i c r e t i c u l u mi n p u l m o n a r yf i b r o s i s G UP a n ,F A N GX i a ,Y IX i a ng -h u a .D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ,T o n g j iH o s pi t a l ,T o n gj i U n i v e r s i t y ,S h a n gh a i 200065,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y IX i a n g -h u a ,E m a i l :y i x h x f@y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m (E R )i s a no r g a n e l l e o f c e l l s i ne u k a r y o t i c o r ga n i s m s ,w h i c h i s i n v o l v e d i n s y n t h e s i s o f p r o t e i n s .T h e i n n e r s t ab i l i t y o fE R p l a y sa n i m p o r t a n t r o l e i n m a i n t a i n i n g t h e s t a b i l i t y o f i n t r ac e l l u l a r e n v i r o n m e n t .M a n y f a c t o r s c a u s e t h eo c c u r r e n c eo fE Rs t r e s s ,w h i c ha f f e c t s t h e o c c u r r e n c e a n dde v e l o p m e n t of s o m e d i s e a s e s b yp r e v e n t i n gp r o t e i n f o l d i ng a n dd e s t r o y i n g th e e q ui l i b r i u m o f c a l c i u mi n s i d e t h ec e l l .A c c o r d i n g t ot h e l a t e s t r e s e a r c h e s ,t h ea c c u m u l a t i o no fm i s f o l d e do ru n f o l d e d p r o t e i n s i nE Ra n dv i r a l i n f e c t i o n sc a nl e a dt oE Rs t r e s s ,w h i c hi n d u c e sa p o p t o s i so f a l v e o l a re pi t h e l i a l c e l l s ,p r o l i f e r a t i o no f p u l m o n a r y i n t e r s t i t i a l c e l l s ,a n de v e n t u a l l y c a u s e s p u l m o n a r y fi b r o s i s .T h i s r e v i e w f o c u s e s o n t h e r o l e a n dm e c h a n i s m s o fE Rs t r e s s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f p u l m o n a r y fi b r o s i s .ʌK e y wo r d s ɔ E n d o p l a s m i c r e t i c u l u ms t r e s s ;U n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e ;L u n g f i b r o s i s 内质网是细胞内非常重要的细胞器,是调节蛋白合成㊁折叠㊁分泌㊁细胞应激以及细胞C a 2+水平的重要场所㊂同时也对胆固醇㊁多种脂质体的合成起重要的作用㊂因此,内质网内环境的稳定是内质网发挥正常功能的前提,也是整个细胞内环境稳定的重要保证之一㊂1 内质网应激及其生物学效应内质网对应激非常敏感,某种原因作用下其功能紊乱时出现错误折叠及未折叠蛋白在内质网腔内聚集以及C a2+平衡紊乱的状态,损伤内质网正常生理功能,称为内质网应激㊂很多理化因素可诱发内质网应激,包括缺血再灌注损伤㊁营养缺乏㊁缺氧㊁氧化应激㊁病毒㊁毒性物质(如重金属)㊁紫外线㊁同型半胱氨酸等;内质网C a 2+强释放剂㊁C a 2+-A T P 酶抑制剂㊁蛋白糖基化与折叠抑制剂,如毒胡萝卜素和衣霉素等化学试剂也能诱发内质网应激[1]㊂内质网应激的发生会引起一系列信号通路的激活,产生相应的生物学效应,总体可分两类:一类是为缓解内质网应激而产生以未折叠蛋白反应为主的自我修复的保护性反应;另一类是内质网应激介导的细胞自噬与凋亡反应㊂后者在肿瘤治疗方面仍可定义为一个保护性反应,内质网应激介导恶性肿瘤细胞凋亡可能作为肿瘤治疗的一个新途径[2-3]㊂1.1 未折叠蛋白反应及其作用 细胞合成的蛋白质需在内质网内加工折叠后才能发挥正常的生物学效应㊂当内质网内环境紊乱时蛋白质可导致错误折叠或未折叠,因此启动未折叠蛋白反应㊂未折叠蛋白反应主要由1个内质网分子伴侣G r p 78/B I P 和3个内质网感受蛋白介导,分别为蛋白酶样内质网激酶(P E R K )㊁Ⅰ型内质网转膜蛋白激酶(I R E -1)和活化转录因子6(A T F 6)㊂正常状态时,P E K R ㊁I R E -1㊃6981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .24和A T F6与G r p78/B I P结合处于无活性状态㊂当内质网应激发生时,未折叠蛋白在内质网中堆积导致G r p78/B I P从3种跨膜蛋白上解离,转而去结合未折叠蛋白[4]㊂解离后的3个未折叠蛋白分别启动相应的信号通路,从而启动未折叠蛋白反应:①P E R K/e I F-2α/A T F4反应被证明作用是阻断新生蛋白质在内质网内的积累㊂②A T F6在内质网应激时与G r p78解离,在高尔基体上被S1P和S2P蛋白酶剪切激活,激活的A T F6在细胞核内与N F-Y结合于启动子E R S E,诱导一系列与内质网应激相关基因的表达,如G r p78㊁G r p94㊁E R p29㊁E R p72等分子伴侣㊁蛋白二硫键异构酶㊁血红素加氧酶-1㊂这些蛋白的表达有促进错构与未折叠蛋白恢复正常构象㊁维持内质网内C a2+平衡㊁对抗氧化应激等效应,有助于减轻内质网应激和保护细胞[1]㊂③激活的I R E-1剪切X B P-1,编码产生有活性的转录因子X B P-1s,后者不仅可以与E R S E结合诱导G r p78㊁C HO P基因的转录,也可特异地诱导E D E M基因的转录,E D E M的表达增加可以诱导错误折叠蛋白的降解[4-5]㊂X B P-1s还能诱导H S P40家族蛋白P58I P K表达,后者是P E R K抑制蛋白,可以负反馈调节P E R K引起的蛋白合成暂停,有利于蛋白合成的恢复[5]㊂1.2内质网相关凋亡反应及机制当内质网内修复能力无法逆转持续存在的内质网应激,P E R K㊁I R E-1及A T F6可启动由内质网应激介导的细胞凋亡信号通路,诱导受损伤的细胞凋亡,从而维护机体的正常状态㊂其主要的凋亡机制包括:①c a s p a s e-12激活:位于内质网外膜,是介导内质网应激凋亡的关键分子,c a s p a s e-12缺陷鼠能抵抗内质网应激引起的细胞凋亡,其激活途径有3个,分别为C a2+依赖的c a l p a i n活化㊁T R A F2依赖机制诱导其活化㊁c a s p a s e-7内质网转位[4]㊂②G A D D153/C HO P的激活转录:G A D D153/C HO P是内质网应激特异的转录因子㊂在内质网应激时其表达增加,其可能通过与T R B3相互调节,抑制A K T这一抗凋亡信号分子的活性,从而促进细胞凋亡㊂P E R K㊁I R E-1和A T F6都可激活C HO P的表达,但P E R K/e I F-2α/ A T F4是其激活所必需的[6]㊂且C HO P是由抗凋亡向促凋亡转换的一个重要的信号㊂③A S K1/J N K 激活:激活的I R E-1会与胞浆中的T R A F2和A S K1形成I R E1-T R A F2-A S K1复合物,复合物激活J N K从而诱导细胞凋亡[7]㊂简言之,3个感受蛋白先后被激活产生了内质网应激从抗凋亡与促凋亡转换的作用效应,有研究表明,P E R K最先被激活,然后是A F T6,I R E-1最后被激活㊂在内质网应激初期,P E R K和A T F6激活来修复未折叠或错误折叠的蛋白,减轻内质网应激㊂I R E-1被激活后,首先剪切X B P-1产生X B P-1s,从而诱导E D E M表达,增加错误折叠蛋白的降解,并诱导P58I P K恢复蛋白质合成㊂若内质网应激持续存在并加重,3个蛋白就会诱导相应的凋亡信号,启动细胞凋亡㊂2内质网应激在肺纤维化发生中的作用随着对内质网应激研究的逐渐深入,发现其在很多疾病中起着至关重要的作用,如与一些蛋白错误折叠引起的阿尔茨海默病㊁帕金森病等有密切联系[8-9],与心血管病㊁糖尿病等也有一定的联系[10]㊂另外,内质网应激与肿瘤关系也极为密切,其介导的细胞凋亡已被作为一个抗癌方式进行研究,其作用机制已在黑色素瘤[11]㊁肝癌㊁乳腺癌[12]㊁甲状腺癌等恶性肿瘤中被广泛研究㊂近年来,内质网应激与肺纤维化的关系也引起了关注,其中尤其以特发性肺纤维化(i d i o p a t h i c p u l m o n a r y f i b r o s i s,I P F)研究最为普遍㊂I P F是慢性弥漫性肺疾病中最常见的疾病,主要以纤维细胞灶形成,伴胶原沉积瘢痕以及不同时相病变的共存和蜂窝病变为诊断的主要依据[13]㊂其发病机制尚不清楚,对抗炎及免疫抑制药物反应差,预后差,确诊后中位生存期仅为2~5年㊂最近研究发现,I P F 中存在内质网应激,其可能作为I P F病程发展中的一个环节㊂其在肺纤维化的发生过程中涉及肺泡上皮的损伤和增生㊁巨噬细胞的聚集以及纤维母细胞的增生和修复反应㊁不同的细胞间相互作用和影响等多个环节㊂2.1内质网应激与肺泡上皮的关系表面活性蛋白C(S P-C)㊁S P-A是Ⅱ型肺泡上皮细胞表达的特征性蛋白,在Ⅱ型肺泡上皮细胞的内质网内加工折叠,最终分泌㊂这种分泌蛋白在呼吸时用于维持肺泡表面张力,使得肺在呼吸过程中不至于塌陷或过度扩张㊂研究发现突变的S P-C与肺纤维化发病机制有关[14],前表面蛋白C(p r o-S P C)中第188位氨基酸谷氨酸被亮氨酸取代(L188Q)㊂正常情况下, p r o-S P C通过多步加工和修饰最后被分泌到肺泡腔内,而L188Q突变的p r o-S P C在内质网上不能正确加工折叠,导致蛋白在内质网聚集继而发生内质网应激[15],后者产生一系列反应如未折叠蛋白反应等,当应激持续存在甚至加重时便介导肺泡上皮细胞凋亡[16-17]㊂肺泡上皮细胞大量凋亡,肺间质细胞被激活并大量增殖,最终可导致肺纤维化的发生,并㊃7981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.24可加重病情[18]㊂正常情况下,肺泡上皮细胞与成纤维细胞中存在一种相互作用,上皮细胞通过分泌某些细胞因子控制成纤维细胞的活性,使其不会过度增殖㊂一旦上皮细胞大量凋亡,超出修复能力,两者间相互作用被打破,成纤维细胞大量增殖最终导致肺纤维化的发生[19]㊂这种由于突变S P-C蛋白在内质网沉积诱发内质网应激的情况多发生在家族性肺纤维化(F P F)患者,原因是S P-C突变多出现于F P F 患者㊂然而零星的I P F患者体内仍发现有内质网应激的存在,虽然这些患者较少存在L188Q突变,但经研究发现疱疹病毒的感染也会引起内质网应激[17,20],且多数I P F患者合并病毒感染㊂并且, T a n j o r e等在F P F及I P F患者肺穿刺活检组织中发现肺泡上皮细胞内有内质网应激和未折叠蛋白反应激活[21]㊂因此内质网应激㊁未折叠蛋白反应以及肺泡上皮细胞凋亡已被考虑是I P F的病程之一[20]㊂与其相似的,S P-A2突变也会引起内质网应激,最近发现的S P-A2突变是第231位甘氨酸被缬氨酸取代(G231V)[22]和第198位点苯基丙氨酸被丝氨酸取代(F198S)[23],通过突变的S P-A滞留在内质网从而诱导内质网应激的发生[22-23],但与S P-C不同的是,S P-A2的这两种突变并不减少分泌S P-A的总量㊂另外,最新研究发现内质网应激还通过激活上皮间质转化(E MT)参与I P F的发病[24]㊂E MT是也是器官纤维化的机制之一㊂M u l u g e t a等[16]发现突变的S P-C蛋白沉积在内质网,导致内质网应激,可能成为一个导致细胞凋亡和纤维化发生的机制㊂最近已有2篇文献证实内质网应激与E MT相关[21,25],Z h o n g等第一个发现,用过表达突变的S P-C或用衣霉素刺激介导细胞发生内质网应激,并通过激活多重通路W n t/β-c a t e n i n㊁S m a d2/3以及S r c激酶等介导发生E MT,导致细胞上皮标记物表达减少,纤维标记物表达升高且镜下细胞形态变成梭形㊂并且他们证明不同程度的内质网应激导致细胞不同结局,轻微的内质网应激会使细胞发生E MT,严重及持续性的内质网应激会导致肺泡上皮细胞凋亡㊂然而,内质网应激是否真的介导E MT 从而导致肺纤维化的发生仍需要更多的研究证实㊂2.2内质网应激与成纤维细胞㊁肌纤维母细胞的关系成纤维细胞与肌成纤维母细胞是主要参与肺纤维化的细胞㊂其过度增殖,胶原蛋白的沉积使肺泡间隔增宽,肺泡结构破坏,肺的顺应性下降,肺通气功能障碍㊂我们前期研究中,用30例I P F患者的肺组织样本做免疫组化染色,发现内质网应激标志性蛋白除在上皮细胞表达阳性外,间质细胞也存在一定的阳性表达,表明内质网应激也存在于肺间质细胞中(待发表)㊂这与B a e k等[26]研究结果相同,他们用转化生长因子β1(T G F-β1)刺激人及小鼠的肺成纤维细胞,两者的成纤维细胞内G r p78㊁X B P-1㊁A T F-6α表达均升高,且伴随α-平滑肌肌动蛋白(α-S MA)及Ⅰ型胶原蛋白表达升高,这表明内质网应激参与到成纤维细胞向肌纤维母细胞分化的过程㊂但C HO P及p-e I F2α表达未见明显升高,推测可能在T G F-β1介导的肌纤维母细胞分化时,内质网应激激活未折叠蛋白反应存在选择性㊂一种化学伴侣,4-P B A可抑制这种T G F-β介导的未折叠蛋白反应和α-S MA㊁Ⅰ型胶原蛋白表达㊂且用G r p78 s i R N A下调细胞内G r p78表达,显著减少T G F-β1介导α-S MA及Ⅰ型胶原蛋白表达㊂这些结果都证明肺纤维化中内质网应激在成纤维及肌成纤维母细胞中起作用,但具体的相关机制还需更多实验研究加以证实㊂内质网应激是否可以成为肺纤维化中的一个重要的致病机制还有待更加深入的研究,其对肺泡上皮细胞㊁成纤维细胞㊁肌纤维母细胞等细胞的作用仍需更多的实验结果证实㊂其在肺纤维化中作用仍需仔细推敲㊂3问题与展望内质网应激对多种疾病的发生发展起着重要的作用,其与肺纤维化的关系是最近5年提出的一个较新的研究方向,目前仍有很多机制尚不明确,如:内质网应激到底是否通过E MT最终导致肺纤维化,中间是否还存在其他机制作为桥梁连接两者,内质网应激又是怎么样调控E MT的发生;另外,内质网应激若作为肺纤维化的病程之一存在,它在纤维化病程中所处的位置㊁时期以及作用是什么;第三,内质网应激早期以未折叠蛋白反应为主的细胞保护作用是否可以作为治疗肺纤维化的一个新的治疗方向延缓疾病的进程;第四,内质网应激晚期介导肺泡上皮细胞凋亡,但为何不会介导成纤维细胞及肌成纤维母细胞的凋亡,是否其在两种不同细胞中起完全不同的作用;第五,内质网应激与细胞外基质沉积有什么关系,我们前期免疫组化中还发现G r p78在某些吞噬细胞和淋巴细胞中存在一定表达,其与这两种细胞又存在什么样的关系;第六,除病毒感染㊁突变的S P-C蛋白沉积㊁氧化应激等原因,是否存在其他的分子机制导致内质网应激等,这些都需要日㊃8981㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第24期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.24后进一步的研究和探讨㊂上述问题的逐步阐明将会使我们最终在揭开肺纤维化发生机制的道路上更进一步㊂参考文献[1] Föl d i I,Tót h AM,S z a bóZ,e ta l.P r o t e o m e-w i d es t u d y o fe n d o p l a-s m i c r e t i c u l u ms t r e s s i n d u c e db y t h a p s i g a r g i n i nN2an e u r o b l a s t o m a c e l l s.N e u r o c h e mI n t,2013,62:58-69.[2] Z h a o Y,Z h u C,L i X,e t a l.A s t e r o s a p o n i n1i n d u c e se n d o p l a s m i cr e t i c u l u m s t r e s s-a s s o c i a t e d a p o p t o s i si n A549h u m a n l u n g c a n c e r c e l l s.O n c o lR e p,2011,26:919-924.[3]S h iY H,D i n g Z B,Z h o u J,e t a l.T a r g e t i n g a u t o p h a g ye n h a n c e s S o r af e n-i b l e t h a l i t y f o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m av i aE Rs t r e s s-r e l a t e d a p o p t o s i s.A u t o p h a g y,2011,7:1159-1172.[4] K a u f m a n R J.S t r e s s s i g n a l i n g f r o m t h e l u m e n o f t h ee n d o p l a s-m i cr e t i c u l u m:c o o r d i n a t i o nofg e n et r a n s c r i p t i o n a la n d t r a n s l a t i o n a l c o n t r o l s.G e n e sD e v,1999,13:1211-1233.[5] L e eA H,I w a k o s h iN 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内质网应激与疾病发生关系的探讨内质网应激是一种机体响应异常的状态，它在许多疾病的发生中都起到了至关重要的作用。

内质网应激是指在细胞内环境出现异常时，内质网内已经造出的蛋白无法正常被折叠，从而出现异常。

如果这个状态持续时间过长，就会引发许多不同的疾病。

接下来将会具体探讨内质网应激与疾病发生之间的关系。

一、内质网应激与心血管疾病的关系研究表明，内质网应激与心血管疾病的关系密切。

心血管疾病包括有高血压、冠心病等等。

内质网应激对心血管系统的影响可能是因为肌细胞和内皮细胞受到了慢性压力的影响，在长期的应激下所形成的炎症可能是造成心血管疾病发生的主要因素之一。

因此，内质网应激可能会引发心血管疾病的发生。

二、内质网应激与肝病的关系内质网应激已被证明是许多肝病的共同点之一。

例如，纤维化、肝硬化和乙型肝炎等都与内质网应激有关。

研究人员认为，肝脏中细胞内应激可能是这些疾病一个重要的发生机制。

在乙型肝炎患者中，病毒感染会导致细胞内应激的发生。

在乙肝感染后，肝细胞内可能出现黑素细胞刺激激素及其受体，这可能导致细胞内应激。

这些蛋白的异常表达可能导致炎症和纤维化。

三、内质网应激与肿瘤的关系在癌症研究中，内质网应激也引起了科学家们的广泛关注。

研究发现，内质网应激与癌症的发生相关性很强。

内质网应激可能使癌细胞对环境中的压力和逆境更加敏感甚至导致死亡。

另外一方面，内质网应激也可能对癌细胞的生长和转移起到关键性的促进作用。

因此，内质网应激在癌症的发生和治疗中都有非常重要的意义。

四、内质网应激与神经系统疾病的关系内质网应激可能在许多神经系统疾病的发生和进展中也发挥作用，如帕金森病、阿尔茨海默病、水平位眼震等等。

这些疾病可能与内质网应激相关的是细胞内白质或神经元受到了慢性应激原因下的损伤。

而内质网应激作为一种介导机制，在神经退行性疾病的发生中也可能起到了非常重要的作用。

五、结语总之，内质网应激在许多疾病的发生和进展中都发挥了非常重要的作用。

内质网应激与疾病发生的关系内质网是细胞的一个重要器官，它参与了多个生物过程，如蛋白质合成、脂质代谢、钙离子平衡和细胞信号传导等。

内质网稳态维持是维持细胞正常功能不可或缺的一环，而内质网应激则会影响细胞的正常代谢和功能，从而与多种疾病发生、病理发展有密切关系。

内质网应激的定义内质网应激是指在外界刺激作用下，细胞内内质网受到损伤后的一种保护性应答反应。

一般来说，内质网应激是由于蛋白质在内质网中的正确折叠和质量控制出现故障，从而导致蛋白质聚积、氧化损伤和酸化损伤，最终形成应激状态。

内质网应激信号通路内质网应激状态下，参与内质网蛋白质折叠和翻译的细胞工厂-核糖体等器官向核外传递信号，通路主要包括内质网跨膜受体IRE1α、晚期分化抗原CHOP、ATF4和XBP1等。

IRE1α调节蛋白合成和细胞死亡，CHOP和ATF4参与细胞凋亡过程，XBP1调节细胞生长和分化。

内质网应激与多种疾病的发生和病理发展都有着密切的关系。

例如：1. 糖尿病糖尿病是一种慢性代谢疾病，内质网应激是其发生、发展过程中的重要因素之一。

研究发现，胰岛素分泌异常可引起内质网应激，进而导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞死亡，最终导致2型糖尿病的发生。

此外，在糖尿病的治疗过程中，一些药物可以通过调节内质网稳态来发挥其治疗作用。

2. 肝脏疾病肝脏是人体最大的代谢器官，参与了多种生理过程。

内质网应激在肝脏疾病的发生、发展过程中也发挥着不可忽视的作用。

例如，肝细胞在脂质代谢异常时，内质网应激会被激活，从而导致肝炎、脂肪肝等疾病的发生。

同时，内质网应激还被认为是肝纤维化、肝硬化等疾病发生的重要因素之一。

3. 肿瘤内质网应激和肿瘤的关系受到了越来越多的关注。

由于癌细胞活跃的代谢和快速的生长和分裂，内质网应激在其发展过程中被广泛涉及。

研究表明，内质网应激在肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移等方面发挥重要的作用。

4. 神经系统疾病神经系统疾病的发生和发展过程也与内质网应激有一定的关系。

内质网途径在癌细胞中的作用研究癌症是一种造成全球健康负担的疾病。

因为它的高致死率和不可治愈性，癌症一直是生物医学研究领域的热点。

尽管我们目前对癌症的理解仍然有限，但是我们对于癌症的高度风险因素以及可能破坏人体健康机制的分子机制有了更清晰的了解。

在过去几十年里，研究者们发现癌细胞会影响许多实现细胞生长和分化的信号途径。

其中，内质网途径在癌细胞中的作用引起了科学家的广泛关注。

内质网（ER）是一个在细胞内起重要作用的不规则形状的膜系统，由许多平滑的或成排规律的网状内突囊泡构成。

它在细胞中起到了许多重要的生物学作用，如蛋白质摺叠和转运、钙离子平衡和细胞死亡等。

缺陷的内质网功能已经和众多疾病联系起来，包括糖尿病、神经系统和心血管疾病、肝病、肺病等。

在癌症领域，内质网的重要性成为当前的一项重点研究。

内质网应激是指内质网长期存在的异常状态。

内质网功能中断导致末端疾病，在这里，细胞失去维持其生存所需的功能。

癌症细胞由于持续不断的增殖和摄取营养，需要满足不同的代谢需求，并且处于持续的增殖状态，从而引起细胞产生内质网应激，由此引发代谢紊乱和细胞凋亡漏斗信号的刺激，从而导致癌细胞的死亡。

通过研究内质网途径和癌症发展之间的关系，我们能够进一步推进癌症治疗领域的研究进程。

几项研究表明，内质网途径在肿瘤中的异常都与其发展有关系，因此，许多研究者正在寻找方法来干预这种异常。

最近的研究表明，干扰素（IFN）可以增加内质网应激对癌症细胞的杀伤作用。

IFN的抗肿瘤活性可以通过促进内质网功能和通路活性来实现。

这可以增加细胞内坏死蛋白（DAMPs）的释放，从而吸引和激活免疫细胞以清除癌症细胞。

此外，一些研究者利用内质网途径与肿瘤发展之间的关系，试图找到治疗癌症的新途径。

例如，目前通过对细胞内mTORC1通路的信号转导和蛋白后修饰的观察和调整，发现可以将内质网途径调整到一种正常状态，以防止或清除癌细胞。

必须在实验室中进行进一步测试和确认，但这些研究表明，将内质网相关蛋白的激活作为癌症治疗策略的一部分是可能的。

内质网应激与神经疾病的关系研究进展随着生物医学研究技术的不断发展，越来越多的科学家开始关注细胞内部结构与机制的研究。

内质网是细胞内的一项重要器官，其在各种生物活动中都起着重要的作用。

近年来，人们逐渐发现内质网应激与神经疾病之间存在着密切的联系。

本文将从内质网的构造与功能、内质网应激的原理、内质网应激与神经疾病之间密切的关系等几个方面进行探讨。

一、内质网的构造与功能内质网是一个由多个蛋白质和糖类合成的膜系统。

它被分为两种类型，即粗面内质网和平滑内质网。

其中，粗面内质网是由核糖体颗粒所覆盖的区域，它参与蛋白质合成和分泌等过程。

平滑内质网则主要参与合成和代谢脂类、糖类等物质。

内质网在细胞生命周期中的作用不可忽视。

它既是蛋白质合成的主要场所，又是脂类与糖类代谢的中心区域。

在细胞发生应激反应时，内质网也可以释放出信号分子，诱导其他生物分子产生相应变化。

因此，内质网的构造和功能对人体健康具有至关重要的影响。

二、内质网应激的原理内质网应激是指内质网发生异常，产生一系列反应的现象。

当细胞内外环境变化较大时，内质网会出现异常，例如蛋白质过剩、缺氧、酸碱度变化等。

这些异常使得内质网无法正常完成其生物学功能，导致一系列反应的产生，即内质网应激现象。

内质网应激过程中，三种内质网蛋白质发生了显著变化。

其中，IRE1是主要的内质网蛋白激酶之一，它可以翻译出特定蛋白，进而导致内质网应激。

PERK和ATF6是IRE1之外的其他内质网蛋白质，在内质网应激过程中也起到了重要的作用。

当内质网应激发生时，IRE1、PERK和ATF6会相互作用，促进一些信号分子的释放，从而使得细胞能够适应应激状态。

三、内质网应激与神经疾病近年来，人们发现内质网应激可能与很多神经疾病的发生和发展有关。

例如阿尔茨海默病、帕金森病等都与内质网应激有着密切的联系。

这些神经疾病与内质网应激之间的关系，可能是由于某些蛋白质异常积累所引发，从而导致细胞的异常死亡和器官的衰退。

内质网应激与急性呼吸窘迫综合征的研究进展彭娇; 唐旭毛; 王导新【期刊名称】《《基础医学与临床》》【年(卷),期】2019(039)012【总页数】4页(P1763-1766)【关键词】内质网应激; 急性呼吸窘迫综合征; 发病机制; 治疗【作者】彭娇; 唐旭毛; 王导新【作者单位】重庆医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科重庆400010【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)或急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是指除外心源性的各种肺内、外因素所致的急性、进行性呼吸衰竭。

ARDS常继发于脓毒症、肺炎、胃内容物吸入或重大创伤，以弥漫性肺泡-毛细血管膜损伤为主要病理特征，临床表现为急性呼吸窘迫和难治性低氧血症，常伴有多器官功能衰竭，是重症监护室最常见的疾病之一[1]。

尽管经过了几十年的研究，ARDS仍然没有明确有效的治疗方法，其病死率仍高达45%[2]。

因此，急性呼吸窘迫综合征未完全明确的病理生理过程及机制，可能是限制开发新疗法的重要原因。

内质网(endoplasmic reticulum，ER)是真核细胞中蛋白质折叠、翻译和维持细胞钙稳态的场所。

病理状态下，内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集增多，继而触发内质网一系列应激反应以处理错误折叠或未折叠的蛋白质，启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)而维持细胞的正常功能，这个过程被称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。

研究表明，内质网应激在ARDS的病理生理过程中具有重要的作用。

现就内质网应激与ARDS的研究综述如下。

1 内质网应激的概述内质网在蛋白的合成、折叠和结构成熟过程中起着重要的作用。

当ER内环境改变或细胞功能障碍时，如内质网腔内钙的耗竭、突变蛋白的表达、氧化应激和缺血等，内质网内未折叠和错误折叠蛋白积累增多，激活ER stress的感受器——肌醇需求激酶(inositol-requiring protein 1,IRE-1)、双链RNA依赖蛋白激酶样ER激酶(PKR-like ER kinase,PERK)和活化转录因子-6(activating transcription factor 6,ATF6)，从而引发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。

内质网应激在代谢相关疾病发生中的作用机制及干预治疗作用研究进展赵玄烨１ꎬ秦洁２(１山西医科大学ꎬ太原０３０００１ꎻ２山西医科大学附属省人民医院)㊀㊀摘要:内质网是细胞内最大的多功能细胞器ꎬ其最常见的功能包括合成脂质㊁蛋白质ꎬ调节细胞内钙平衡ꎬ参与蛋白质折叠㊁修饰ꎮ维持内质网的正常生理功能对机体保持健康起关键作用ꎮ然而ꎬ随着现代社会人们生活方式的改变ꎬ营养过剩导致的机体代谢紊乱已成为威胁人类健康的关键因素之一ꎬ组织及细胞在糖毒性及脂毒性环境下通过复杂的机制引起氧化应激㊁内质网应激(ＥＲＳ)及炎症反应ꎬ最终导致疾病的产生ꎮ很多慢性病如肥胖㊁２型糖尿病㊁非酒精性脂肪性肝病㊁心血管疾病与机体持续的ＥＲＳ有关ꎬＥＲＳ过程复杂ꎬ以其中任何一个步骤为目标研发新的以减轻ＥＲＳ为目的的药物都可能实现抑制ＥＲＳ的可能ꎬ从而达到对常见的一些代谢相关疾病的治疗作用ꎮ㊀㊀关键词:内质网应激ꎻ胰岛素抵抗ꎻ２型糖尿病ꎻ非酒精性脂肪性肝病ꎻ动脉粥样硬化㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１５.０２９㊀㊀中图分类号:Ｒ５８９.９㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１５￣０１０４￣０３通信作者:秦洁(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｈｏｐｅｊｉｅｑｉｎ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍ)㊀㊀随着我国经济水平的增长ꎬ人们的生活方式以及饮食结构随之发生变化ꎬ饮食中过量的脂肪及葡萄糖在体内消耗是导致肥胖和胰岛素抵抗的最重要环境因素之一ꎮ体内大部分长链脂肪酸储存在脂肪组织ꎬ血液中游离脂肪酸水平增加是代谢性疾病发生的独立危险因素[１]ꎮ２０世纪９０年代末ꎬ有学者发现目前已知游离脂肪酸可通过至少四种不同的机制引发代谢炎症和胰岛素抵抗ꎬ首要机制为内质网应激(ＥＲＳ)的激活[２]ꎬＥＲＳ与代谢相关疾病之间存在一定关联ꎮ现就ＥＲＳ在代谢相关疾病发生中的作用机制及干预治疗作用研究进展情况综述如下ꎮ１㊀ＥＲＳ在代谢相关疾病发生中的作用机制１.１㊀胰岛素抵抗㊁糖尿病㊀研究发现ꎬＰＥＲＫ基因突变小鼠表现出β细胞缺乏和糖尿病ꎮ人体ＰＥＲＫ基因突变导致一种罕见的遗传性疾病Ｗｏｌｃｏｔｔ￣Ｒａｌｌｉ￣ｓｏｎ综合征ꎬ表现为胰岛素依赖型糖尿病ꎮＡＴＦ６α基因缺失小鼠在高脂饮食喂养时表现出β细胞功能受损[３]ꎮ这些发现暗示着ＥＲＳ与胰岛素抵抗(ＩＲ)及糖尿病的发生密切相关ꎬ其机制复杂ꎬ多个部位包括大脑㊁肝脏㊁脂肪组织㊁肌肉组织㊁胰岛β细胞参与其中ꎮ１.１.１㊀大脑ＥＲＳ㊀瘦素是第一个被发现的脂肪因子ꎬ它通过作用于下丘脑特别是前阿黑皮素原(ＰＯＭＣ)神经元而减少食欲ꎮ大脑尤其是ＰＯＭＣ的ＥＲＳ会导致瘦素抵抗ꎬ表现为尽管有充足的能量储存和高水平的瘦素ꎬ但仍无法形成饱腹感[４]ꎮ瘦素抵抗情况下脂肪细胞分泌更多的瘦素ꎬ然而过多的瘦素可抑制啮齿类动物和人的胰岛素分泌ꎬ作用于肝脏㊁肌肉㊁脂肪组织则产生胰岛素抵抗ꎮ研究发现ＰＯＭＣ神经元ＩＲＥ１α的遗传缺失会诱导ＥＲＳ[５]ꎬ从而产生瘦素抵抗及ＩＲꎮ１.１.２㊀肝脏ＥＲＳ㊀研究发现ꎬ经高脂喂养的小鼠肝脏中ＥＲＳ标志蛋白ＰＥＲＫꎬＩＲＥ１α增高ꎮ利用衣霉素诱导肝细胞ＥＲＳ后产生胰岛素抵抗ꎬ具体过程表现为ＥＲＳ激活ＪＮＫꎬ从而使胰岛素受体底物￣１(ＩＲＳ￣１)的酪氨酸残基磷酸化下降干扰胰岛素受体信号通路ꎮ另外有研究[６]发现ꎬ让肝脏过表达一种ＩＲＥ１α的抑制剂能够使小鼠避免产生胰岛素抵抗ꎮ１.１.３㊀肌肉㊁脂肪ＥＲＳ㊀国外一项研究[７]表明ꎬ在骨骼肌中棕榈酸酯通过干扰脂质分布引起内质网扩张导致ＥＲＳꎬ最终将导致胰岛素抵抗ꎮ在营养供应过多时ꎬ脂肪组织释放的脂肪酸通过ＰＥＲＫ/ｅＩＦ２α/ＡＴＦ４和ＩＲＥ１/ＸＢＰ１途径触发外周组织中的ＥＲＳꎬＥＲＳ转而抑制胰岛素信号通路ꎬ产生胰岛素抵抗ꎮ目前ꎬ较为明确的机制是ＩＲＥ１α通过募集肿瘤坏死因子受体相关因子２(ＴＲＡＦ￣２)和凋亡信号调节激酶１(ＡＳＫ￣１)形成ＩＲＥ１α/ＴＲＡＦ￣２/ＡＳＫ￣１复合物促进ＩＲＳ￣１丝氨酸残基磷酸化从而干扰胰岛素信号传导途径导致ＩＲ[８]ꎮ１.１.４㊀胰岛β细胞ＥＲＳ㊀在营养过剩的情况下ꎬ葡萄糖刺激的胰岛素分泌(ＧＳＩＳ)增强ꎬＥＲ负担增加ꎬ导致ＥＲ折叠能力下降ꎬ胰岛素原无法向高尔基４０１山东医药２０１９年第５９卷第１５期体转运ꎬ诱发ＵＰＲꎬ通过ＰＥＲＫ/ｅＩＦ２α/ＡＴＦ４介导的ＣＨＯＰ途径诱导β细胞凋亡ꎮ最新研究发现ꎬ胰岛β细胞在产生胰岛素同时产生胰岛淀粉样多肽(ｈＩＡＰＰ)参与β细胞衰竭ꎬ约９０％的２型糖尿病患者中有ｈＩＡＰＰ存在ꎮ在过表达ｈＩＡＰＰ的转基因小鼠胰岛中观察到ＥＲ应激标记物ꎬ包括ＣＨＯＰ和ＸＢＰ１[９]ꎮ１.２㊀非酒精性脂肪性肝病(ＮＡＦＬＤ)㊀ＮＡＦＬＤ是一种与肥胖㊁胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢性疾病ꎬ包括非酒精性单纯性脂肪肝(ＮＡＦＬ)㊁非酒精性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)及其相关肝硬化及肝癌ꎮ在ＮＡＦＬＤ的发生与发展中ꎬ氧化应激与ＥＲＳ发挥重要作用[１０]ꎮ㊀㊀ＥＲＳ增强极低密度脂蛋白(ＶＬＤＬ)向肝细胞转运ꎬ同时抑制其输出参与ＮＡＦＬＤ脂质代谢失调过程从而促进ＮＡＦＬＤ向ＮＡＳＨ的进展ꎮＵＰＲ通过ＰＥＲＫ/ｅＩＦ２α/ＡＴＦ４途径诱导ＶＬＤＬ受体(ＶＬＤＲ)表达ꎬ在ＶＬＤＬ存在下可触发细胞内甘油三酯的积聚加重ＮＡＦＬＤꎮ在ＮＡＦＬＤ和ＮＡＳＨ的人类样本中ꎬ发现ＥＲＳ㊁细胞凋亡和自噬标记物增加ꎮ在ＮＡＳＨ模型中发现脂毒性诱导ＰＥＲＫ途径的细胞凋亡ꎮＢａｘ抑制剂￣１(ＢＩ￣１)是ＥＲＳ传感器ＩＲＥ１α的负性调节因子ꎬＢｉ￣１－/－小鼠具有增加ＩＲＥ１α活性的功能ꎮ给予Ｂｉ￣１－/－小鼠ＥＲＳ诱导剂后显示出ＩＲＥ１α依赖性肝细胞死亡途径增强ꎮ给予高脂肪饮食后ꎬＢｉ￣１－/－小鼠ＩＲＥ１α㊁ＸＢＰ１和ＣＨＯＰ增多ꎬ激活细胞死亡途径ꎬ从而促进ＮＡＳＨ[１１]ꎮＥＲ腔内冠层２同源物(ＣＮＰＹ２)参与了肝脏ＥＲＳ中ＰＥＲＫ和ＣＨＯＰ的活化ꎮＣＮＰＹ２基因遗传缺失可中断ＥＲＳ途径从而保护肝细胞[１２]ꎮ以上机制均明确表明肝脏的ＥＲＳ可加重肝脏中脂质沉积ꎬ引起非酒精性脂肪肝的发生以及进展ꎮ１.３㊀动脉粥样硬化㊀动脉粥样硬化是心血管疾病产生的主要病理基础ꎬ其特征是胆固醇和氧化型低密度脂蛋白(ｏｘ￣ＬＤＬ)在内皮壁上沉积ꎮ在人和动物的动脉粥样硬化病变处发现了ＥＲＳ标志物[１３]ꎬ特别是在疾病的晚期阶段ꎬ这显示出ＥＲＳ参与形成动脉粥样硬化ꎮ在不稳定的动脉粥样硬化斑块中发现大量凋亡细胞的表达ꎬ而且主要通过ＥＲＳ的ＣＨＯＰ途径诱导ꎮＺｈｏｕ在载脂蛋白Ｅ基因敲除动脉粥样硬化小鼠模型体内发现ＧＲＰ７８㊁ＰＥＲＫ增高ꎬ其中ＧＲＰ７８主要存在于平滑肌的纤维帽上ꎮ㊀㊀在巨噬细胞中ＥＲ应激通过ＰＥＲＫ/糖原合成酶激酶３α/β(ＧＳＫ￣３α/β)/ＣＨＯＰ途径促进动脉粥样硬化[１４]ꎮ在内皮细胞中ꎬＥＲ应激诱导细胞凋亡从而破坏血管内皮的屏障功能ꎬ增加血栓形成及动脉粥样硬化发生ꎮＥＲ应激可通过重组人Ｄｉｃｋｋｏｐｆ相关蛋白１(ＤＫＫ１)诱导人脐静脉内皮细胞发生动脉粥样硬化ꎬＤＫＫ１是一种分泌性糖蛋白ꎬ可通过激活ＪＮＫ信号转导ꎬ抑制经典Ｗｎｔ信号传导ꎬ随后激活ＩＲＥ１α和ｅＩＦ２α/ＣＨＯＰ途径[１５]使动脉粥样硬化病变面积增大且变的不稳定ꎮ在血管平滑肌细胞中发现大量的同型半胱氨酸通过上调固醇调节元件结合蛋白￣２(ＳＲＥＢＰ￣２)诱导ＥＲ应激ꎬ导致血管平滑肌细胞中脂质沉积和钙平衡紊乱ꎮ２㊀通过干预ＥＲＳ治疗代谢相关疾病２.１㊀调节ＥＲ的钙稳态㊀内质网中的钙稳态对于蛋白质折叠㊁修饰㊁成熟和运输至关重要ꎮ破坏钙稳态会产生ＥＲ应激相关的代谢病ꎮ基于以上机制ꎬ钙通道阻滞剂就可以通过维持内质网钙稳态减轻ＥＲＳꎮ钙通道阻滞剂以阻断钙流出或刺激钙流入维持内质网钙稳态ꎮ最新研究指出维拉帕米可以促进胰岛β细胞存活率ꎬ治疗２型糖尿病[１６]ꎮ内质网Ｃａ２＋ＡＴＰ酶(ＳＥＲＣＡｓ)是内质网上重要的钙调节蛋白ꎬ内质网Ｃａ２＋ＡＴＰ酶２ｂ(ＳＥＲＣＡ２ｂ)是其重要的亚型ꎮ研究指出介导ＳＥＲＣＡ２ｂ在肝脏过度表达可减轻ＥＲ应激ꎬ从而促进葡萄糖和脂质的体内平衡[１７]ꎬ减轻小鼠２型糖尿病和ＮＡＦＬＤ症状ꎮＳＥＲ￣ＣＡ２ｂ激动剂为糖尿病及非酒精性脂肪肝的治疗提供新思路ꎮ目前临床上暂无２型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的双重治疗药物ꎬ非酒精性脂肪肝的治疗仍然集中在对生活方式的干预上ꎬＳＥＲＣＡ２ｂ激动剂作为减轻ＥＲＳ的药物可以实现治疗糖尿病及非酒精性脂肪肝的双重作用ꎬ有待临床进一步研究利用ꎮ２.２㊀抑制ＥＲ上蛋白质错误折叠㊀减少内质网错误折叠蛋白数量一方面可以使蛋白质发挥相应作用ꎬ另一方面可减弱ＥＲＳꎬ成为治疗ＥＲＳ相关性疾病的切入点ꎮ最新研究指出牛磺熊去氧胆酸(ＴＵＤ￣ＣＡ)及４￣苯基丁酸(４￣ＰＢＡ)是两种可以抑制蛋白质错误折叠的分子伴侣ꎬ它们都可以稳定蛋白质构象ꎬ改善内质网折叠能力ꎬ减轻ＥＲＳꎬ被ＦＤＡ批准为逆转ＥＲＳ的金标准ꎮ研究指出４￣ＰＢＡ和ＴＵＤＣＡ能够使糖尿病小鼠的血糖㊁胰岛β细胞功能恢复正常[１８]ꎮ苯丁酸钠是目前已知的可以通过减少ＥＲＳ部分缓解人体中由脂质诱导的ＩＲ和β细胞功能障碍的药物ꎬ但仍然没有大规模用于临床ꎬ尚缺乏临床安全性证据ꎮ我们需要进一步实施体外及临床研究ꎬ明确抑制内质网蛋白错误折叠相关药物对代谢性疾病的治疗作用及其安全性ꎮ２.３㊀ＧＲＰ７８激活剂㊀作为ＥＲ驻留蛋白质分子伴侣５０１山东医药２０１９年第５９卷第１５期ＧＲＰ７８近年来也受到关注ꎮ其中丙戊酸盐被提出来ꎬ但大部分都是与其治疗神经元疾病相关ꎬ最新的报告指出ꎬ丙戊酸盐可通过减少脂肪酸诱导的ＥＲＳ相关性细胞凋亡保护胰岛β细胞ꎬ但仍缺乏大量证据ꎮ从作用机制出发ꎬＧＲＰ７８可以结合ＰＥＲＫ㊁ＩＲＥ１α㊁ＡＴＦ６ꎬ从而减少ＥＲＳꎬ存在治疗糖尿病㊁非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化的可能ꎮ寻找ＧＲＰ７８激活剂药物并且进行试验成为相关专业人员的工作重点ꎮ２.４㊀ＩＲＥ１α/ＸＢＰ１通路抑制剂㊀ＩＲＥ１α/ＸＢＰ１通路抑制剂ＳＴＦ￣０８３０１０和４μ８Ｃꎬ通过与位于ＩＲＥ１核糖核酸酶结构域的活性位点上特定赖氨酸的作用ꎬ选择性地抑制ＩＲＥ１核糖核酸酶功能ꎬ从而减轻ＥＲＳꎮ在ＡｐｏＥ缺陷的小鼠动脉粥样硬化模型中ꎬ这两种药物抵消了巨噬细胞ＥＲＳ诱导的炎性反应ꎮ这两种药物在人体中都具有安全性ꎮ２.５㊀ＡＴＦ６通路抑制剂㊀ＡＴＦ６选择性抑制剂是针对ＥＲＳ所研究的一类最新药物ꎮ最新研究发现ꎬＴＳＰＡ为ＡＴＦ６α异位诱导剂ꎬ它是一种小分子化合物ꎬ可在不激活ＣＨＯＰ的情况下诱导ＡＴＦ６α核转位ꎮ在一项动物实验中发现ꎬＴＳＰＡ可以改善ｄｂ/ｄｂ小鼠胰岛素抵抗ꎬ增加肝脏葡萄糖的利用ꎬＡＴＦ６通路抑制剂有望成为治疗２型糖尿病的新药ꎮＴＳＰＡ目前仍在研究中ꎬ需要评估其在临床上治疗２型糖尿病的作用ꎬ并且尝试探究其应用于治疗其他代谢性疾病的前景ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ短时间的ＥＲＳ可调节代谢紊乱ꎬ但长时间ＥＲＳ将导致细胞凋亡ꎮ目前发现很多慢性代谢性疾病具有共同的病理机制即ＥＲＳꎬ通过研究减轻ＥＲＳ的药物去治疗多种ＥＲＳ相关性疾病的策略是可行的ꎮ我们需要进一步研究这些复杂的机制ꎬ寻找抑制ＥＲＳ的特异性药物ꎬ这种药物可以减少ＥＲＳꎬ而不产生不良反应ꎮ预计在不久的将来ꎬ具有减轻ＥＲＳ的新药将在治疗２型糖尿病㊁非酒精性脂肪肝㊁动脉粥样硬化等临床试验中得到评价ꎬ为代谢相关疾病的治疗提供新途径ꎮ参考文献:[１]ＢｏｄｅｎＧ.Ｏｂｅｓｉｔｙꎬｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１１ꎬ１８(２):１３９￣１４３. [２]ＨｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌＧＳ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂａｓｉｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１０ꎬ１４０(６):９００￣９１７. [３]ＵｓｕｉＭꎬＹａｍａｇｕｃｈｉＳꎬＴａｎｊｉＹꎬｅｔａｌ.Ａｔｆ６α￣ｎｕｌｌｍｉｃｅａｒｅｇｌｕ￣ｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｔｄｕｅｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃβ￣ｃｅｌｌｆａｉｌｕｒｅｏｎａｈｉｇｈ￣ｆａｔｄｉｅｔｂｕｔｐａｒｔｉａｌｌｙｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｄｉｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].Ｍｅｔａｂｏ￣ｌｉｓｍꎬ２０１２ꎬ６１(８):１１１８￣１１２８.[４]ＹａｏＴꎬＤｅｎｇＺꎬＧａｏＹꎬｅｔａｌ.Ｉｒｅ１ａｌｐｈａｉｎｐｏｍｃｎｅｕｒｏｎｓｉｓｒｅ￣ｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｅｍｉａ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１７ꎬ６６(３):６６３￣６７３.[５]ＣｏｎｔｒｅｒａｓＣꎬＧｏｎｚáｌｅｚＧａｒｃíａＩꎬＳｅｏａｎｅｃｏｌｌａｚｏＰꎬｅｔａｌ.Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｃｔｉｖａｔｅｓｂｒｏｗｎｉｎｇｏｆｗｈｉｔｅｆａｔａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｏｂｅｓｉｔｙ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１７ꎬ６６(１):８７￣９９.[６]ＢａｉｌｌｙＭＢꎬＢｅｌｇａｒｄｔＢＳꎬＪｏｒｄａｎＳＤꎬｅｔａｌ.ＨｅｐａｔｉｃＢａｘｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣１ｉｎｈｉｂｉｔｓＩＲＥ１ａｌｐｈａａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓｆｒｏｍｏｂｅｓｉｔｙ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１０ꎬ２８５(９):６１９８￣６２０７.[７]ＴｕｂｂｓＥꎬＣｈａｎｏｎＳꎬＲｏｂｅｒｔＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｍｅｍｂｒａｎｅ(ＭＡＭ)ｉｎｔｅｇｒｉｔｙｃｏｎ￣ｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｍｕｓｃｌｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].Ｄｉａ￣ｂｅｔｅｓꎬ２０１８ꎬ６７(４):６３６￣６５０.[８]ＣｈａｎＪＹꎬＬｕｚｕｒｉａｇａＪꎬＭａｘｗｅｌｌＥＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎａ￣ｄａｐｔｉｖｅａｎｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｓβ￣ｃｅｌｌｄｅａｔｈｕｎｄｅｒＥＲｓｔｒｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｔｈｒｏｕｇｈＸＢＰ１ꎬＣＨＯＰａｎｄＪＮＫ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１５ꎬ４１３:１８９￣２０１.[９]ＨａａｔａｊａＬꎬＧｕｒｌｏＴꎬＨｕａｎｇＣＪꎬｅｔａｌ.Ｉｓｌｅｔａｍｙｌｏｉｄｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａ￣ｂｅｔｅｓꎬａｎｄｔｈｅｔｏｘｉｃｏｌｉｇｏｍｅｒｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｖꎬ２００８ꎬ２９(３):３０３￣３１６.[１０]ＡｓｈｒａｆＮＵꎬＳｈｅｉｋｈＴＡ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＲｅｓꎬ２０１５ꎬ４９(１２):１４０５￣１４１８.[１１]ＬｅｂｅａｕｐｉｎＣꎬＶａｌｌéｅＤꎬＲｏｕｓｓｅａｕＤꎬｅｔａｌ.ＢａｘＩｎｈｉｂｉｔｏｒ￣１ｐｒｏ￣ｔｅｃｔｓｆｒｏｍｎｏｎ￣ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｂｙｌｉｍｉｔｉｎｇＩＲＥ１αｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ６８(２):５１５￣５３２.[１２]ＨｏｎｇＦꎬＬｉｕＢꎬＷｕＢＸꎬｅｔａｌ.ＣＮＰＹ２ｉｓａｋｅｙｉｎｉｔｉａｔｏｒｏｆｔｈｅＰＥＲＫ￣ＣＨＯＰｐａｔｈｗａｙｏｆｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＮａｔＳｔｒｕｃｔＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２４(１０):８３４￣８３９.[１３]ＣｏｍｉｎａｃｉｎｉＬꎬＧａｒｂｉｎＵꎬＭｏｚｚｉｎｉＣꎬｅｔａｌ.Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ:ｆｏｃｕｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃ￣ｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｃｒｏｔｉｃｃｏｒｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ２２(１３):１５６５￣１５７２.[１４]ＭｃａｌｐｉｎｅＣＳꎬＷｅｒｓｔｕｃｋＧＨ.ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＲ￣ｌｉｋｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｋｉｎａｓｅａｎｄｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ￣３α/βｒｅｇｕｌａｔｅｆｏａｍｃｅｌｌｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１４ꎬ５５(１１):２３２０￣２３３３. [１５]ＤｉＭꎬＷａｎｇＬꎬＬｉＭꎬｅｔａｌ.Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｓａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｐｌａｑｕｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｅｎ￣ｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＥＲｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１７ꎬ８(７):ｅ２９１７.[１６]ＸｕＧꎬＣｈｅｎＪꎬＪｉｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｂｅｔａ￣ｃｅｌｌｌｏｓｓａｎｄｄｉａｂｅ￣ｔｅｓｗｉｔｈｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１２ꎬ６１(４):８４８￣８５６.[１７]ＪｕｎｇＴＷꎬＫｉｍＨＣꎬＡｂｄＥｌ￣ＡｔｙＡＭꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｅｓｉｎ１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓＮＡＦＬＤｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｖｉａＡＭＰＫ￣ＳＥＲＣＡ２ｂｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ２９３(１１):３９８１￣３９８８.[１８]ＳｈｅｐｓｈｅｌｏｖｉｃｈＪꎬＧｏｌｄｓｔｅｉｎ￣ＭａｇａｌＬꎬＧｌｏｂｅｒｓｏｎＡꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｐｅｒｏｎｅＴＭＮＯｒｅｖｅｒｓｅｅｎ￣ｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｉｏｄｉｄｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｐｅｎｄｒｉｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＳｃｉꎬ２００５ꎬ１１８(Ｐｔ８):１５７７￣１５８６.(收稿日期:２０１９￣０２￣１３)６０１山东医药２０１９年第５９卷第１５期。

内质网应激和细胞自噬研究进展近年来，内质网应激和细胞自噬研究成为细胞生物学领域的热点，相关研究不仅在细胞本质上有很大的意义，也对多种疾病的治疗产生了重要的影响。

本文将从内质网应激和细胞自噬的基本概念开始，分别介绍这两种现象的基本过程和相关研究进展，并探讨其在疾病治疗中的应用前景。

一、内质网应激及其研究进展内质网是细胞内的一种特殊的细胞器，存在于细胞质中，对于细胞的正常生理功能扮演着重要的作用。

内质网主要负责蛋白质的合成和修饰，同时也参与了其他多个细胞功效的调节。

然而，当细胞遭遇各种不良刺激，如化学毒性、紫外线辐射等，会导致内质网的正常结构和功效被破坏，这种情况被称为内质网应激。

内质网应激引起了许多生理学家和生物学家的关注，他们尝试通过研究发现内质网应激的相关分子机制，以及内质网应激对细胞和生物体的影响。

关于内质网应激的发生和作用机制，一般认为有两种基本模型: 第一种是蛋白质合成和修饰的失衡模型，即应激情况下导致内质网内蛋白质的数量大大增加，导致内质网无法正常处理这些蛋白质的情况，最终诱导内质网应激；第二种是残解应激模型，即一些蛋白质分子会因应激情况而在细胞内出现残解情况，导致内质网的正常功能被破坏所造成的应激状况。

研究表明，内质网应激与多种疾病密切相关。

例如，糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病等疾病都存在着内质网应激的情况，理解内质网应激对于这些疾病的治疗和预防非常重要。

目前的研究成果表明，蛋白质折叠及其相关病理机制、炎症反应、自噬、杂交、细胞死亡等多个因素涉及了内质网应激的发生过程。

二、细胞自噬的基本概念和研究进展细胞自噬是细胞内的另一种重要生理现象，它是细胞自身垃圾循环利用的过程。

细胞自噬具有高度的保守性，其基本过程包括物质在胞浆中的包涵、延伸、成熟、合并至细胞质质膜形成自噬体、消化降解而成小分子物质等多个过程。

细胞自噬可以被划分为三种基本类型，分别是微型自噬、自噬体外质膜自噬和细胞器自噬。

细胞自噬是细胞内环境平衡的保障机制，它对于生物体通过代谢作用维持稳定的内部环境具有重要的作用。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.011.017作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科通信作者:刘辉国,E m a i l :h g l i u @t j h .t jm u .e d u .c n 内质网应激及其与呼吸系统疾病的关系杨媛媛 刘辉国ʌ摘要ɔ 当细胞经受缺氧㊁钙超载或药物等刺激,细胞内质网内错误折叠及未折叠蛋白质堆积,引起内质网应激㊂细胞内信号分子活化,启动未折叠蛋白反应,细胞最终得以适应性存活或者启动凋亡㊂文章主要就内质网应激时细胞的适应过程㊁凋亡启动及适应与凋亡之间的转换加以综述,并简要概述内质网应激与呼吸系统相关疾病的关系,希望对这些疾病的治疗提供新的方向㊂ʌ关键词ɔ 内质网应激;未折叠蛋白反应;凋亡;呼吸系统疾病P r o g r e s s i nE R S a n d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nE R Sa n dr e s p i r a t o r y d i s e a s e Y A N G Y u a n -y u a n ,L I U H u i -g u o .T o n g j i H o s p i t a l A f f i l i a t e dt o T o n g j i M e d i c a lC o l l e g e ,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c ea n d T e c h n o l o g y ,W u h a n430030,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L I U H u i -g u o ,E m a i l :h g l i u @t j h .t jm u .e d u .c n ʌA b s t r a c t ɔ E n d o p l a s m i c r e t i c u l u m (E R )s t r e s s i s t r i g g e r e db ype r t u r b a t i o n s i nE Rf u n c t i o n s u c h a s t h o s e c a u s e db yp r o t e i n m i s f o l d i ng o rb y i n c r e a s e si n p r o t e i ns e c r e t i o n ,wh e nt h ec e l l ss u b j e c tt ot h e h y p o xi a ,c a l c i u m o v e r l o a do rd r u g s t i m u l a t i o n .I n t r a c e l l u l a rs i g n a l i n g m o l e c u l e sa r ea c t i v a t e d ,t h e nt h e u n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s ew i l l b u r s t o u t ,t h ec e l l sw i l l f i n a l l y s u r v i v eo ra p o p t o s i s .W er e v i e wh e r e t h e m e c h a n i s mo fU P R i n c e l l s u r v i v a l a n d a p o p t o s i s ,a n d t h e i n v e r s i o nb e t w e e n t h e m ,a l s o b r i e f l yr e v i e wt h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h eE R S a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e ,k n o w l e d g e i n t h i s a r e am a y s u g g e s t n e wt h e r a pe u t i c t a r g e t s r e l e v a n t t o t h i s d i s e a s e .ʌK e y w o r d s ɔ E n d o p l a s m i cr e t i c u l u m s t r e s s ;U nf o l d e d p r o t e i nr e s p o n s e ;A p o p t o s i s ;R e s p i r a t o r y d i s e a s e内质网是细胞内蛋白质合成㊁修饰及钙储备的主要部位,其内环境的稳定是维持细胞生命的重要保障[1]㊂当细胞经受缺氧缺血㊁钙超载㊁自由基侵袭等刺激时,细胞内质网生理功能紊乱,错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网腔内聚集,钙稳态失衡,产生内质网应激(E R S ),应激信号通过内质网传送入细胞核内,最终使细胞适应性生存或者凋亡[2-3]㊂没有一种刺激能特异性的引起细胞适应或者凋亡,适应和凋亡之间的转换通过非常复杂的机制进行调控㊂总之,短暂轻微的刺激下,细胞通过未折叠蛋白反应(U P R )恢复稳态,强烈持久的刺激下,内环境稳态无法恢复,信号从促生存到促凋亡转换,细胞最终启动凋亡程序引起细胞死亡[4-5]㊂内质网的这种功能既能修复早期或受损较轻的细胞,又能清除晚期或受损较重的细胞,维持细胞内环境的稳态㊂许多呼吸系统疾病的发病机制与E R S 有关,比如慢性阻塞性肺疾病(C O P D )㊁肺癌㊁阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(O S A H S )㊁特发性肺纤维化㊁肺囊性纤维化等[6]㊂本文就近年来E R S 及相关疾病的关系进展进行综述㊂1 E R S 与U P RE R S 时,真核细胞通过三种不同的机制处理内质网非折叠蛋白沉积:内质网伴侣蛋白基因转录的上调;蛋白质翻译减少;非折叠蛋白由内质网移入胞浆并被降解[5]㊂细胞的这种保护性反应称为U P R ㊂U P R 主要有三条通路,A T F 4㊁P E R K 和I R E 1通路㊂尽管目前对三条通路研究较为透彻,但U P R 三条通路在不同的细胞中分布不同,U P R 反应中同一信号分子在E R S 的不同时段发挥的效应有所不同,因而增加了E R S 研究的复杂性㊂慢性或者强烈的刺激下,E R S 持续存在,一系列的凋亡信号就会激活㊂目前研究比较热的有C HO P ㊁c a s p a s e -12㊁B C L 蛋白家族以及固有的线粒体依赖的细胞死亡途径[7]㊂其中,c a s p a s e -12是E R S 中启动凋亡特异的一种蛋白酶,而人体内缺乏㊃278㊃国际呼吸杂志2013年6月第33卷第11期 I n t JR e s pi r ,J u n e 2013,V o l .33,N o .11c a s p a s e-12,它的作用可能由c a s p a s e-4取代[8-9]㊂C HO P通路活化是E R S引起凋亡的关键环节㊂尽管P E R K㊁A T F6㊁X B P1都可以激活C HO P,但是P E R K/E I F2α途径是主要途径[7,10]㊂目前的研究表明,它的下游通路集中在两个方面:①调控B C L2家族基因表达,如下调抗凋亡蛋白B C L2的表达,这种机制在C HO P转染的鼠成纤维细胞及培养的皮层神经元细胞中已被证实[11]㊂C HO P也诱导B I M的表达,B I M在线粒体介导的凋亡中起重要作用[12]㊂②钙信号转导途径㊂C HO P途径激活内质网氧化酶1α,进而激活内质网钙通道I P3R1,触发钙释放㊂细胞质内游离的钙离子激活钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ(C a MKⅡ),进而激活一系列的凋亡途径,其中包括F a s死亡受体,J N K途径㊁线粒体内促凋亡因子的释放[13]㊂2U P R中细胞适应与细胞凋亡之间的转换理论上来讲,随着E R S时间的延长,U P R传感器经历了从加强蛋白质折叠以恢复损伤早期细胞或者是损伤较轻细胞的内稳态,到诱导凋亡以及时清除不可逆损伤细胞的复杂过程㊂其在维持内质网内环境稳态中的作用分为四个阶段:2.1第一阶段通过应激感受器的活动,一个快速的信号转导反应被启动以减少蛋白内流入内质网㊂这时主要通过两个快速的负反馈调节环暂时减少蛋白的翻译:①P E R K通路被激活,E I F2钝化,整个蛋白合成被抑制[14];②I R E1α通路被激活后,通过其核酸内切酶结构域,选择性的调控编码内质网内蛋白m R N A的降解,这就是R I D D(r e g u l a t e dI R E1 d e p e n d e n t d e c a y)[3]㊂同时,I R E1α信号转导途径可以通过激活大分子自噬过程快速清除损坏内质网和异常蛋白[15]㊂2.2第二阶段延迟的第二阶段的U P R需要一些转录因子的表达,以及随后的新的m R N A转录和蛋白质的合成,从而可以提高内质网折叠蛋白的能力和对蛋白进行质量控制的能力㊂①激活的X B P1s和A T F6f上调一系列E R S相关基因的表达,包括编码内质网固有分子伴侣的相关基因㊁控制E R A D过程元件的相关基因㊁蛋白修饰酶基因㊁调控脂质合成以及内质网㊁高尔基体积的相关酶的基因,从而增加细胞体积和提高降解能力[4,10];②A T F4上调一些基因的表达,从而调控内质网内氧化还原和代谢反应的状态,从而给蛋白质折叠提供适宜的环境[16]㊂2.3第三阶段第三阶段是过渡期,U P R控制细胞在促存亡和促凋亡之间的转换,理解控制这个转换的关键事件以及在这个转换中起作用的元件至关重要㊂然而这个转换中具体的机制尚未明了,在此仅介绍一些进展:①有些研究表明:A T F4激活后可以激活促凋亡因子C HO P,C HO P激活后下调B C L2的表达,进而改变细胞的氧化状态,提高细胞对凋亡的敏感性[2,17];C HO P可以调控G A D D45的表达,从而加强已应激细胞蛋白合成,可能增加了细胞对凋亡的敏感性[18]㊂②I R E1信号通路作用也有转换,X B P1剪切m R N A的作用被加强,由原来的选择性剪切向非选择性剪切转换,从而增加细胞对凋亡的敏感性[3]㊂2.4第四阶段长期持续的E R S后,内质网内发生第四阶段的U P R,导致一些B H3-o n l y蛋白质的转录及转录后阶段的活化,从而导致下游因子B A X 及B A K构象变化㊂B H3-o n l y蛋白质诱导B A X㊁B A K膜内部分同源寡聚化,随即线粒体外膜通透性增加,细胞色素C和一些凋亡因子自线粒体内释放㊂尽管有学者证实,B H3-o n l y蛋白质如P UMA㊁N O X A㊁B I D和B I M介导由E R S引起的凋亡,但是U P R中介导凋亡的信号元件及机制尚未明了[19]㊂3E R S与呼吸系统相关疾病3.1 C O P D C O P D以进行性发展㊁不完全可逆的气流受限为特点,近期的研究发现,C O P D发病㊁急性期加重及肺气肿患者激素抵抗均与E R S有关[20-22]㊂长期的烟雾刺激是C O P D发病的一个重要的危险因素,K i t a g u c h i等学者的研究发现慢性丙烯醛(吸烟烟雾的有害成分)接触可以诱导大鼠肺组织细胞内E R S和细胞凋亡,大鼠肺泡体积增大及肺气肿[20,23]㊂烟雾暴露的即时效应就是氧化应激,氧化应激干扰内质网内蛋白质折叠过程,诱发U P R,通过减少蛋白翻译㊁增加蛋白降解㊁分子伴侣介导蛋白折叠效应加强及激活转录因子N r f2诱导抗氧化基因表达等信号途径帮助细胞适应性存活[24-25]㊂如果刺激过于强烈,细胞转向凋亡㊂一些学者的研究发现,A型流感病毒(I A V)感染可以引起主支气管上皮细胞E R S㊁A T F6及E R p57表达增高,持续感染可以激活c a s p a s e-12,诱导细胞凋亡㊂同时,I A V 感染上皮细胞内T G F-β表达增高,肺纤维化增加㊂这可能与急性肺损伤㊁急性呼吸窘迫综合征㊁H1N1流感病毒引起C O P D急性加重的病理机制有关[21]㊂肺气肿患者激素抵抗是现在治疗C O P D过程中一个亟待解决的问题,有研究表明,V C P可以介导溶酶体H D A C2和N r f2的退化,是引起氧化应激和C O P D肺气肿患者激素抵抗的一个可能机制㊂V C P-R m a1-g p78高表达与E R S和凋亡介质㊃378㊃国际呼吸杂志2013年6月第33卷第11期I n t JR e s p i r,J u n e2013,V o l.33,N o.11N F-κB㊁C HO P㊁p-e i f2a l p h a高表达呈正相关㊂同时,当研究者应用s a l u b r i n a l(E R S的抑制剂)之后,可以有效的调整V C P表达,纠正溶酶体失衡状态,改善了C O P D的治疗状态[22]㊂3.2非小细胞肺癌非小细胞肺癌的治疗主要以化疗为主,因其侵袭性较强且常耐药,治疗效果常不尽人意㊂近年来,研究者从E R S介导的凋亡领域积极的寻找新的化疗药物或者探索原有化疗药物耐药的机制㊂比如,研究者发现α硫辛酸可能通过R O S 途径激活E R S引起凋亡,从而化疗非小细胞肺癌[26];紫菀皂甙可以增加内质网面积及细胞溶质内钙离子浓度,引起内质网分子伴侣G R P78㊁G R P94的表达及E R S相关凋亡蛋白C HO P㊁c a s p a s e-4㊁J N K表达增加,抑制肿瘤的增殖[27];钙类似物B63具有抗肿瘤特性,他通过E R S介导的凋亡途径最终驱动c a s p a s e系统发挥作用[28];尼氟灭酸和环格列酮联合用药通过E R S及c a s p a s e-8活化通路诱导凋亡,最终发挥抗癌作用[29]㊂顺铂是肺癌治疗的一个重要药物,但是近年来因为耐药,其治疗效果受到影响㊂L i n等学者的研究发现,顺铂的耐药跟E R S G R P78依赖的A K T活性有关㊂研究者构建了E R S耐受(E R S T)的人肺癌细胞系H460e t和A549e t,E R S T肺癌细胞对顺铂治疗耐受㊂两种细胞系的细胞体内E R S的标志蛋白G R P78和磷酸化的A K T增高㊂A K T的磷酸化是E R S T介导的顺铂耐受的关键,受G R P78的调节,这个实验给解决顺铂耐药问题提供了新的思路[30]㊂3.3 O S A H S O S A H S以反复缺氧复氧㊁呼吸暂停为特征,常合并高血压㊁动脉粥样硬化等心血管疾病及胰岛素抵抗㊁神经系统功能退化等并发症㊂Z h u等学者发现,成年小鼠经历了8周的反复缺氧复氧之后,上气道运动神经元内出现E R S,U P R信号蛋白P E R K㊁C HO P㊁G A D D153㊁c a s p a s e-7, c a s p a s e-3升高,同时加强E I F2磷酸化可以减少C HO P㊁c a s p a s e活化,减少运动神经元凋亡[31]㊂同时,很多研究证明,E R S在动脉粥样硬化的发生发展中都有作用,E R S介导的凋亡是引起动粥斑块破裂的一个重要因素[7];Ⅰ型糖尿病主要以胰岛β细胞的自身免疫性破坏为特征,炎性因子是早期β细胞死亡的主要介质㊂Ⅱ型糖尿病以β细胞功能受损,糖代谢紊乱,外周胰岛素抵抗为主要特征㊂最近的研究表明,E R S引起的凋亡在这两种糖尿病发病机制中都有作用[32-34];以脑内β样淀粉样物质堆积及脑细胞进行性死亡为特点的原发性退行性脑变性疾病阿尔茨海默病,E R S引起的凋亡也是其可能的发病机制[35-36]㊂虽然E R S在O S A H S这个领域的研究并不是很充分,但是我们有理由相信,E R S将是O S A H S机制及并发症研究的一个新思路㊂3.4其他特发性肺纤维化的病理机制尚不明确, K o r f e i等发现,严重的E R S可能是特发性肺纤维化患者的肺泡Ⅱ型上皮细胞内凋亡的分子基础,同时与肺纤维化的发病有关[37]㊂囊性纤维化跨膜转导调节因子(C F T R蛋白)是一个氯离子通道,是肺泡上皮细胞功能的一个关键调节结构㊂C F T R基因的突变可以导致C F T R蛋白减少或者丧失功能,可能导致肺囊性纤维化㊂气道如果缺失C F T R的功能,可能导致黏液变厚㊁黏膜纤毛清除功能减少㊁慢性感染及呼吸功能衰竭㊂目前的研究认为,在外界的一些刺激,如烟雾㊁汽车尾气或者氧化刺激下,激活E R S信号通路,U P R反应可以通过转录水平㊁翻译水平及折叠成熟水平对C F T R蛋白的表达产生影响,从而影响肺部功能[38]㊂4结语和展望近来越来越多的研究表明,E R S与呼吸系统疾病的发病机制相关,但是由于E R S信号通路本身的复杂性及组织特异性,E R S如何引起凋亡㊁由适应到凋亡的警戒点及上述疾病中E R S如何起作用等尚未完全清楚,有待进一步研究㊂我们相信,E R S方面的研究会给呼吸系统疾病的治疗提供新的思路㊂参考文献[1]马涛,薛承锐.内质网未折叠蛋白反应与凋亡信号机制研究进展.医学综述,2008,14:3565-3567.[2] K a u f m a nR J,B a c kS H,S o n g B,e t a l.T h eu n f o l d e d p r o t e i nr e s p o n s e i s r e q u i r e d t o m a i n t a i n t h e i n t e g r i t y o f t h ee n d o p l a s m i c r e t i c u l u m,p r e v e n t o x i d a t i v e s t r e s s a n d p r e s e r v ed i f fe r e n t i a t i o ni nβ-c e l l s.D i a b e t e s O b e s M e t a b,2010,12(S u p p l2):99-107.[3] H a nD,L e r n e rA G,V a n d eW a l l eL,e t a l.I R E1a l p h ak i n a s ea c t i v a t i o n m o d e sc o n t r o la l t e r n a t ee n d o r ib o n uc l e a s eo u t p u t st od e t e r m i n e d i v e r g e n t c e l l f a t e s.C e l l,2009,138:562-575.[4] W 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最新卵巢储备功能减退的内质网应激机制及其研究进展（全文）摘要卵巢储备功能减退（DOR）包括生殖功能减退和内分泌功能减退，最终导致女性生育力下降。

内质网是细胞内重要的细胞器，参与蛋白的合成折叠与分泌、脂质代谢、类固醇激素合成、Ca2+储存等细胞内活动。

细胞内外环境的变化，如氧化应激等皆有可能扰乱内质网稳态，导致内质网未折叠蛋白反应(UPR）。

初期UPR有助于维持机体细胞存活，但刺激强度过高或时间过长，则会导致细胞凋亡。

越来越多的研究证实，内质网应激参与DOR发生的病理机制，与卵泡闭锁、卵巢纤维化增加、激素合成功能下降等过程密切相关。

本文将综述DOR发生发展过程中的内质网应激机制及其研究进展。

大概10%不孕女性存在卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve, DOR)。

DOR的临床表现包括生殖功能减退与卵巢内分泌功能减退，导致女性生育能力下降，最终表现为生殖能力的丧失与绝经。

DOR病因尚不明晰，可能是多因素共同作用所致，包括遗传因素、医源性因素、环境因素、自身免疫因素、年龄因素等。

与其他器官相比，卵巢更易受到年龄的影响。

卵巢功能随年龄增加而减退，卵巢发生老化伴随着卵泡闭锁加快、卵泡数目的减少与卵泡质量的降低。

随年龄增长，卵泡凋亡增加是DOR 的重要原因，其主要病理机制包括氧化应激损伤、线粒体功能低下、能量代谢系统损坏等，近年来的研究还包括细胞自噬和内质网应激。

内质网应激是独立于经典的线粒体损伤途径和死亡受体信号途径以外的一种细胞凋亡途径。

内质网应激反应的失调是许多衰老相关疾病的病因之一，卵巢的衰老也与内质网应激以及其引起的氧化损伤密切相关。

本文重点阐述DOR发生发展的内质网应激机制及其研究进展。

一、内质网应激的双重作用内质网应激早期主要通过降低蛋白质的合成以及强化内质网的降解功能从而恢复内质网内环境平衡，诱导细胞生存。

应激的早期过程中有内质网伴侣蛋白GRP78以及3种内质网应激感受蛋白(PERK、IRE-1、ATF6)的参与(图1A)。