药理学-离子通道概论及钙通道阻滞药

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2. 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 正常时红细胞有良好的变形能力，能缩 短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血 液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变 形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血 流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改 善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组 织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发 展。 14
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4. 肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除抗 钙外，还可减少内源性生长因子的释放， 改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转 左室肥厚，明显减轻左室重量。 5. 慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地 平治疗有效。
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(二) 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管， 增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑 栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网 膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经 后遗症及病死率。 (三) 其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血 管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支 气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、 动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。 22
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(五) 其它作用
1. 抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其 作用机制是： ①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥 作用。 ②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos） 异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生 长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL) 受体基因的 转录等；从而降低胆固醇。 15
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(二) 对血管的作用
血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙 经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉， 降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大 的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、 增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量 增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改 善脑组织的缺血缺氧现象。
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3. 促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心 功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量，从 而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。 4. 临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心功能 不全。
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尼莫地平（nimodipine） 尼莫地平（nimodipine）
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主要特点 1. 两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导 作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。 并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降 低心脏氧耗量。 2. 维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制 胃肠平滑肌而引起便秘。 3. 临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚 性心肌病等。
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三、临床应用 (一)心血管系统疾病 1. 高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，可用 于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗， 尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外 周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。 2. 心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。 3. 心律失常 钙拮抗药中的维拉帕米、地尔硫卓 对阵发性室上性心动过速及由后除极、触发活 动所致的心律失常有良好治疗作用。 20
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三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由α1 、 α2、 β、γ、δ五个 亚单位组成，其中α1亚单位为功能亚单位，它能单独 发挥钙通道的作用。α1亚单位上有四个重复的结构域 （domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、 S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正 电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道 的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入 膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗 药的结合位点。
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3. 对缺血心肌的保护作用
心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞 各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷， 最终引起细胞凋亡。 ①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋 亡，产生保护心肌作用。 ②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作 用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节 膜热力学特性的能力有关。 10
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2. 抑制多种内分泌腺的作用 较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分 泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺 皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及 胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾 上腺素的释放。
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二、对钙通道的作用方式
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、开放态、 失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状 态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态， 地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作 用于静息态。
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(三) 对其它平滑肌的作用
钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组 织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的 分泌，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等 平滑肌。
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(四) 改善组织血流的作用
1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可 逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而 抑制血小板的聚集。
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பைடு நூலகம்
第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用
一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴 奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏 后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。
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2. 负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结 及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电 位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自 律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度， 延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治 疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被 反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝 苯地平。
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2.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉 挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。 3.不良反应 及低血压等 头痛、面红、心悸、踝部水肿
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氨氯地平（amlodipine） 氨氯地平（amlodipine）
主要特点 1. 起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心 率加快、头痛、面红等症状。 2. 口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为 36小时，作用维持时间长，每天只需用药 一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较 好耐受。
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第三节 常用钙拮抗药
一、选择性作用于血管的钙拮抗药
代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等
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硝苯地平（nifedipine） 硝苯地平（nifedipine）
1. 药理作用 ① 扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌， 对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛 作用。降低外周阻力，并增加心排出量。 ②心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引 起心率增快，心收缩力加强。 ③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。
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(二)频率依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正 相关，即开放的频率越快，药物作用越强。 但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米 和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。
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(三)受体间的相互影响 二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后 均会提高对方受体对药物的亲和力；而维拉帕米 受体被占领后则减弱另二类受体对药物的亲和力。 反之亦然。
主要特点 ①脂溶性高，能很快透过血脑屏障。 ②有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管 痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。 ③临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下 腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑 血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。
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二、减慢心率的钙拮抗药
维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem） 维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem）
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三、其它钙拮抗药
桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine) (cinnarizine)和氟桂利嗪 两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛， 能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损 害。 临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴 呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用 于治疗偏头痛及各种眩晕。 30
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
武汉大学基础医学院药理学系
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钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择 性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、 减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。 与镁离子作用的比较 （1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内 流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用， 即化学性竞争对抗作用。 （2）无钙离子相反的作用。
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钙通道α1亚单位分子结构图
四、钙拮抗药的分类
根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯 地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等
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