肿瘤免疫治疗相关不良反应处理PPT演示课件
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肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
毒性管理 毒性监测
毒性分级管理原则，常见毒性管理，少见毒性管理
ICIs相关的毒性包括irAEs和输注反应，也包括可能发生的脱靶反应
毒性监测
附录：重启ICIs所致毒性，ICIs的毒性特征，中国人群的毒性数据
CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019 Proprietary and Confidential ©AstraZeneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
CSCO免P疫r检op查rie点ta抑ry制a剂nd相C关o的nf毒id性en管tia理l 指©A南s.t2ra0Z19eneca 2018 • FOR INTERNAL USE ONLY
肺毒性（肺炎）
是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1~2 级。与甲状腺炎和肝 炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。
PropriethartytapndsC:/o/nfdidoenit.iaol ©rgAs/tr1aZ0e.n1e0ca12601/8j.•cFeOlRl.I2NT0E1R8NA.0L 9US.0E 3ON5LY
CTLA-4抗体的作用机制
1. 阻断竞争抑制： 阻断T细胞上CTLA-4与B7分子的结合，减少CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T的细胞活性，增加T细胞浸润 2. 耗竭Treg： 抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞的Fcγ受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除肿瘤病变内的Treg细胞。 （该作Pro用prie依tary赖and于Con肿fide瘤ntia微l ©A环stra境Zen中eca表201达8 • FFOcRγIN受TER体NA的L US巨E O噬NL细Y 胞的存在）
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施培训课件
常见引起黏膜炎的药物有甲氨蝶呤、氟 尿嘧啶和抗肿瘤抗生素
常见引起腹泻的药物有氟尿嘧啶、甲氨 蝶呤、阿霉素、阿糖胞苷、顺铂等
治疗原则均以对症为主，明显腹泻者应 给予肠道粘膜保护剂，补充液体、电解 质、能量等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
10
消化系统毒性
长春碱类药物多引起便秘，可给予轻泻剂。 3.肝毒性
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
5
骨髓抑制
2.血小板减少
血小板减少多发生在粒细胞减少以后
当血小板低于20×10^9/L，内脏出血危险 增大
血小板低于10×10^9/L，易出现中枢神经 系统，胃肠道出血
血小板减低可用低剂量糖皮质激素（如强的
松 10mg 1-2次/日），予以血小板滴注，
予以促血小板生长的细胞因子TPO，白介
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
15
心脏毒性
极少情况发生急性左心衰、心包炎。
2.慢性心脏毒性
最常见，多在用药数周或数月发生，以心肌病 和（或）充血性心力衰竭为特征，表现为胸闷、 气急、肝肿大、肺水肿和全身水肿等。
3.迟发型心脏毒性
多发生在化疗后1年以后，主要表现为隐匿性 心室功能异常、心律失常、心肌病、充血性心 力衰竭。
素-11等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
6
消化系统毒性
1.恶心、呕吐
机制：1）化疗药的直接刺激
2）化疗药引起肠壁嗜铬细胞瘤释放5HT，激活第四脑室化学感受诱发区引发中枢 性呕吐。
形式：1）立即呕吐，化疗后24小时内发生的呕 吐。
2）延迟呕吐，化疗24小时以后至第5-9 日发生的呕吐
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
1.粒细胞减少
近期毒性：多在停药后3-4日出现，如氮芥、环 磷酰胺等的大剂量冲击治疗
常见引起腹泻的药物有氟尿嘧啶、甲氨 蝶呤、阿霉素、阿糖胞苷、顺铂等
治疗原则均以对症为主，明显腹泻者应 给予肠道粘膜保护剂，补充液体、电解 质、能量等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
10
消化系统毒性
长春碱类药物多引起便秘，可给予轻泻剂。 3.肝毒性
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
5
骨髓抑制
2.血小板减少
血小板减少多发生在粒细胞减少以后
当血小板低于20×10^9/L，内脏出血危险 增大
血小板低于10×10^9/L，易出现中枢神经 系统，胃肠道出血
血小板减低可用低剂量糖皮质激素（如强的
松 10mg 1-2次/日），予以血小板滴注，
予以促血小板生长的细胞因子TPO，白介
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
15
心脏毒性
极少情况发生急性左心衰、心包炎。
2.慢性心脏毒性
最常见，多在用药数周或数月发生，以心肌病 和（或）充血性心力衰竭为特征，表现为胸闷、 气急、肝肿大、肺水肿和全身水肿等。
3.迟发型心脏毒性
多发生在化疗后1年以后，主要表现为隐匿性 心室功能异常、心律失常、心肌病、充血性心 力衰竭。
素-11等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
6
消化系统毒性
1.恶心、呕吐
机制：1）化疗药的直接刺激
2）化疗药引起肠壁嗜铬细胞瘤释放5HT，激活第四脑室化学感受诱发区引发中枢 性呕吐。
形式：1）立即呕吐，化疗后24小时内发生的呕 吐。
2）延迟呕吐，化疗24小时以后至第5-9 日发生的呕吐
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
1.粒细胞减少
近期毒性：多在停药后3-4日出现，如氮芥、环 磷酰胺等的大剂量冲击治疗
抗肿瘤药物不良反应处理【共35张PPT】
迟发性腹泻的处理
? 治疗：如治疗不当，腹泻可危及生命，尤其对于合
并中性粒细胞减少症的患者。
? 处理：一旦出现稀便、水样便或异常肠蠕动，必须 立即开始洛哌丁胺治疗。首次稀便或水样便后立即 服用 4mg ，以后每 2 小时 2mg ，，至少 12 小时，直
到腹泻停止后服用 12 小时，但总的服用时间一般不 超过 48 小时。
? 现有的化疗药物大多对正常组织也产生一定的毒性
和损害，尤其对增殖旺盛的正常组织如口腔黏膜的
损害较大，导致口腔炎、口腔溃疡的发生率可高达
66% ，其中 50% 的患者需要治疗。
黏膜炎发生机理
? 消化道上皮细胞更新受到抑制，可使从口腔到肛门 的整个消化道黏膜变薄，易于产生继发感染，如口
角炎、舌炎、肠炎、直肠炎等，可引起消化道溃疡
吉西他滨使用前、中应用地塞米松可防止皮肤反应。
子宫内膜增厚
? 他莫昔芬和托瑞米芬对绝经后的子宫内膜表现为雌
激素受体激动剂，可引起子宫内膜增生甚至癌变，
但不引起绝经前乳腺癌患者子宫内膜癌的发生率升
高，其对绝经前妇女乳腺组织和子宫内膜表现出抗 雌激素作用。
子宫内膜增厚的处理
? 治疗： 使用上述药物治疗乳腺癌时，应每 3 月复查子宫内膜
迟发性腹泻的处理
? 处理：如迟发性腹泻为Ⅳ度或使用洛哌丁胺已超过 48 小时，除住院补液、抗生素预防、胃肠外支持治 疗外，还需改用其他抗腹泻治疗，如生长抑素。
? 预防：洛哌丁胺不应用于预防给药。出现严重腹泻 的患者，在下一周期用药应减量 20%-25% 。
胃肠道穿孔的治疗与预防
? 药物治疗可使胃肠道肿瘤患者发生胃肠道穿孔，特 别是治疗敏感的肿瘤，如恶性淋巴瘤。抗 VEGF 的 靶向治疗药物易引起穿孔，如贝伐单抗，发生率在
抗肿瘤药物常见不良反应及处理PPT课件
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
骨髓抑制：贫血
贫血的治疗
促红细胞生成素(EPO) 阿法达贝汀
输血
EPO：减少输血，改善患者生 活质量
指征：Hb≤8.5g/dL，且有气 促、低血压症状
Hb≤10g/dL，且有症状，EPO 种类 治疗 – 浓缩红细胞 – 全血
– 血小板减少
– 贫血
作用药物
低危药物 VCR、博来霉素、DDP
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
高危药物 紫杉醇、CBP、米托蒽醌、IFO、 长春地辛、替尼泊苷、氮芥类
骨髓抑制评级标准(WHO)
0度 血红蛋白(g/L) 白细胞(×109/L) 粒细胞(×109/L) 血小板(×109/L) 出血 ≥110 ≥4.0 ≥2.0 ≥100 无 I度 95-109 3.0-3.9 1.5-1.9 75-99 瘀点 II度 80-94 2.0-2.9 1.0-1.4 50-74 轻度失血 III度 65-79 1.0-1.9 0.5-0.9 25-49 明显失血 IV度 <65 <1.0 <0.5 <25 严重失血
《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编. 华中科技大学出版社 2009年7月第一版
骨髓抑制：血小板减少
导致自发性出血
– 外周血小板计数<50×109/L，引起皮肤或黏膜出血
– 外周血小板计数<20×109/L，有自发性出血可能
治疗方法：
– 血小板成分输血
– 细胞因子
• IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化 • TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板
进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1 可由直接作用于呕吐中枢
免疫治疗免疫相关不良反应的处理PPT课件
III级推荐
G3~G4
G3:剧烈腹痛; 大便习惯改变; 需要药物干预治 疗;腹膜刺激 征 (3 级腹泻频率 ≥ 7 次 / 日) G4:症状危及生 命;需要紧急
干 预治疗
化验检查和粪便检查同上 有结肠炎体征推荐腹盆腔增强 CT 预约结肠镜检查和活检 每 天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP 饮食指导(禁食、流食、全肠外营养);
• 内分泌系统：6% • 肝脏：5% • 神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及 • 3级及以上：
胃肠道：11% 皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%
Wang Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. Bertrand A, et al. BMC Med. 2015;13:211.
卡瑞利珠单抗：0.9%
出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性
分级
描述
I级推荐
无症状;只需临
化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状 腺功能 粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生
G1
床或诊断性观察 (1 级 腹 泻
虫、培养、 病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病 原体
≤ 4 次 / 日)
可继续 ICIs 治疗 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 避免高纤维 / 乳糖饮食
在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。 c. 到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019
第8页/共34页
胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理
是最常见的不良事件之一，发生率：
纳武利尤单抗：13%
帕博利珠单抗：12%
目录
抗肿瘤药物的不良反应及对策 PPT课件
恶心/呕吐 黏膜炎 腹泻 便秘
消化系统：恶心/呕吐 [1]
进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1 可由功能性障碍或器质性病变引起1 发病机制2
– 化疗药物直接作用于呕吐中枢 1化疗药物对消化道黏膜的嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神 经递质 2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区 3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐
消化系统：腹泻
引起腹泻的药物：如5-氟尿嘧啶、CPT-11、EGFR-TKI 机制1：化疗对肠粘膜的急性损伤；白细胞低下继发感染 治疗2
– 支持治疗：调节水、电解质及酸碱平衡、调整饮食 – 病因治疗：晚期癌症患者多见伪膜性肠炎，临床常用甲硝唑 – 对症治疗
吸收剂、吸附剂、粘膜保护剂、阿片剂、中草药治疗 常用药物：甲基纤维素、思密达、碳片、易蒙停、可待因
不能进食
短暂呕吐
呕吐需治疗 难控制呕吐
短暂(<2d)
能耐受(>2d)
不能难受、 需治疗
血性腹泻
轻度
中度
重度、腹胀 腹胀、呕吐
《肿瘤学》周彩存等主编. 同济大学出版社 2010年1月第一版.
恶心/呕吐的治疗
精神性呕吐
发生
化疗前 2-3小时
处理
给予抗 焦虑药物
急性呕吐
迟发性呕吐
轻度致吐化疗方案 处理：胃复安、丙氯 拉嗪
0度 ≤1.25N ≤1.25N ≤1.25N
正常
无 无 无
I度 1.26-2.5N
II度 2.6-5N
III度 5.1-10N
IV度 >10N
1.26-2.5N
2.6-5N
5.1-10N
>10N
1.26-2.5N
肿瘤免疫治疗相关不良反应处理PPT演示课件
22.5 (6.37-79.4) 5.06 (1.26-20.3) 3.55 (1.37-9.19) 2.02 (0.39-10.5) 3.02 (0.12-74.0)
P值
0.054 0.745 0.006 0.352 0.562
0.021 0.168 0.052 0.421 0.798
不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同
• 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生 危及生命的irAEs12；
• 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良 反应相对常见12；
• 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作 用也可发生，但相对少见12。
免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同
• 由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不 良反应13；
越多，毒性越严重且越频繁；
可恢复
• 呈相加或协同性：联合多种不同化 疗药物，毒性越严重
与药物作用机制有关，激活 • 的免疫系统不仅作用于肿瘤， 还作用于身体其他组织
呈剂量依赖性，但非周期依赖性： 在治疗1或2周期时，就可能出现毒 性反应
可能需要停药， 并治疗毒性
与化疗引起的不良反应相比， irAEs整体发生率较低，耐受性较好
• 一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫 检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点 抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。
meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
P值
0.054 0.745 0.006 0.352 0.562
0.021 0.168 0.052 0.421 0.798
不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同
• 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生 危及生命的irAEs12；
• 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良 反应相对常见12；
• 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作 用也可发生，但相对少见12。
免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同
• 由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不 良反应13；
越多，毒性越严重且越频繁；
可恢复
• 呈相加或协同性：联合多种不同化 疗药物，毒性越严重
与药物作用机制有关，激活 • 的免疫系统不仅作用于肿瘤， 还作用于身体其他组织
呈剂量依赖性，但非周期依赖性： 在治疗1或2周期时，就可能出现毒 性反应
可能需要停药， 并治疗毒性
与化疗引起的不良反应相比， irAEs整体发生率较低，耐受性较好
• 一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫 检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点 抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。
meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
抗肿瘤药物的常见不良反应及相应对策演示课件
氨喋呤、表阿霉素； 弱致吐：长春新碱、博莱霉素等。
神经系统反应主要临床表现
外周神经：肢体麻木和感觉异常、可逆性末 梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。
中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、 昏睡。
植物神经：便秘、腹胀。 听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。 引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、
紫杉醇过敏反应的预防 DXM：用药前12及6小时口服20mg 苯海拉明：用药前30-60分钟静注50mg CMTD:用药前30-60分钟静注300mg 给药期间注意过敏反应和生命体征的变化 检查血象
不良反应的临床对策（6）
预防顺铂的肾毒性——水化
—足够输液量、多饮水 用药前静滴等渗葡萄糖液2000ml 保持每日尿量2000～3000ml 保证尿液PH＞6.5，用甘露醇及速尿等 注意纠正低钾、低镁 对心血管病患者，适当调整水化措施，或改
临床常用的保肝药物 — 硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋 氨酸、联苯双酯、复方甘草酸苷、复合维 生素B等； — 护肝片、护肝宁片、复方益肝灵等。
不良反应的临床对策（5）
过敏反应的处理 以预防为主，对症治疗； 应用L-ASP之前应做皮试，严格按照药品
说明书上的剂量给药，用药期间严密观察 患者情况； 一般过敏反应的治疗以激素治疗为主。
—昂丹司琼 — 格拉司琼 — 托烷司琼。
昂丹司琼 — 化疗前缓慢静注或输注8mg，或于化疗前 1-2h口服8mg，接着每8h口服8mg，连服5天
格拉司琼 —化疗前静注1次，每次3mg，最高日剂量
为（24h)9mg，连用5天
托烷司琼 —临床推荐剂量5mg/日，总疗程为6天，
首日静脉给药，第二至六日饭前1小时口 服或视方案调整，胶囊应在早上起床时 立即用水服用。轻症者适当缩短疗程
神经系统反应主要临床表现
外周神经：肢体麻木和感觉异常、可逆性末 梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。
中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、 昏睡。
植物神经：便秘、腹胀。 听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。 引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、
紫杉醇过敏反应的预防 DXM：用药前12及6小时口服20mg 苯海拉明：用药前30-60分钟静注50mg CMTD:用药前30-60分钟静注300mg 给药期间注意过敏反应和生命体征的变化 检查血象
不良反应的临床对策（6）
预防顺铂的肾毒性——水化
—足够输液量、多饮水 用药前静滴等渗葡萄糖液2000ml 保持每日尿量2000～3000ml 保证尿液PH＞6.5，用甘露醇及速尿等 注意纠正低钾、低镁 对心血管病患者，适当调整水化措施，或改
临床常用的保肝药物 — 硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋 氨酸、联苯双酯、复方甘草酸苷、复合维 生素B等； — 护肝片、护肝宁片、复方益肝灵等。
不良反应的临床对策（5）
过敏反应的处理 以预防为主，对症治疗； 应用L-ASP之前应做皮试，严格按照药品
说明书上的剂量给药，用药期间严密观察 患者情况； 一般过敏反应的治疗以激素治疗为主。
—昂丹司琼 — 格拉司琼 — 托烷司琼。
昂丹司琼 — 化疗前缓慢静注或输注8mg，或于化疗前 1-2h口服8mg，接着每8h口服8mg，连服5天
格拉司琼 —化疗前静注1次，每次3mg，最高日剂量
为（24h)9mg，连用5天
托烷司琼 —临床推荐剂量5mg/日，总疗程为6天，
首日静脉给药，第二至六日饭前1小时口 服或视方案调整，胶囊应在早上起床时 立即用水服用。轻症者适当缩短疗程
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 PPT
降解，延长半衰期；丙球与PD-1抗 体竞争结合FCRn，增加其降解
万金油！对重症患者，推荐与激素同时使用
新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？
Martins F, et al. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e54-e64
能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？
目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”irAE的发生，ASCO指南仅 推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期 干预的预测指标
IO: Immune checkpoint inhibitor
AACR cancer progress report 2017
免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论cHL
HCC
Gastric/GEJ cancer
Melanoma Merkel cell carcinoma Cutaneous squamous cell
➢真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加 ➢部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道 ➢ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%
CSCO 指南 2019
小结
➢ 免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段 ➢ irAEs可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性
良好，严重不良反应10% ➢ 致死性irAE 发生率 0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为
出现
Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。 Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697.
JAMA oncology 致死性irAE 0.68% 131/19217例
万金油！对重症患者，推荐与激素同时使用
新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？
Martins F, et al. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e54-e64
能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？
目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”irAE的发生，ASCO指南仅 推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期 干预的预测指标
IO: Immune checkpoint inhibitor
AACR cancer progress report 2017
免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论cHL
HCC
Gastric/GEJ cancer
Melanoma Merkel cell carcinoma Cutaneous squamous cell
➢真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加 ➢部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道 ➢ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%
CSCO 指南 2019
小结
➢ 免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段 ➢ irAEs可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性
良好，严重不良反应10% ➢ 致死性irAE 发生率 0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为
出现
Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。 Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697.
JAMA oncology 致死性irAE 0.68% 131/19217例
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 PPT
内分泌毒性
10 全部等级毒性 %
内分泌 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进 下垂体炎、糖尿病 肾上腺功能不全
肺炎
3 全部等级毒性 % 3-4级毒性1%
心肌炎
全部等级毒性0.06% 5级毒性＜0.01%
心肺 心包炎，心肌炎、心衰 非感染性肺炎 弥漫性肺泡炎
肝炎
3% 全部等级毒性 1% 3-4级毒性
肝 肝炎、转氨酶升高
IO: Immune checkpoint inhibitor
AACR cancer progress report 2017
免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”
IO
国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症
HNSCC cHL
HCC
Gastric/GEJ cancer
Melanoma Merkel cell carcinoma Cutaneous squamous cell
眼毒性
1 全部等级毒性 %
胃肠毒性
2 全部等级毒性 % 1% 3-4级毒性
皮肤毒性
17 全部等级毒性 % 2% 3-4级毒性
Remon J , et al. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516. Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.
1. Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164. 2. Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95 3. Horn L, et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.
抗肿瘤药物不良反应处置演示精品PPT课件
DDP BLM Ara-C PCB ADM BCNU VCR VLB
1990’
Gemzar TXT Taxol
2000’ 2010’
OXA CPT-II Xeloda
Pemetrexed
？
单药化疗
联合化疗
4
化疗药物的分类——来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素类 • 植物药 • 其他
8
抗代谢药物
• 叶酸拮抗剂：氨甲喋呤，培美曲噻 • 嘌呤拮抗剂：6-MP，6-TG，氟达拉滨 • 嘧啶拮抗剂：5-FU，替加氟，希罗达，维
康达，阿糖胞苷，吉西他滨 • 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
9
抗生素类
• 放线菌素类 • 糖苷类：光辉霉素 • 蒽环类：阿霉素，米托蒽醌 • 糖肽类：博来霉素 • 丝裂霉素类
• 主要杀伤处于增殖期的细胞
M期：VCR，VLB，NVB，Taxol，TXT G1期：门冬酰胺酶 G2期：博来霉素，平阳霉素 S期：阿糖胞苷，吉西他滨，5-FU，6-MP
• 时间依赖性 • 在一定范围内，杀伤率与剂量成正比 • 小剂量持续给药最佳
13
细胞周期非特异性药物（CCNSA）
• 杀伤各时期肿瘤细胞，包括G0期
VCR减少MTX流出细胞，使细胞内MTX浓度升高，积聚于 胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用。
• CF →5-FU
CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成三联复合物， 从而加强了5-FU的作用。
• IFO →DDP 减少IFO的毒性
27
二、给药次序
• BCNU →CTX
• DDP →5-FU
31
二、给药次序
4h
• GEM →DDP
1990’
Gemzar TXT Taxol
2000’ 2010’
OXA CPT-II Xeloda
Pemetrexed
？
单药化疗
联合化疗
4
化疗药物的分类——来源和作用机制
• 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素类 • 植物药 • 其他
8
抗代谢药物
• 叶酸拮抗剂：氨甲喋呤，培美曲噻 • 嘌呤拮抗剂：6-MP，6-TG，氟达拉滨 • 嘧啶拮抗剂：5-FU，替加氟，希罗达，维
康达，阿糖胞苷，吉西他滨 • 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
9
抗生素类
• 放线菌素类 • 糖苷类：光辉霉素 • 蒽环类：阿霉素，米托蒽醌 • 糖肽类：博来霉素 • 丝裂霉素类
• 主要杀伤处于增殖期的细胞
M期：VCR，VLB，NVB，Taxol，TXT G1期：门冬酰胺酶 G2期：博来霉素，平阳霉素 S期：阿糖胞苷，吉西他滨，5-FU，6-MP
• 时间依赖性 • 在一定范围内，杀伤率与剂量成正比 • 小剂量持续给药最佳
13
细胞周期非特异性药物（CCNSA）
• 杀伤各时期肿瘤细胞，包括G0期
VCR减少MTX流出细胞，使细胞内MTX浓度升高，积聚于 胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用。
• CF →5-FU
CF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成三联复合物， 从而加强了5-FU的作用。
• IFO →DDP 减少IFO的毒性
27
二、给药次序
• BCNU →CTX
• DDP →5-FU
31
二、给药次序
4h
• GEM →DDP
免疫治疗的副反应处理(医生版)ppt课件
常见副作用的健康宣教
便秘
减轻便秘的方法包括: 多摄取水分，每天至少喝8杯水。 尽量喝热饮，喝温暖饮品有助缓解便秘。 摄入高纤维食物，如全麦面包和麦片、干果、煮熟的干
豆或豆类。
谢谢聆听！
主讲人：XXX 医院：XX
by：秃了个驴的防晒霜。 外出时戴宽边帽源自尽量避免在上午10时至下午4时之间受
阳光直接照射。 淋浴时宜使用较为温和、不含浓烈香味的肥皂。建议使用温水淋浴，避免长时间的热
水淋浴。另外，避免使用含有浓烈香味的洗衣粉。
常见副作用的健康宣教
类似流感症状
类似流感症状： 类似流感症状通常会在治疗后立即出现。症状包括发烧、 发冷、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、食欲减退。
酸奶、芝士、鸡蛋、奶昔、麦片、布丁等。 通过添加调味料、肉汁、牛油、芝士、果仁或坚果、黄油来增加食物中的能
量和蛋白质。 多饮水，但应在两餐之间饮用，避免正餐时多饮而过快产生饱腹感。 在轻松愉快的环境进食，并与家人或朋友一起用餐。
常见副作用的健康宣教
恶心和呕吐
减轻此类症状的方法包括: 避免食用气味强烈、过甜、油腻、油炸或味道浓烈的食物。 进食较冷或室温的食物往往能让人更容易接受。 吃一些薄脆饼干或吐司；胃部比较容易接受这些食物。 避免空腹服用饭后药物，这可减轻药物对肠胃的刺激而引起恶心。
常见副作用的健康宣教
皮肤问题
轻度皮肤反应可能会出现肿起或痕痒的红色皮疹。其他可能出现的皮肤问题包括皮肤颜 色改变、水泡、荨麻疹和白斑。
缓解皮肤症状的方法包括： 一旦出现皮肤反应，请立即告诉医生，并请医生开出保湿霜、乳霜和药物来缓解症状。 避免阳光直接照射皮肤，并使用防晒指数(SPF)最少为15
了对肿瘤的攻击力。
0202 免疫治疗常见的副作用
免疫治疗相关不良反应PPT培训课件
NA NA
GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）
个人史
家族遗传史
01
生于长沙，无外地及疫
03
否认家族遗传病史。
区居住史。无吸烟饮酒
史及其他不良嗜好。
既往史
月经史
既往高血压2级中危，
17岁初潮，未绝经，
2019.02.27-03.06
治疗窦性心率过快 普萘洛尔片 10mg PO Bid
2019.02.27-03.11
注射用治复疗甲方亢甘草酸苷甲巯推咪荐唑N片S或105m%gGPSO溶B解id，给药浓度以40m2g0（19以.0甘2.草27酸-0苷3.1计3） /20ml为宜，日最大剂量为200mg（以甘草酸苷计）
一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静 脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压 痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/分钟，律齐， 无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩 痛，双下肢无水肿。
辅助检查
2018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移 性中低分化腺癌；2018.08.10基因检测：EGFR（-） 2019.1.14CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分 较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多 发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡 薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。 4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。 2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结 合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。
GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01）
个人史
家族遗传史
01
生于长沙，无外地及疫
03
否认家族遗传病史。
区居住史。无吸烟饮酒
史及其他不良嗜好。
既往史
月经史
既往高血压2级中危，
17岁初潮，未绝经，
2019.02.27-03.06
治疗窦性心率过快 普萘洛尔片 10mg PO Bid
2019.02.27-03.11
注射用治复疗甲方亢甘草酸苷甲巯推咪荐唑N片S或105m%gGPSO溶B解id，给药浓度以40m2g0（19以.0甘2.草27酸-0苷3.1计3） /20ml为宜，日最大剂量为200mg（以甘草酸苷计）
一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静 脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压 痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/分钟，律齐， 无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩 痛，双下肢无水肿。
辅助检查
2018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移 性中低分化腺癌；2018.08.10基因检测：EGFR（-） 2019.1.14CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分 较前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多 发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡 薄小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。 4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。 2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结 合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF1+，CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。
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• 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13,14。
irAEs与化疗不良反应的区别15
发生机制
发生模式
处理方式
化疗相关 不良反应
免疫相关 不良反应 (irAEs)
机制尚不明确，通常为非特 异性的，而在某些情况下， 是特异的
• 呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期 通常在停药后
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
比较PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂 相对风险(95% CI)
CTLA-4抑制剂 相对风险（95%CI）
3.36 (1.36-8.33) 1.71 (1.01-2.89) 1.59 (0.90-2.82) 8.05 (4.26-15.2) 3.8 5(1.23-12.1)
2.47 (0.90-6.72) 1.26 (0.38-4.16) 0.91 (0.40-2.10) 0.85 (0.25-2.84) 1.49 (0.80-2.79)
11.3 (6.05-21.1) 1.92 (0.94-3.93) 3.94 (3.02-5.14) 4.64 (1.42-15.2) 11.1 (0.62-199.8)
毒性等级 估计发生不良反应的患者比例（%）
CTLA-4抑制剂
皮疹，瘙痒 肝脏毒性 腹泻，结肠炎 垂体炎
RR（95%CI）
与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂 发生不良事件的风险
致停药的irAEs
0.42（0.35-0.51）
↓58%
3-5级irAEs 任何级别
0.39（0.26-0.58） 0.48（0.44-0.46）
↓61% ↓52%
与化疗引起的不良反应相比， irAEs可能存在延迟发作
➢ 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。
越多，毒性越严重且越频繁；
可恢复
• 呈相加或协同性：联合多种不同化 疗药物，毒性越严重
与药物作用机制有关，激活 • 的免疫系统不仅作用于肿瘤， 还作用于身体其他组织
呈剂量依赖性，但非周期依赖性： 在治疗1或2周期时，就可能出现毒 性反应
可能需要停药， 并治疗毒性
与化疗引起的不良反应相比， irAEs整体发生率较低，耐受性较好
• 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生 危及生命的irAEs12；
• 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良 反应相对常见12；
• 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作 用也可发生，但相对少见12。
免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同
• 由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不 良反应13；
➢ 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不 能忽略了这一点。
免疫治疗 免疫治疗作用警告
剂量限制性 毒性阈值
化疗
治疗窗 疗效阈值 治疗时间
生物学效应/血浆浓度
时间
不同检查点抑制剂的irAEs发生率
➢ 一项meta分析，纳入21篇免疫治疗相关RCT研究，挑选5个主要不良事件，评价批准的 免疫相关抑制剂（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
1
主要内容
1 ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征 2 ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？
不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同
尽管均为免疫检查点抑制剂， CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的作用时间和位点并不相同。
CTLA-4是一种抑制受体，当与抗原 提呈细胞上的B7蛋白结合时，可以 下调T细胞的活化。
22.5 (6.37-71.37-9.19) 2.02 (0.39-10.5) 3.02 (0.12-74.0)
P值
0.054 0.745 0.006 0.352 0.562
0.021 0.168 0.052 0.421 0.798
不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同
• 一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫 检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点 抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。
meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险
CTLA-4抑制剂: 肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤
瘙痒更常见
CTLA-4抑制剂更可能发生
PD-1抑制剂: 肺炎、肌痛、甲减、关节痛
和白癜风更常见
PD-1抑制剂更可能发生
OR
95%CI
肺炎 肌肉痛 甲状腺机能减退 关节痛 白癜风 结肠炎 垂体炎 皮疹 瘙痒
p＜0.0001
6.4 3.2-12.7 5.0 2.9-8.7 4.3 2.9-6.3 3.5 2.6-4.8 3.5 2.3-5.3 8.7 5.8-12.9 6.5 3.0-14.3 2 1.8-2.3 1.8 1.6-2.1
14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14
➢ 一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确 定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影 响大小和关联性。
不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆
PD-1是一种抑制受体，当与PD-L1或PD-L2 配体结合时，可以下调T细胞的活化。
PD-1和CTLA-4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和抗原提呈细胞来抑制T细胞活 化。
在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时， 也可能引起一系列免疫相关不良反应
免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs
• 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列 免疫相关不良反应（(immune-related adverse event,irAEs），这些irAEs可累 及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、 内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨 骼肌肉等多个系统11；
irAEs与化疗不良反应的区别15
发生机制
发生模式
处理方式
化疗相关 不良反应
免疫相关 不良反应 (irAEs)
机制尚不明确，通常为非特 异性的，而在某些情况下， 是特异的
• 呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期 通常在停药后
免疫相关毒性
所有等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎 高等级 结肠炎 AST 皮疹 甲状腺功能减退 肺炎
比较PD-1/PD-L1 和CTLA-4 抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂 相对风险(95% CI)
CTLA-4抑制剂 相对风险（95%CI）
3.36 (1.36-8.33) 1.71 (1.01-2.89) 1.59 (0.90-2.82) 8.05 (4.26-15.2) 3.8 5(1.23-12.1)
2.47 (0.90-6.72) 1.26 (0.38-4.16) 0.91 (0.40-2.10) 0.85 (0.25-2.84) 1.49 (0.80-2.79)
11.3 (6.05-21.1) 1.92 (0.94-3.93) 3.94 (3.02-5.14) 4.64 (1.42-15.2) 11.1 (0.62-199.8)
毒性等级 估计发生不良反应的患者比例（%）
CTLA-4抑制剂
皮疹，瘙痒 肝脏毒性 腹泻，结肠炎 垂体炎
RR（95%CI）
与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂 发生不良事件的风险
致停药的irAEs
0.42（0.35-0.51）
↓58%
3-5级irAEs 任何级别
0.39（0.26-0.58） 0.48（0.44-0.46）
↓61% ↓52%
与化疗引起的不良反应相比， irAEs可能存在延迟发作
➢ 与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。
越多，毒性越严重且越频繁；
可恢复
• 呈相加或协同性：联合多种不同化 疗药物，毒性越严重
与药物作用机制有关，激活 • 的免疫系统不仅作用于肿瘤， 还作用于身体其他组织
呈剂量依赖性，但非周期依赖性： 在治疗1或2周期时，就可能出现毒 性反应
可能需要停药， 并治疗毒性
与化疗引起的不良反应相比， irAEs整体发生率较低，耐受性较好
• 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生 危及生命的irAEs12；
• 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良 反应相对常见12；
• 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作 用也可发生，但相对少见12。
免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同
• 由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不 良反应13；
➢ 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不 能忽略了这一点。
免疫治疗 免疫治疗作用警告
剂量限制性 毒性阈值
化疗
治疗窗 疗效阈值 治疗时间
生物学效应/血浆浓度
时间
不同检查点抑制剂的irAEs发生率
➢ 一项meta分析，纳入21篇免疫治疗相关RCT研究，挑选5个主要不良事件，评价批准的 免疫相关抑制剂（CTLA-4、PD-1、PD-L1）的安全性。
肿瘤免疫治疗相关不良反应管理
1
主要内容
1 ICB引起免疫相关不良反应的机制及其特征 2 ICB引起的免疫相关不良反应，应如何管理？
不同免疫检查点抑制剂之间，作用时间和位点不同
尽管均为免疫检查点抑制剂， CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的作用时间和位点并不相同。
CTLA-4是一种抑制受体，当与抗原 提呈细胞上的B7蛋白结合时，可以 下调T细胞的活化。
22.5 (6.37-71.37-9.19) 2.02 (0.39-10.5) 3.02 (0.12-74.0)
P值
0.054 0.745 0.006 0.352 0.562
0.021 0.168 0.052 0.421 0.798
不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同
• 一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫 检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点 抑制剂治疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。
meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险
CTLA-4抑制剂: 肠炎、垂体炎、皮疹和皮肤
瘙痒更常见
CTLA-4抑制剂更可能发生
PD-1抑制剂: 肺炎、肌痛、甲减、关节痛
和白癜风更常见
PD-1抑制剂更可能发生
OR
95%CI
肺炎 肌肉痛 甲状腺机能减退 关节痛 白癜风 结肠炎 垂体炎 皮疹 瘙痒
p＜0.0001
6.4 3.2-12.7 5.0 2.9-8.7 4.3 2.9-6.3 3.5 2.6-4.8 3.5 2.3-5.3 8.7 5.8-12.9 6.5 3.0-14.3 2 1.8-2.3 1.8 1.6-2.1
14 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14
➢ 一项系统综述和meta分析，检索前瞻性ICIs单药治疗试验，目的是根据肿瘤类型和ICI等级确 定免疫相关不良事件(irAE)的类型和发生率。采用优势比(OR)、x2检验和多元回归模型分析影 响大小和关联性。
不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同，大部分可逆
PD-1是一种抑制受体，当与PD-L1或PD-L2 配体结合时，可以下调T细胞的活化。
PD-1和CTLA-4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和抗原提呈细胞来抑制T细胞活 化。
在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时， 也可能引起一系列免疫相关不良反应
免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs
• 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列 免疫相关不良反应（(immune-related adverse event,irAEs），这些irAEs可累 及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、 内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨 骼肌肉等多个系统11；