第4章药物对肾脏的毒性作用

药物毒理学第一章药物毒理学的基本原理一、概念：1.药物毒理学：是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。

2.剂量：一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示3.正常值：为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。

通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。

4.对照：对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。

5.毒物：指在一定条件下，一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。

6.毒性：指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。

7.中毒：机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。

8.急性中毒：机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。

9.慢性中毒：是机体在较长的时间内如几天，几周，几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。

10.局部作用：有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠，尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。

11.全身作用：药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。

12.危害性：是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。

13.安全性：一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。

14.非损害作用：亦称无损害作用。

一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。

15.损害作用：当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。

第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。

2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。

3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。

4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。

6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。

7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。

9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。

11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。

12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。

13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。

14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。

15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。

16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。

18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。

19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。

20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。

第四章毒作用机制外源化学物对生物机体的毒作用主要取决于机体暴露的程度与途径。

*毒物作用过程涉及多个步骤：接触→吸收→转运→靶部位→分子结构变化，功能紊乱→修复→修复失调→毒性效应*多数毒物发挥毒性作用至少经历4个过程：1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3、毒物引起机体分子、细胞、组织水平功能和结构的紊乱；4、机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性作用。

*阐明毒作用机制具有重要意义：1、为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据；2、有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。

大多数毒物的毒作用机制尚未完全阐明。

由于有毒化学物种类和数量较多，不同种类毒物作用机制不同。

*研究毒性机制应明确以下几点：1、毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果．2、毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关．3、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能．4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究*研究中毒机制步骤：1、整体动物有无毒性2、找出靶器官、靶组织3、进一步找出受损的细胞、亚细胞4、分子水平：DNA、RNA或蛋白质复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。

毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology）第一节毒物ADME过程和靶器官毒效应强度取决于：终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。

靶位点学说：毒物产生毒性作用的位点，称为靶位点。