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哌拉西林他唑巴坦VS 头孢哌酮舒巴坦，两者有何异同由于具有良好的有效性和安全性，哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦是临床抗感染治疗中名副其实的当家花旦，在各大医院因使用超量而被预警乃至临时停用的情况更是时有发生。
然而，遗憾的是，由于抗菌谱相近，很多人会想当然用两者相互替代。
那么，他们之间究竟有什么异同？一抗菌谱比较两者的抗菌谱基本一致，对革兰氏阴性（G-）菌具有强大的抗菌活性，对部分革兰氏阳性（G+）菌有一定程度的抗菌活性。
主要用于G-菌感染或者病原菌不明确但经验认为G-为主的感染，比如肺部、腹腔、胆道、泌尿生殖道感染。
不同之处主要体现在以下几个方面：1. 两者对G+ 菌的作用差别哌拉西林为半合成青霉素，对G+菌的作用与氨苄西林相似，对多数G+球具有一定抗菌活性，对肠球菌有较好的抗菌活性。
而头孢哌酮为第三代头孢菌素，对G+菌的作用相对较弱，仅对溶血性链球菌和肺炎链球菌较为敏感，对肠球菌无效。
2. 两者对G- 菌的作用差别对不动杆菌作用的差别主要体现在酶抑制剂上。
舒巴坦对不动杆菌有较好的抗菌活性，而他唑巴坦对不动杆菌的作用较弱。
因此，对鲍曼不动杆菌等引起的感染，通常选择头孢哌酮舒巴坦而不选用哌拉西林他唑巴坦。
此外，对嗜麦芽窄食单胞菌的活性具有较大差异。
头孢哌酮舒巴坦的作用较强，而哌拉西林他唑巴坦作用较弱或无作用。
尽管《国家抗微生物治疗指南（第2 版）》中两者对嗜麦芽窄食单胞菌的活性菌标注为「±」，意为敏感或耐药不确定，但国内的相关指南中均推荐头孢哌酮舒巴坦作为可选药物之一，而不是哌拉西林他唑巴坦钠。
3. 两者的抗菌谱比较见下表注：内容节选自β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020 年版）；作用强度，+++：很强作用，++：较强作用，+：有作用，-：无作用。
二药代动力学比较哌拉西林和他唑巴坦广泛分布在组织和体液内，包括肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖组织（子宫、卵巢和输卵管）、细胞间液和胆汁。
β-内酰胺类抗⽣素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的⼀⼤类抗⽣素，包括临床最常⽤的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他⾮典型β-内酰胺类抗⽣素。
此类抗⽣素具有杀菌活性强、毒性低、适应症⼴及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作⽤以及各种临床药理学特性的抗⽣素。
⼀、抗菌机制、影响抗菌作⽤因素及细菌耐药性 （⼀）抗菌作⽤机制 各种β-内酰胺类抗⽣素的作⽤机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋⽩（penicillin binding proteins，PBPs），从⽽阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三⼗七章）。
除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的⾃溶酶活性，缺乏⾃溶酶的突变株则表现出耐药性。
哺乳动物⽆细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因⽽本类药具有对细菌的选择性杀菌作⽤，对宿主毒性⼩。
近⼗多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋⽩PBPs是β-内酰胺类药的作⽤靶位，PBPs的功能及与抗⽣素结合情况归纳于图38-1.各种细菌细胞膜上的PBPs数⽬、分⼦量、对β-内酰胺类抗⽣素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及⽣理功能则相似。
例如⼤肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有⾼度亲和⼒，可使细菌⽣长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成⼤圆形细胞，对渗透压稳定，可继续⽣⼏代后才溶解死亡。
PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗⽣素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发⽣变形萎缩，逐渐溶解死亡。
PBP1，2，3是细菌存活、⽣长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌⽣存繁殖⽆重要性，抗⽣素与之结合后，对细菌⽆影响。
中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识肠杆科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum betalactamases,ESBLs）。
ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类，氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶。
产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染的诊断及早期恰当治疗已成为临床急需解决的重要问题，因此制定共识、为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作的指导意见，对规范和提高我国产ESBLs肠杆菌科细菌感染诊治和防控水平具有重要的现实意义。
一、产ESBLs肠杆菌科细菌流行概况产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变形杆菌、产酸克雷伯菌最为常见；其他常见细菌有变性杆菌、产酸克雷伯菌等。
各个国家和地区产ESBLs肠杆菌科细菌的流行情况有很大的差异。
日本、荷兰等国家产ESBLs肠杆菌科细菌的发生率很低，而印度、俄罗斯等国家高达50%以上的克雷伯菌属细菌产ESBLs。
我国大陆地区大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌ESBLs的检出率很高并呈逐年增长趋势。
我国CHINET细菌耐药性监测显示，2005至2010年住院患者中ESBLs检出率大肠埃希菌从38.9%上升至56.2%；克雷伯菌从39.1%上升至43.6%；而奇异变形杆菌也从6%上升16%。
2012年产ESBLs大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55.3%和33.9%。
2008至2010年流行病学调查发现，我国医院获得性肺炎（HAP）病原学中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌的比例分别为9.67%和3.68%，占革兰阴性菌的第三位和第四位，肠杆菌科细菌对头孢噻肟耐药率为66.7%、对头孢他啶耐药率为35.4%。
肠杆菌科细菌还是慢性阻塞性肺气肿（COPD）急性加重、支气管扩张性加重、脓胸、纵隔炎的主要病原体之一。
内酰胺类和内酰胺酶抑制剂联合应用的药理学基础
内酰胺类和内酰胺酶抑制剂是两种不同类型的抗生素,它们可以联合使用以提高治疗效果。
下面是这两种药物的药理学基础：
内酰胺类抗生素是一类发挥杀菌作用的广谱抗生素。
其特点是通过破坏细菌的细胞壁和膜的功能而杀灭菌体,这种作用是由于细菌细胞壁的合成需要依赖内酰胺类抗生素所针对的靶标酶。
内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌的横向三肽的合成来起到作用。
内酰胺酶是一种易于产生耐药的酶,它可以降解内酰胺类抗生素。
许多细菌可以通过产生内酰胺酶来对内酰胺类抗生素产生耐药性。
因此,内酰胺酶抑制剂与内酰胺类抗生素联合使用可以防止内酰胺酶的产生和细菌对内酰胺类抗生素产生的耐药性。
内酰胺类抗生素和内酰胺酶抑制剂的联合应用可以通过以下方式提高治疗效果：
1. 组合可以针对更广泛的细菌谱,因此可以提高治疗成功率。
2. 内酰胺酶抑制剂能够抑制内酰胺酶的活性,因此可以增强内酰胺类抗生素的抗菌活性。
3. 内酰胺类抗生素和内酰胺酶抑制剂的联合使用可以降低细菌对药物的耐药性。
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 一、概述 革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。见表1。 表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用
功能分类 分子分型
主要底物 可被抑制 代表性酶
克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 1 C 头孢菌素类 - - - 1211 2a A 青霉素类 + + + 青霉素酶 2b A 青霉素类，窄谱头孢菌素类 + + + 1，2，1
2 A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类 + + + 321511 2 A 青霉素类 - - - 30101 2 A 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类 - - - 50 2c A 青霉素类，羧苄西林 + + + 13 2d D 青霉素类，氯唑西林 ± ± ± 1, 10 2 D 碳青霉烯类 ± ± ± 23, 48 2e A 超广谱头孢菌素类 + + + 2f A 碳青霉烯类 ± ± ± 211 3 B β-内酰胺类（不包括氨曲南） - - - 1111
（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用） 超广谱β-内酰胺酶（）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200余种。根据编码基因的同源性，可分为型、型、型、型和其他型共5大类型。 头孢菌素酶（酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β-内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为2组、1组、11组、1组和1组等。 碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。 A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括、和酶等，后者包括和酶等。酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力较弱。A类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（）所抑制。 D类碳青霉烯酶（酶）对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括23、2440、48、58和51酶等。目前临床应用的酶抑制剂对其没有很好的抑制作用，且不同酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不同，β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。 B类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素，但对氨曲南水解活性弱，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被或巯基类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括、、、、、酶等。 β-内酰胺酶抑制剂能抑制细菌产生的大部分β-内酰胺酶，常与β-内酰胺类抗生素联合使用，能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解，保护β-内酰胺类抗生素的抗菌作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有β-内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂。β-内酰胺酶抑制剂的出现很大程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题（表1）。 三、主要β-内酰胺酶的流行情况 耐药监测网和国家卫计委细菌耐药监测网的数据显示，近8年来我国在大肠埃希菌的发生率在5060%，大肠埃希菌所产基因型90%以上为型，各地区产大肠埃希菌型分布有一定差异。产大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均低于15%。肺炎克雷伯菌产生的基因型情况与大肠埃希菌相似，以型为主。据国家卫计委细菌耐药监测网分析，2013年我国各地区肺炎克雷伯菌的检出率介于15.946.7%，而监测16家三甲医院2013年肺炎克雷伯菌检出率为31.8%。产肺炎克雷伯菌对亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为6.0%、17.8%和23.5%。 据2013年耐药监测网数据显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药超过10.0%。我国肠杆菌科中流行的碳青霉烯酶为2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多个省市。由于产2的菌株常常同时产生和（或）酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。近5年数据显示，我国碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌检出率从2008年的49.3%上升至2013年的62.8%，产碳青霉烯酶23是介导鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制。 四、主要β-内酰胺酶的检测及耐药表型 根据不同β-内酰胺酶水解底物范围、活性及对酶抑制剂抑酶活性的差异，建立了多种β-内酰胺酶表型检测方法，其对临床合理选用抗菌药物有重要的参考价值，但其检测结果易受多种因素的影响，必要时可采用生物分子学技术进一步确认酶的类型。 1. 的检测：目前实验室通常采用推荐的初筛和表型确证试验，也可采用三维试验、条、双纸片协同试验、自动化仪器等。种类繁多，耐药表型不一，国内大肠埃希菌和克雷伯菌中主要流行型，通常对头孢噻肟和头孢曲松耐药，部分菌株可对头孢他啶体外敏感，对碳青霉烯类抗生素、含酶抑制剂复合制剂头孢哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。 2. 酶的检测：实验室没有常规开展酶的检测，其检测方法主要有头孢西丁三维试验、酶纸片法、头孢西丁琼脂法等，也可以硼酸（30）为抑制剂，采用类似于美国临床和试验标准化委员会（）推荐的检测方法和判断标准。产酶菌株的典型耐药表型为头孢吡肟敏感、头孢西丁耐药，部分菌株可同时产，造成第四代头孢菌素头孢吡肟耐药，仅对碳青霉烯类抗生素敏感。克拉维酸与三代头孢菌素或氨曲南对产头孢菌素酶细菌无协同作用。 3.碳青霉烯酶的检测：碳青霉烯酶的表型检测方法主要有两种：改良试验和协同试验。改良试验不能区分碳青霉烯酶类型，主要用于检测肠杆菌科细菌中的碳青霉烯酶，对酶灵敏度较和特异性较高，对金属酶会出现假阴性，菌株如高产或酶合并外膜孔蛋白丢失，改良试验也会出现假阳性。协同试验用于检测金属酶，以作为抑制剂，美罗培南或亚胺培南作为指示药物，采用类似于推荐的检测方法和判断标准。产碳青霉烯酶菌株往往对碳青霉烯类抗生素耐药，对目前临床使用的含酶抑制剂复合制剂、广谱头孢菌素也常表现为耐药。 五、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则 β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂组成合剂必须考虑组方和配比的合理性。基本组成原则如下：（1）β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内的有效浓度能共同维持足够的作用时间，以发挥更好的协同杀菌效果。（2）β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。（3）母体和酶抑制剂均需适当剂量。在已上市的β-内酰胺类抗生素与/β-内酰胺酶抑制剂合剂基础上增加新配比的品种，必须有充足理由说明现有配比不能完全满足临床需要，临床前和临床研究结果证明新配比合剂与已上市配比合剂相比，在有效性或安全性上具有临床价值的明显优势和（或）新配比合剂有特殊适应症范围等。 目前国内外临床上应用的主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂包括：（1）阿莫西林/克拉维酸（针剂5:1，口服4:1或2:1）；（2）替卡西林/克拉维酸（15:1）；（3）氨苄西林/舒巴坦（2:1）；（4）头孢哌酮/舒巴坦(2:1或1:1）；（5）哌拉西林/他唑巴坦（8:1）。数据来源于各产品说明书及相关文献报道，此5种复合制剂的配方符合抑制剂合剂组成的原则、有详细的药物代谢动力学数据（表2）、详实的体外药敏监测数据及丰富的临床使用数据，成为临床抗感染治疗的重要选择。 表2：β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂药代动力学参数
药物 剂量（g） 血峰浓度（） 清除半衰期（h） 蛋白结合率（%） 肾清除率（%） 氨苄西林/舒巴坦 2/1,静脉 109~150/44~88 1/0.75 28/38 75~85/75~85 哌拉西林/他唑巴坦 4/0.5,静脉 298/34 0.7~1.2/0.7 21/23 73.8/90 替卡西林/克拉维酸 3/0.2,静脉 330/16 1.2/1.0 45/25 60~70/35~45 阿莫西林/克拉维酸 250/125,口服 5.6/3.4 1.4/1.1 20/30 60/50 头孢哌酮/舒巴坦 1/1,静脉 236.8/130.2 1.7/1 70~90/38 25/84 头孢哌酮/舒巴坦 1/0.5,肌注 64.2/19.0 1.7/1 70~90/38 20~30/90
六、主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂特点
