放射性肺纤维化RadiationpulmonaryfibrosisRPF是肺组织遭受

铁死亡在肺纤维化中的研究进展
冯滢滢;李婷;董昭兴
【期刊名称】《中国现代医生》
【年(卷),期】2024(62)3
【摘要】肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)是一类原因不明的慢性进行性间质性肺疾病,诊断困难,预后差。

近期研究表明铁死亡作为一种铁依赖的新型细胞死亡方式,受抗氧化系统、铁稳态调节系统、多不饱和脂肪酸脂质合成系统的调控,在PF 的进程中发挥重要作用。

肺泡上皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞、血管内皮细胞等在PF中发挥关键作用。

笔者进一步发现铁死亡与PF之间的内在联系,为PF的诊断及治疗提供新思路。

铁螯合剂、铁死亡抑制剂及亲脂性抗氧化剂等可靶向铁死亡减轻PF程度。

本文对铁死亡的特点、调控机制及在PF中的作用和治疗前景进行综述。

【总页数】6页(P109-114)
【作者】冯滢滢;李婷;董昭兴
【作者单位】宁波大学医学部;昆明医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科;宁波市第二医院呼吸与危重症医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R563
【相关文献】
1.铁死亡调控机制及其在肺纤维化中的作用研究进展
2.铁死亡在脊髓损伤后细胞死亡机制中的研究进展
3.细胞程序性死亡在肺动脉高压中的研究进展:自噬、焦亡、铁死亡
4.铁聚集及铁死亡在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展
5.铁死亡的发生机制及其在特发性肺纤维化中的调控作用研究进展
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放射性肺纤维化是什么
文章导读
放射性肺纤维化是什么？肺纤维化有多种分类，其中有一种是较为特殊的病例，那就是放射性肺纤维化。

放射性肺纤维化并非患者原有病灶，而是在治疗肺部以及肺部周
围肿瘤时，因为照射放射性物质而间接产生的病症。

放射性肺纤维化病是因为对胸部肿瘤如乳腺癌、食管癌、肺癌和其它恶性肿瘤，进行放射治疗后，在放射野内的正常肺组织发生放射性损害，形成了广泛的肺纤维化。

临床上会出现刺激性干咳、气急和胸疼，时有发烧。

病情重者其干咳持续存在，气急
明显，活动后增剧。

免疫功能下降严重，且易发生呼吸道感染，甚则并发右心衰竭。

还有
尘肺病，是因为吸入无机粉尘而引起的弥漫性肺纤维化。

以石棉肺为主。

患者都有长期的
职业接触史。

肺纤维化是呼吸病四大病种之一，由多种病因（如放射性肺炎、矽肺、光电中毒等物
理原因，慢性细支气管炎、结核等感染性因素，原发性肺动脉硬化症、风湿性动脉炎等
血管性因素，以及特发性肺纤维化、硬皮病等因素）引起，是肺部疾患所致的最终的一种
严重病理状况，其病理演变大多表现为初始的下呼吸道炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞和血
管内皮细胞损伤，伴有成纤维母细胞和Ⅱ型肺泡细胞增殖、细胞因子释放，致细胞外基质
蛋白和胶原沉积，最终引起肺结构的损害。

放射性肺纤维化病因复杂、预后极差。

肺放射性纤维化尚无有效的治疗方法，重在预防，即在给予肿瘤高剂量照射的同时，尽可能避免和减少对正常肺组织的照射。

临床上缺
乏有效的治疗手段，5年生存率仅为百分之五十。

中西医结合治疗对改善放射性肺纤维化患者生活质量的疗效研究目的：探讨中西医结合治疗对改善放射性肺纤维化（Radiation-inducedpulmonary fibrosis，RPF）患者生活质量的疗效。

方法：选取本院2012年6月-2013年12月收治的100例经中医辨证确诊为属气虚血瘀、痰湿内阻的RPF患者，随机分为对照组和治疗组两组，每组各50例。

对照组采用常规抗感染、免疫及糖皮质激素治疗，治疗组在常规西医治疗的基础上配合中药复方化纤方治疗。

根据圣乔治医院呼吸问题调查问卷（The St George’s Respiratory Questionnaire）评价疗效，分别进行治疗前评分和治疗3个月后评分。

结果：两组患者呼吸症状、活动受限、疾病影响、肺功能检查比较差异均有统计学意义（P＜0.05），治疗组随访时疗效优于对照组。

结论：中西医结合治疗RPF临床疗效优于单一西医治疗，可以改善RPF患者的临床症状，提高生活质量。

放射性肺损伤是胸部恶性肿瘤进行放射治疗后引起的非感染性病变，发生率约为11%[1]。

肺的放射性纤维化（Radiation-induced pulmonary fibrosis，RPF）是放射性肺损伤的晚期表现，约在放射治疗后60～200 d发生。

进展较缓慢，呈隐匿发展，在放疗1～2年后趋于稳定。

目前，本病尚无有效的治疗方法，仅限于非特异性抗炎，免疫抑制剂及糖皮质激素等，但是在临床上这些治疗方法都不能明显改善患者的生活质量或延长其生存期[2-4]。

因此大多数患者具有生理和心理的双重痛苦，尤其是心理上的悲观失望情绪带来的失落感和负疚感，使其生活态度随之改变，生活质量下降。

根据中医理论认为：气虚血瘀、痰湿内阻是该病的基本病机表现，临床运用中药复方化纤方配合西药治疗RPF，取得了一定成果[5-7]。

现将2012年6月-2013年12月在本院行中西医结合治疗的RPF 50例患者资料进行分析，探讨中西医结合治疗对改善RPF患者生活质量的疗效。

肺癌患者的放射性肺纤维化处理放射性肺纤维化是一种罕见但严重的并发症，常见于接受放射治疗的肺癌患者。

它是由于放射治疗引起的肺组织纤维化和瘢痕化，导致呼吸功能受损。

在处理放射性肺纤维化时，需要综合考虑病情、患者特点以及有效的治疗方法。

本文将介绍肺癌患者放射性肺纤维化的处理措施。

一、早期发现与治疗早期发现和治疗对于预防和延缓放射性肺纤维化的发展非常重要。

在放射治疗后，定期进行肺功能检测和影像学评估，及时发现肺纤维化的早期迹象。

如果发现异常情况，应及时与肺癌专科医生联系并制定个体化的治疗计划。

早期治疗的主要目标是防止纤维化进一步发展，并减轻纤维化对患者的影响。

常见的治疗措施包括药物治疗、物理治疗和支持性治疗。

药物治疗方面，常使用抗炎药物和免疫调节剂来抑制炎症反应和免疫反应，减轻纤维化程度。

物理治疗可以采用氧疗、胸部物理治疗和康复训练等方式，提高患者的呼吸功能和生活质量。

支持性治疗主要包括适当的营养支持和心理支持，帮助患者调整情绪，保持积极心态。

二、后期治疗与康复对于已经出现明显的放射性肺纤维化的患者，治疗重点将转向症状缓解和康复。

肺纤维化会导致呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状，给患者的生活带来很大不便。

因此，症状缓解是治疗的关键目标。

常用的症状缓解方法包括药物治疗、雾化吸入疗法和氧疗。

药物治疗可以采用支气管扩张剂、可溶性纤维类似物和镇痛药等，缓解气道狭窄、咳嗽和疼痛。

雾化吸入疗法可以通过向肺部输送药物，改善症状并促进肺部康复。

氧疗则可以提供足够的氧气，减轻缺氧症状。

除了症状缓解，康复也是肺癌患者放射性肺纤维化处理的重要环节。

康复主要包括呼吸康复、体力康复和心理康复。

呼吸康复通过呼吸训练和物理治疗，改善肺活量和呼吸功能。

体力康复主要通过适度的运动训练，增强患者的体力和免疫力。

心理康复则通过心理咨询和支持，帮助患者缓解焦虑和抑郁情绪，提升生活质量。

三、治疗效果评估与随访对于放射性肺纤维化的治疗效果评估和随访非常重要。

放射性肺炎的诊断与治疗发表者：黄程辉28人已访问放射性肺炎系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或胸部其他恶性肿瘤经放射治疗后，在放射野内的正常肺组织受到损伤而引起的炎症反应。

轻者无症状，炎症可自行消散；重者肺脏发生广泛纤维化，导致呼吸功能损害，甚致呼吸衰竭。

故对放射性肺炎逐步引起了临床工作者的重视，本文复习近年文献，对其病因及诊断治疗进展综述如下。

1危险因素1.1 与放疗有关的因素放射性肺炎的发生与严重程度与放射方法、放射量、放射面积、放射速度均有密切关系[1-2]。

由于在放射治疗肿瘤过程中采用不同的分割照射方法，如常规照射、超分割照射、适形照射等,为了比较不同放疗方法的生物效应,有人建议用数学模式进行生物效应归一[3]。

有认为放射量阈在3周内为2500～3000rad。

据上海医科大学中山医院统计，放射剂量在6周内小于2000rad 者极少发生放射性肺炎，剂量超过4000rad则放射性肺炎明显增多，放射量超过6000rad者必有放射性肺炎。

放射野越大发生率越高，大面积放射的肺组织损伤较局部放射为严重；照射速度越快，越易产生肺损伤；常规照射较超分割照射和适形照射发生放射性肺炎的机率大。

1.2 其他因素放射性肺炎发生还与受凉感冒、合并化疗、有慢性肺疾患史、有吸烟史、年龄等有关。

化疗药物的应用亦可降低肺的耐受性,增加肺的放射损伤 [3]，某些化疗药物亦可能加重肺部的放射治疗反应。

个体对放射线的耐受性差，肺部原有病变如肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病以及再次放射治疗等，均促进放射性肺炎的发生。

对放射治疗的耐受性差。

2 发生机制2.1 传统学说既往观点认为放射性肺炎主要是由于照射引起在照射野局部细胞因子的产生,导致肺纤维化[3]。

其发生机制：①小血管及肺Ⅱ型细胞损伤急性期的病理改变多发生在放射治疗后1～2个月,表现为毛细血管损伤产生充血、水肿细胞浸润，肺泡Ⅱ型细胞再生降低 ,减弱了对成纤维细胞生长的抑制作用，使成纤维细胞增生。

巨噬细胞起源、活化和功能异质性在放射性肺损伤中的作用研究进展①张妮②杨揆③白健秦鸿雁（空军军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室，西安710032）中图分类号R392.1文献标志码A文章编号1000-484X（2021）15-1890-05［摘要］放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗过程中最常见的并发症，不仅严重制约放疗靶剂量，抵消放疗带来的益处，而且严重威胁患者生活质量。

M1巨噬细胞的增多主要发生于放射诱导肺炎症阶段，在肺纤维化阶段，巨噬细胞主要为M2型。

近期，利用新的细胞谱系示踪技术，人们认识到肺脏中肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞具有不同的起源，提示在肺损伤过程中巨噬细胞功能异质性可能与其起源相关。

因此，本文就不同来源、不同活化模式的巨噬细胞在放射性肺损伤中的作用和以巨噬细胞为靶点的抗纤维化治疗的前景予以综述。

［关键词］放射性肺损伤；放射性肺纤维化；巨噬细胞；异质性Advances in role of macrophage origin，activation and functional heterogeneity in radiation-induced lung injuryZHANG Ni，YANG Kui，BAI Jian，QIN Hong-Yan.Department of Medical Genetics and Developmental Biology，Fourth Military Medical University，Xi'an710032，China［Abstract］Radiation-induced lung injury is the most common complication during radiation therapy for chest malignant carci‑noma，which not only limits the therapeutic dose usage，but also abrogates the benefit of radiation therapy，radiation-induced lung injury seriously threatens the life quality of patients.Increased M1macrophages mainly occur in the stage of radiation-induced pulmo‑nary inflammation，and in the stage of pulmonary fibrosis，macrophages exhibit M2type.Recently，with the cell lineage tracing tech‑nique，it has been recognized that alveolar macrophages and interstitial macrophages in the lung have different origins，suggesting that the functional heterogeneity of macrophages during lung injury may be related to their origin.In this review，we discuss the role of macrophage heterogeneity in radiation-induced lung injury，and highlight potential targets for future macrophage-orientated anti-fibrotic therapies.［Key words］Radiaiton-induced lung injury；Radioactive pulmonary fibrosis；Macrophages；Heterogeneity放疗是治疗肺癌、食管癌、乳腺癌等胸部肿瘤的有效手段之一。

肺间质纤维化的病因病机与治疗肺间质纤维化(Pulmonary fibrosis，简称PF)是一种以肺泡间质纤维化和炎症为特征的慢性进行性肺病。

其主要表现为呼吸困难、干咳、体重下降、虚弱等症状，严重影响患者的生活质量。

目前，PF的发病率在全球不断上升，成为一种公共卫生问题。

有效地治疗PF，首先需要了解其病因和病机。

病因目前，PF的病因不完全明确，但据文献报道，可能与以下因素有关：1. 遗传因素一些基因变异可能与PF的发生有关。

例如，有人类孟德尔遗传疾病突变的家族成员在多个研究中被发现与PF的发病率增加有关。

另外，如MUC5B、TERT和TOLLlP等基因变异也被认为与PF的发生有关。

2. 环境因素环境因素也可能与PF的发病有关。

例如，长期接触石棉、硅酸盐、煤尘、有机溶剂等物质的人群，发生PF的概率显著高于其他人。

此外，吸烟、饮酒、药物(如某些化疗药物)等也被认为可能引起PF。

3. 免疫因素许多研究表明，免疫和炎症介质在PF的发生中起到了重要作用。

PF患者往往有着明显的免疫调节失衡状态，包括免疫细胞的数量和功能异常、细胞因子和趋化因子的异常分泌等等。

病机PF的病理损伤以肺泡间质纤维化和炎症为特征。

在PF患者中，表明影响肺泡间质的成份或机制异常。

炎症因子的释放会刺激肺泡间质成份的过程，最终形成为肺泡间质纤维化。

肺泡间质纤维化的产物——胶原是一种连接肺泡间质炎症细胞的蛋白质。

当胶原积聚在肺部时，会阻碍氧气进入肺泡，导致呼吸困难。

其次，肺泡间质纤维化还与一系列增殖活性因子的过度分泌有关，包括纤维母细胞生长因子(FGF)、肺泡细胞生长因子(PCGF)、转化生长因子( TGF -β)、干扰素(IFN)、白介素(IL)等等。

这些因子的异常分泌导致肺泡间质细胞增殖，并且刺激其他免疫细胞迁移到炎症部位。

治疗由于PF的病因和病机十分复杂，目前还缺乏特异性的药物治疗手段。

但是，在临床实践中仍有许多治疗方法可用于缓解患者症状并延缓病情进展，例如：1. 氧疗PF患者通常有呼吸急促和低氧血症，氧疗是缓解患者症状的最受欢迎的方法之一。

㊃呼吸科专栏㊃[收稿日期]2023-02-15[基金项目]西安市科技计划项目[20200001Y X 001(1)][作者简介]刘茜(1998-),女,陕西榆林人,延安大学医学院学生,从事呼吸病学习研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :128129130@s i n a .c o m铁死亡在肺纤维化中作用机制的研究进展刘 茜1,曹钰洁1(综述),李建英2*(审校)(1.延安大学医学院2021级内科学专业,陕西延安716000;2.陕西省西安市胸科医院呼吸与危重症医学科,陕西西安710100) [摘要] 铁死亡(f e r r o p t o s i s )是一种新型的调节性细胞死亡,其特征是细胞内铁离子与氧化还原系统失衡导致脂质过氧化产物过量生成㊂铁死亡在各种急慢性肺疾病的发生和发展中起着关键作用,已成为近年来研究的焦点㊂本文主要介绍铁死亡的调节机制,并概述铁死亡在肺纤维化中的显要作用,以阐明抑制铁死亡在治疗和预防肺纤维化中的潜力,以期为肺纤维化的治疗和预防提供更可靠的基础和原则㊂[关键词] 肺纤维化;铁死亡;综述文献 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.04.008 [中图分类号] R 563.13 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)04-0413-05细胞死亡是所有生物体生命过程中必不可少的重要环节,意味着细胞生命的结束㊂2012年,D i x o n等[1]首先提出了铁死亡(f e r r o pt o s i s )的概念,这是新发现的不同于细胞凋亡㊁坏死㊁自噬㊁焦亡以及坏死性凋亡的一种氧化性㊁铁依赖性的细胞死亡形式㊂肺纤维化(p u l m o n a r y fi b r o s i s )是一种间质性肺疾病,由长期吸烟和粉尘(如石棉㊁二氧化硅和煤炭)㊁使用药物(如博来霉素和胺碘酮)㊁意外接触百草枯或放射治疗导致的肺损伤,病因多样,发病率高且生存率低㊂随着对肺纤维化机制研究的不断深入,越来越多证据表明,铁死亡与肺纤维化的发病有关㊂因此,深入了解铁死亡潜在调节机制将有助于提高铁死亡的靶向性,开发肺纤维化的新疗法㊂1 铁死亡的作用机制铁死亡已被证明与癌症相关细胞死亡㊁缺血再灌注损伤㊁神经系统疾病和急性肾损伤等有关[2-4]㊂在形态学上,经历铁死亡的细胞超微结构表现为线粒体皱缩㊁膜密度增加㊁嵴减少或消失[5]㊂这种线粒体结构上的变化是铁死亡的形态学标志,有助于与细胞凋亡(染色质凝聚㊁细胞骨架破裂和凋亡小体形成)㊁坏死性凋亡(细胞器肿胀㊁质膜破裂)和自噬(形成双膜封闭液泡)区分开来[6]㊂在生物化学上主要表现为谷胱甘肽(g l u t a t h i o n e ,G S H )耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶4(g l u t a t h i o n e p e r o x i d a s e 4,G P X 4)失活,以及铁㊁脂质和氨基酸的代谢失衡导致脂质过氧化物(l i p i d p e r o x i d e s ,L P O )积累㊂在遗传学上,铁死亡与多个铁代谢相关基因㊁脂质合成和氧化应激途径有关[7]㊂1.1 铁代谢 铁是细胞增殖所必需的微量元素,也是人体中含量最丰富的金属元素之一㊂在正常的生理条件下,细胞内铁通过摄入和代谢总是处于稳态㊂经消化道吸收或由衰老红细胞分解形成的二价铁被铜蓝蛋白氧化成三价铁,细胞外液的三价铁通过细胞膜表面转铁蛋白和转铁蛋白受体1介导的内吞作用还原为二价铁并进入细胞质㊂该过程通过芬顿反应产生羟基自由基和活性氧(r e a c t i v e o x y ge n s pe c i e s ,R O S ),最终导致大量铁死亡标志物 磷脂氢过氧化物的形成,破坏细胞的细胞膜㊁蛋白质和D N A ,引发铁死亡[8]㊂除了直接利用铁外,细胞的许多氧化还原反应过程中,脂氧合酶和过氧化物酶的催化活性都需要铁的参与㊂有研究表明,转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -β,T G F -β)刺激上调人肺成纤维细胞系和小鼠原代肺成纤维细胞中转铁蛋白受体蛋白1的表达,转铁蛋白受体1通过T G F -β-T A Z -T E A D 信号通路使得细胞内二价铁过载,促进了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化[9],证明铁代谢和铁死亡在肺纤维化进展中发挥潜在作用㊂1.2 氨基酸代谢 由氨基酸代谢障碍引起的铁死亡主要与G S H 代谢异常有关㊂G S H 是哺乳动物细胞氧化还原平衡中不可替代的成分,且氧化还原反㊃314㊃第45卷第4期2024年4月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .4A pr . 2024应离不开G P X4㊁胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白(S y s t e m X c-)以及硫转移途径[10]㊂G S H是由细胞中胱氨酸还原的半胱氨酸通过谷氨酸半胱氨酸连接酶和谷胱甘肽合酶催化合成的[11]㊂半胱氨酸不仅是蛋白质合成的原料,也是G S H抗氧化的关键底物,以保护细胞免受氧化损伤㊂当半胱氨酸缺乏时,细胞通过胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白和硫转移途径获得半胱氨酸,以恢复细胞内G S H水平并保护细胞免受氧化损伤㊂除此之外G P X4能特异性还原过氧化的磷脂和脂肪酸,从而保护机体免受L P O 介导的氧化损伤,直接或间接抑制G P X4活性可使细胞膜L P O积累而导致细胞铁死亡[12]㊂简单来说,当胱氨酸-谷氨酸抗转运蛋白功能受损㊁硫转移途径失调㊁细胞内半胱氨酸不足㊁G P X4活性丧失时,间接使G S H减少,导致R O S的产生和L P O的积累从而引起铁死亡㊂有研究表明,G S H是G P X4所必需的还原剂,G S H的耗竭反而会影响G P X4活性降低并进一步导致细胞抗氧化能力降低,加快铁死亡的发展[13]㊂1.3脂质代谢脂质过氧化产物的积累是铁死亡的重要驱动因素㊂无论是铁代谢还是氨基酸代谢,最终都会影响脂质代谢㊂有研究表明,铁死亡是关于含有多不饱和脂肪酸的磷脂过度氧化引起的细胞死亡[14]㊂多不饱和脂肪酸参与维持细胞的形态与功能,包括细胞膜组成㊁能量储存和信号传递,而细胞内脂质过氧化过程可分为非酶脂过氧化和酶脂过氧化[15]㊂非酶脂过氧化又称脂质自氧化,即细胞质存在大量铁离子的情况下形成有毒的脂质自由基来参与脂质R O S的形成;酶脂质过氧化是指在脂氧合酶催化下生成各种脂质氢过氧化物[16]㊂而多不饱和脂肪酸由于其不稳定的分子结构,很容易被脂氧合酶氧化成L P O㊂同时,多不饱和脂肪酸旁边的质子可以被脂质自氧化产生的脂质自由基转移,然后开始新一轮的脂质氧化反应,最终导致更严重的氧化损伤[17]㊂1.4线粒体功能障碍线粒体是F e-S簇生物合成和血红素合成的位点,是铁代谢和体内平衡的焦点枢纽㊂线粒体的经典代谢途径即三羧酸循环和电子传递链,可以产生足够的脂质R O S以启动铁死亡㊂鉴于线粒体是R O S的重要发生器,铁和R O S在共存时细胞器极易发生氧化损伤,并且线粒体在铁死亡中的作用是依赖于环境的:当半胱氨酸缺少时,线粒体代谢会促进G S H快速消耗,使得脂质R O S过量产生;另一方面,在G P X4抑制时,其他机制产生的少量脂质R O S可能通过芬顿反应迅速放大,即使线粒体活性降低,也会导致细胞死亡;此外G P X4失活可能也会将信号转导到负责脂质R O S生成的某些酶,从而过度激活[18]㊂有研究表明铁代谢和线粒体功能障碍在香烟烟雾诱导的肺纤维化中也具有致病作用[19]㊂1.5其他铁死亡过程除涉及以上机制外,还受一些信号分子调控㊂J i a n g等[20]发现细胞核中的p53可以通过转录或翻译后机制调节铁死亡,同时抑制氧化应激;血红素加氧酶1过度活化也会导致大量二价铁在细胞质中累积并促进R O S的产生,最终导致铁死亡[21];下调N C O A4分子表达可通过抑制铁蛋白降解㊁减少铁蓄积和脂质过氧化来抑制铁死亡[22]㊂除此之外,异戊烯基焦磷酸盐(甲羟戊酸活化后脱羧形成的化学物质)可以通过调节硒代半胱氨酸t R N A的成熟来调节G P X4的合成[23],且甲羟戊酸通过产生辅酶Q10和异戊烯基焦磷酸盐参与了调控细胞铁死亡的过程㊂2铁死亡与肺纤维化肺纤维化作为一种间质性肺疾病,其主要病理特征包括肺泡结构破坏㊁肺成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积,导致肺顺应性降低和通气障碍,最终使得广泛瘢痕形成㊁肺功能丧失甚至死亡㊂肺纤维化的调控机制包括上皮间充质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)㊁肌成纤维细胞异常增殖与活化㊁氧化应激和缺氧,主要涉及W n t/β-c a t e n i n通路㊁N o t c h通路㊁P13K/A K T/m T O R通路㊁T G F-β/s m a d通路等㊂一些细胞因子例如肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α),白细胞介素(I L-6,I L-13和I L-33)㊁T G F-β和R O S,共同形成促炎和促修复的微环境,可以激活分泌胶原蛋白的间充质细胞,这些细胞从静止状态转变为功能状态并参与E MT[24]㊂R O S调节T G F-β信号传导并促进纤维化,且R O S可以稳定氧化还原平衡的主调节剂核因子E2相关因子2(n u c l e a rf a c t o r e r y t h r o i d2-r e l a t e df a c t o r2,N r f2)[25-26]㊂N r f2是细胞抗氧化反应的关键转录因子,也是细胞核中主要的铁死亡信号分子[27]㊂通过K E G G和G O分析表明,铁死亡相关基因参与了氧化应激反应㊁缺氧信号通路㊁花生四烯酸代谢等信号通路[28]㊂除此之外,在肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液也发现了铁死亡相关基因[29]㊂G u o等[30]发现博来霉素(b l e o m y c i n,B L M)诱导的肺泡Ⅱ型上皮细胞中有大量铁沉积物,且利用铁依赖性方式产生过量脂质R O S,导致肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤㊂这些证据均表㊃414㊃河北医科大学学报第45卷第4期明铁死亡参与了肺纤维化的发展演变㊂2.1二氧化硅诱导的肺纤维化石棉是一种含有铁㊁镁和钙的硅酸盐矿物,核心是二氧化硅㊂石棉肺患者尸检结果显示,肺中铁㊁铁蛋白㊁二价金属转运蛋白1和铁转运蛋白1的表达都相应增多,且石棉纤维在间皮细胞层附近积聚,产生L P O,引起炎症细胞浸润,导致肺泡破环㊁D N A损伤和潜在的癌变[31]㊂除此之外,铁蓄积和脂质过氧化改变了巨噬细胞中铁死亡相关基因的表达和线粒体形态[32]㊂铁死亡抑制剂(F e r r o s t a t i n-1)通过抑制脂质过氧化和细胞死亡以及调节铁死亡相关基因可以减轻二氧化硅诱导的小鼠巨噬细胞的促纤维化细胞因子和胶原蛋白的分泌[33]㊂根据最近的一项研究,二氢花旗松素通过抑制人支气管上皮细胞中铁蛋白吞噬介导的铁死亡来改善对二氧化硅诱导的肺纤维化[34]㊂2.2百草枯诱导的肺纤维化百草枯作为一种剧毒物质,一旦误吸会在肾脏和肺等器官和组织中积聚,可能导致快速进展和严重的肺纤维化㊂百草枯诱导的细胞毒性是通过线粒体的氧化损伤导致线粒体功能障碍和R O S生成,而这与铁死亡的驱动因素有一定的相似性[35]㊂铁死亡激活剂会加剧R O S的产生和脂质过氧化,抑制G P X4活性,促进T G F-β1诱导的成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化,并最终诱导胶原沉积和肺泡结构破坏,从而加速肺纤维化的发展[30]㊂而铁死亡抑制剂则可以减轻这些病理过程,有效抑制百草枯对肺部的损伤[35]㊂铁螯合剂(去铁胺)通过抑制羟基自由基的产生和抑制肺泡上皮Ⅱ型细胞对百草枯的摄取来预防百草枯毒性[4]㊂依达拉奉作为R O S清除剂可以通过清除自由基和改善氧化剂/抗氧化剂平衡来抑制铁死亡,保护肺部免受百草枯毒性[36]㊂总之,这些发现提高了抑制铁死亡治疗百草枯导致的肺纤维化的可能性㊂2.3放射性肺纤维化(r a d i a t i o ni n d u c e dl u n gf i b r o s i s,R I L F) R I L F是胸部肿瘤放疗后危及生命的晚期并发症㊂R I L F是涉及电离辐射后的一系列炎症事件,电离辐射诱导的炎症细胞因子会刺激R I L F的进展㊂在这些细胞因子中,T G F-β1在R I L F的发病机制和发展中起关键作用[37]㊂据报道,由射线诱导产生的过量R O S可诱发肺损伤㊁炎症和纤维化,R O S诱导的氧化损伤是R I L F中炎症事件的重要起因㊂细胞内过量R O S可以抑制内源性N r f2信号通路的过表达,铁死亡抑制剂可以在R I L F小鼠模型中通过激活N r f2途径下调T G F-β1来抑制胶原蛋白沉积,缓解R I L F[38]㊂因此,抑制铁死亡治疗可能会延迟放射性肺纤维化的进展㊂3治疗铁死亡抑制剂包括以F e r r o s t a t i n-1, L i p r o x s t a t i n-1为代表的芳胺类抗氧化剂㊁α-生育酚类似物㊁氮氧化物㊁以姜黄素㊁天麻素㊁黄岑素为代表的多酚类天然化合物㊁铁螯合剂以及脂氧合酶A L O X s抑制剂等[39],尽管体内和体外实验已经验证了这些抑制剂的保护作用,但大多数化合物在肺纤维化中的作用靶点和潜在应用仍不详㊂除了前文提到的F e r r o s t a t i n-1㊁L i p r o x s t a t i n-1可通过抑制脂质过氧化和增强G P X4表达来抑制肺纤维化和铁死亡[33,38],去铁胺可有效延缓铁死亡对肺的靶向攻击甚至逆转了博来霉素诱导的肺纤维化[40],一些中草药及其有效成分被证实可通过干预细胞铁死亡发挥抗纤维化的作用,成为抑制铁死亡相关通路治疗肺纤维化的新热点㊂紫杉素又称二氢花旗松素,通过抑制铁蛋白吞噬介导的铁死亡来缓解二氧化硅诱导的肺纤维化[34]㊂研究表明,博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的肺组织及T G F-β1诱导的肺成纤维细胞在给予安五脂素(从南五味子中新提纯的单体)后,铁死亡通路中G P X4㊁溶质载体家族7成员11㊁转铁蛋白的表达水平上调[41]㊂参龙煎剂可改善特发性肺纤维化大鼠模型的一般生命体征,可以降低大鼠呼吸频率,缓解心率过快㊁维稳精神状态及改善肺组织病变程度;并且通过调控细胞铁死亡抑制转录因子N F I L3治疗特发性肺纤维化[42]㊂而且,中药异甘草素也可以降低铁死亡标志物G P X4表达,减轻S i O2所致的肺泡破坏,抑制肺纤维化[43]㊂另外,益气化痰祛瘀胶囊通过调节肺组织中氧化还原系统的平衡,减少了细胞炎性介质的分泌,减轻了R O S对肺组织的氧化应激,从而缓解博莱霉素对大鼠模型肺组织的损害,减缓肺纤维化实变的程度[44]㊂综上所述,铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡,在肺纤维化中起着重要的调节作用[7]㊂对于严重肺纤维化患者,除肺移植以外,药物治疗仍是主流治疗方式㊂越来越多的研究证实,铁死亡在肺纤维化的发展过程中扮演着重要的角色,希望利用更加精确㊁有效的方法来干预细胞的纤维化,然而,目前在体外或动物模型中发现的许多前瞻性治疗靶点尚未被应用于临床试验中㊂因此,需要积极深入研究铁死亡的潜在调节机制,以提高对铁死亡在肺纤维化中作用机制的认识㊂在未来,铁死亡的研究可能为肺纤维化的治疗开创新的可能性,为患者带来新的希望㊂㊃514㊃河北医科大学学报第45卷第4期[参考文献][1] D i x o nS J,L e m b e r g KM,L a m p r e c h tM R,e t a l.F e r r o p t o s i s:a ni r o n-d e p e n d e n tf o r m o fn o n a p o p t o t i cc e l ld e a t h[J].C e l l,2012,149(5):1060-1072.[2] L i 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内科学名词解释第二篇：呼吸系统疾病1.慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）：包括慢性支气管炎、阻塞性肺气肿，临床上以进行性气流受阻为主要表现，部分有可逆性，可伴有气道高反应性。

2.阻塞性肺气肿（Obstructive Emphysema）：终末支气管远端的气道弹性减弱，过度膨胀、充气和肺容积增大，同时伴有气道周围肺泡壁的破坏。

3.慢性肺原性心脏病（Chronic Pulmonary Heart Disease）：由于慢性肺部疾病和胸廓疾病或肺血管病变所引起的肺循环阻力增加，肺动脉高压，进而引起右心室肥厚，扩大，甚至发生右心衰竭的心脏病。

4.支气管哮喘（Asthma）：一种以嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞介导的气道慢性变态反应性炎症性疾病，可引起气道高反应性和广泛的、可逆性气道阻塞。

临床上以反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽为特点，常在夜间和清晨发作，症状可经治疗或自行缓解。

5.迟发相哮喘反应（Late Asthmatic Reaction，LAR）：接触过敏原3-4小时发生，历时20-24小时，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞从外周循环血液聚集到气道并活化，释放出炎性介质，包括是酸性粒细胞阳离子蛋白、白三烯和血小板活化因子等，引起气道炎症，微血管渗漏、腺体分泌增加和气道高反应性。

6.阿司匹林过敏-哮喘-鼻息肉三联症（Aspirin Induced Asthma）：阿司匹林可使花生四烯酸代谢异常，前列腺素生成减少，可诱发哮喘。

常合并鼻息肉，被称为阿司匹林-哮喘-鼻息肉综合症。

7.咳嗽变异性哮喘（Cough Variant Asthma）：以顽固性咳嗽为唯一临床表现，无喘息症状的支气管哮喘。

8.呼吸衰竭（Respiratory Failure）：外呼吸功能严重障碍，以致不能进行有效的气体交换，导致缺氧，伴有或不伴有二氧化碳潴留而引起一系列生理功能和代谢障碍的临床综合征。