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临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识缺血性卒中占整个卒中的70％以上,是临床上常见的急症,但其治疗尚存在许多困难。
虽然临床证据表明重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)作为治疗缺血性卒中最有效的药物已有10年历史,已经被美国、加拿大和大部分欧洲国家认可,但在中国的临床实践应用中,rt-PA的使用仍存在诸多问题,集中表现在应用比例极低且使用不规范等。
为了促进rt-PA临床治疗的接受程度及规范使用,中华内科杂志编辑部组织部分神经科专家对有关rt-PA溶栓治疗的研究进行了回顾并达成共识。
重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中共识专家组1 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐1.1 rt-PA是目前被证实的治疗超早期缺血性卒中最有效的药物:循证医学证据表明,符合适应证的急性缺血性卒中患者起病3h内静脉应用rt-PA溶栓治疗效果优于抗血小板治疗、抗凝治疗等药物(I级证据)[l]。
1.2 rt-PA 治疗缺血性卒中的时间窗定为3.O-4.5h以内:对6个rt-PA随机对照试验(如ATLANTIS、ECASS和INDS等)2775例患者资料的联合分析表明,rt-PA治疗时间窗在90min以内的患者,其良好预后的优势比为2.8(95％CI为1.8-4.5)；91-180min则为1.6(95％CI为1.1-2.2)；181-270min者为1.4(95％CI为1.1-1.9);271-360min者仅为1.2(95％CI为0.9-1.5)(I级证据)。
目前尚缺乏足够的证据表明治疗时间超过4.5h的rt-PA静脉溶栓能为患者带来益处(I级证据)[2]。
1.3 rt-PA治疗后可能并发症状性颅内出血:循证医学证据表明,在发病3-6h内用药,静脉rt-PA溶栓在7-1Od内发生症状性(包括致死性)颅内出血的可能性显著高于安慰剂(rt-PA组153/1496；安慰剂组46/1459；比值比为3.13,95％CI为2.34-4.19；P＜0.00001)。
急性脑梗死溶栓治疗急诊绿色通道构建专家共识1总论脑卒中的发病率、致残率和病死率均高，严重影响人类健康和生活，是目前导致人类死亡的重要杀手。
2012年卫生部调查结果显示缺血性脑卒中占急性脑血管病的80%，再灌注时间每延误30 min，90 d良好预后可能性下降12%，所以“时间就是大脑”。
急性脑梗死治疗的关键在于尽早开通阻塞的血管，静脉溶栓是目前改善急性脑梗死结局最有效的药物治疗措施之一，已被我国和许多国家指南推荐，但目前急性脑梗死溶栓治疗的比例仍然很低。
由132家城市医院参加的中国国家卒中登记(China National Stroke Registry, CNSR)是目前唯一在全国范围内进行登记的卒中项目，对参与项目医院所有适合使用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasmmogenactivator, rt-PA)的患者进行了分析。
研究显示, 21.5%的患者在发病3 h内到达急诊室，12.6%的患者适合溶栓治疗，最终只有2.4%的患者进行了溶栓治疗，从患者进入急诊室到接受溶栓药物治疗的间隔时间平均为116 min，比发达国家明显延长。
为使溶栓这一有效疗法能更好、更广泛地在我国使用，使患者不错过最佳治疗时机，从而尽可能减少院内延误，提高脑梗死急性期的救治率，特制定本共识。
2急性脑梗死静脉溶栓的研究现状溶栓治疗是目前恢复急性脑梗死患者血流最重要的措施之一，rt-PA是主要的溶栓药物和最有效的药物。
但是由于各种原因，我国部分地区只能选择应用尿激酶。
有效抢救半暗带脑组织的时间窗为4.5~6 h内。
其治疗获益有时间依赖性，所以提倡越早进行治疗越好。
2.1现有证据目前国内外关于使用rt-PA进行静脉溶栓的研究证据较多。
已有多个大规模临床试验对急性脑梗死rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)静脉溶栓疗效和安全性进行了评价。
研究的治疗时间窗包括发病后 3 h内及3~4.5 h。
《ST 段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治疗中国专家共识》一、院前溶栓治疗对STEMI患者远期预后尤为重要STEMI患者的再灌注治疗策略包括药物溶栓治疗、PPCI 及急诊外科冠状动脉旁路移植术。
在不能及时进行PPCI 的情况下，药物溶栓治疗是一种重要的再灌注治疗策略，院前溶栓治疗效果优于入院后溶栓，有条件时可在救护车上开始溶栓治疗。
与院内溶栓相比，院前溶栓治疗的早期死亡率降低17%，尤其是发病时间＜120分钟的患者。
二、STEMI早期诊断和早期处理大多数STEMI患者有冠心病病史和放射至颈部、下颌、左臂的疼痛表现。
依据缺血症状（持续胸痛）和12 导联心电图（最好是18导联）可诊断STEMI（表1）表1：STEMI早期诊断与早期处理对所有疑诊STEMI的患者应尽快启动心电监测，以便发现危及生命的心律失常，必要时迅速电复律。
疑诊STEMI的患者必须在首次医疗接触时尽快获得并判读12导联心电图，加速STEMI 的早期诊断和处理。
对于确诊STEMI的患者，需尽快启动再灌注治疗。
心电图表现不确定或没有证据支持心肌梗死的怀疑诊断时，应重复心电图检查，尽可能与既往心电图记录进行对比。
就STEMI的早期处理而言，对于仍有胸痛及存在低氧血症的患者应尽快处理，静脉注射阿片类药物（例如吗啡）是目前最常用的方法。
三、院前急救中早期再灌注治疗策略选择院前救护车接诊到STEMI 患者后选择何种再灌注治疗策略时应依据以下原则（图2），若附近有可行PPCI 的医院，且能在120分钟内将患者转运至医院并完成PPCI，则优先选择PPCI 策略；对于发病早期的患者，即使转运时间非常短，立即溶栓策略也优于延迟于延迟急诊PCI，包括老年人在内的高危人群在发病后120 分钟内溶栓绝对获益最大。
在没有禁忌证的情况下，预计从FMC 开始120分钟以上才能完成PCI 的患者，应在30 分钟内给予溶栓治疗。
患者就诊越晚（尤其是发病3小时后），越应考虑转运至PCI医院实施PPCI（而不是溶栓治疗）。
急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识（全文）溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。
自从1959年链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗，溶栓治疗不但改善症状，并且使死亡率明显下降。
虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的地位受到轻视，但是溶栓治疗具有简便、经济、易操作的特点。
即使在欧美国家，接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者溶栓治疗与直接PCI治疗的比例相当。
在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗仍然具有重要地位。
而且，新型溶栓药物的研发大大改进了溶栓的开通率和安全性。
溶栓药物的分类血栓主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶并降解纤维蛋白。
纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。
在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。
溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物。
溶栓药物的发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。
1．第一代溶栓药物第一代溶栓药物常用的有链激酶(SK) 和尿激酶（UK）。
SK进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成SK-PLG复合物而发挥纤溶活性，SK-PLG复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。
SK为异种蛋白，可引起过敏反应，避免再次应用链激酶。
尿激酶(UK)是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。
无抗原性和过敏反应，与SK一样对纤维蛋白无选择性。
价格便宜。
2. 第二代溶栓药物人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是临床应用最广泛的溶栓药物，通过基因工程技术制备。
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溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。
自从1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗。
溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而且使心肌梗死的病死率明显下降。
[2]虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是再灌注治疗的重要方法。
即使在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的比例相当。
国际上多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治疗[3,4,5,6,7]。
而且，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。
在中国进行的COMMIT（1999-2005年）研究显示，未计划行PCI、发病24小时以内的ST EMI患者，仅有约半数（54%）患者接受了溶栓治疗[8]。
GRACE（2002-2003年）研究中大学附属医院登记的STEMI患者中，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍有超过30%患者没有再灌注治疗[5]。
CREATE 研究（2001-2004年）中11.5%患者接受PCI治疗,溶栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6%。
溶栓治疗的患者中绝大多数（90%）应用非选择性溶栓药物, 应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）者仅占2.7%[9]。
在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。
即使在北京，进行直接PCI的STEMI患者门-球囊扩张时间达到指南要求的比例仅有19％[10]，由于各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的获益，此时对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗（有经验的团队以及门-球囊扩张时间90分钟）的患者，溶栓治疗具有仍然是较好的选择。
国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治疗。
应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。
二、溶栓药物及分类血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）并降解纤维蛋白。
纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。
在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。
溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。
1.非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有链激酶和尿激酶。
链激酶进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。
链激酶为异种蛋白，可引起过敏反应和毒性反应，避免再次应用链激酶。
尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。
无抗原性和过敏反应，与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜[11]。
心原性休克患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG，如无条件或明显延迟，则可给予溶栓治疗。
右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓的疗效不确切，如不能行P CI，仍可考虑溶栓治疗。
2.再灌注策略的选择无论采取何种再灌注策略，关键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。
根据患者到达的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI患者，下列情况首选溶栓：（1）不具备24h急诊PCI治疗条件的医院，如二级以下医院。
（2）不具备24h急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院。
（3）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊早（症状持续≤3h）（而且直接PCI延迟）；（4）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续大于3小时，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60min或就诊-球囊扩张时间超过90min（新指南的建议为：FMC（首次医疗接触）到球囊扩张的时间）；（5）对于再梗死的患者应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建治疗，包括PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）。
如果不能立即（症状发作后60min内）进行血管造影和P CI，仍可考虑溶栓治疗。
3.溶栓与PCI：3.1溶栓治疗前后的PCI与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，避免溶栓导致的严重出血并发症，鼓励有条件、有经验并且能进行24小时PCI的三级医院进行直接PCI，包括介入医生和支持团队。
但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超过60分钟-110分钟（与患者年龄、梗死部位及症状发作的时间有关），PCI获益消失。
根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略STEMI患者应该在首次医疗接触90分钟内进行球囊扩张。
如不能在90min内进行直接PCI，若没有禁忌证应在30min内进行溶栓治疗。
3.2 易化PCI以ASSENT 4研究[14]和FINESSE研究[15]为代表的一系列关于易化PCI的临床研究均发现与直接PCI比较，易化PCI没有减少梗死面积或改善预后，但出血风险增加。
但是在某些情况下可以选择性应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危而出血风险低的患者（大面积心肌梗死或血流动力学和电不稳定），到达医院不能进行直接PCI，且不能及时转运。
3.3 补救性PCI溶栓治疗后是否进行PCI，需要判断溶栓疗效和临床情况。
溶栓治疗失败者，应积极进行补救性PCI。
（表2）补救性PCI对高危患者有益，但仍有风险，低危患者（如症状缓解且S T段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死）不建议常规造影。
3.4 择期PCI如果患者溶栓成功，如果没有禁忌证，建议进行血管造影。
近期一些研究（CARESS/GRACI A/CAPITAL/SIAM-3）[15,16,17,18]结果显示，溶栓治疗后24h内进行常规进行PCI获益大口服抗凝药物血压控制不良[收缩压≥180mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或者舒张压≥110mmHg]感染性心内膜炎活动性肝肾疾病心肺复苏无效四、常用溶栓药物的剂量和用法患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊至静脉用药时间是30分钟内，但是很难达到，应该越早越好，同时规范用药方法和剂量是获得最佳疗效的保证。
1. 阿替普酶：（1）90分钟加速给药法：首先静脉推注15mg，随后30分钟持续静脉滴注50mg，剩余的35mg于60分钟持续静脉滴注，最大剂量100mg。
(2)3小时给药法：首先静脉推注10mg，随后1小时持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10mg／30分钟静脉滴注，至3小时末滴完，最大剂量100mg。
辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。
[19]2. 链激酶：链激酶150万单位，30～60分钟静脉滴注。
辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。
3. 尿激酶：150万单位（2.2万单位/kg）溶于100ml注射用水，30～60分钟内静脉滴入。
溶栓结束12小时皮下注射普通肝素7500U或低分子肝素，共3～5d[20]。
4. 瑞替普酶：10MU瑞替普酶溶于5～10ml注射用水，静脉推注大于2分钟，30分钟后重复上述剂量。
辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。
TUCC研究比较了阿替普酶90分钟50mg给药方法（8mg静脉推注，随后42mg静脉滴注）与尿激酶（150万单位）30分钟给药直接对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组的再通率明显较高，但其心肌梗死试验性溶栓疗法（TIMI）血流达到Ⅲ级的比例仅有48%，逊于100mg研究中TIMI血流Ⅲ级的比例[21]。
但目前没有阿替普酶50mg与100mg直接比较的前瞻性随机对照研究。
五、疗效评估溶栓开始后60～180分钟应当监测临床症状、心电图ST抬高程度及演变和心律的变化。
冠状动脉造影TIMI 2或3级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，临床主要的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。
1.溶栓治疗开始后60～90分钟内ST段抬高至少降低50%。
（新指南推荐90分钟进行临床评价）2. 患者在溶栓治疗后2小时内胸痛症状明显缓解，但是症状不典型的患者很难判断。
3. 心肌损伤标志物的峰值前移，血清心肌型肌酸激酶同工酶酶峰提前到发病12～18小时内，肌钙蛋白峰值提前到12小时内。
4.溶栓治疗后的2～3小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室阻滞或束支阻滞突然改善或消失或者下壁梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。
冠状动脉造影显示梗死相关血管的血流达到TIMI 2或3级血流是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI。
六、溶栓的辅助治疗1.抗血小板治疗：（1）阿司匹林：所有STEMI患者，只要没有阿司匹林过敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期服用阿司匹林，75～160mg/天。
阿司匹林过敏者，氯吡格雷替代。
因胃肠道损伤不能耐受者，建议给予PPI联合阿司匹林。
（2）ADP受体拮抗剂：目前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，。
COMMIT-CCS2[8]和CLARITY-TIMI 28[22]研究证实药物溶栓治疗的患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，优于单用阿司匹林。
