我国硫酸氢氯吡格雷药品行业分析报告

治疗心脑血管病的原料药硫酸氢氯吡格雷的生产工艺1、项目简介：硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发成功的新一代的血小板聚集抑制剂，商品名为波立维。

该产品于1998年3月在美国首次上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。

2、医保情况：不属于医保药品3、适应症：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。

4、上市情况：赛诺菲公司（晶型II）：片剂，商品名为波利维；深圳信立泰（晶型I）：片剂，商品名为泰嘉。

5、产品特征5.1技术规格：本品为氯吡格雷的硫酸氢盐，稳定性好，对胃肠道刺激性小。

5.2技术优势：硫酸氢氯吡格雷的纯化技术属于自主研发，工艺路线创新，产品杂质少，质量稳定，国际先进。

5.3 所处阶段：完成了实验室规模的合成及工艺改进。

5.4适用范围：硫酸氢氯吡格雷片（波立维）是一种血小板聚集抑制剂，可抑制血小板聚集,通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用,适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可预防心肌梗死，中风和血管性死亡。

5.5 主要用途--环境影响：预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。

6市场预测：赛诺菲原研原料药为II晶型，进口独家；深圳信立泰为I晶型，国内独家。

由于II晶型专利未到期，本公司另辟蹊径，合成符合欧盟标准、资质齐全、无专利保护的晶型I。

目前国内硫酸氢氯吡格雷原料药市场价是10万/公斤。

硫酸氢氯吡格雷原料药进口价格昂贵，为满足广大心脏病患者的需要，研制开发硫酸氢氯吡格雷原料药十分必要。

7知识产权状况：硫酸氢氯吡格雷原料药有二种晶型：晶型I和晶型II。

晶型I专利已到期，而晶型II专利未到期。

8 合作方式与要求 (交易方式)：技术转让或技术和资金入股。

硫酸氢氯吡格雷片开发报告 （化药六类） 通用用名称：硫酸氢氯吡格雷片 曾用名称：硫酸氯吡格雷片 英文名称：Clopidogrel Bisulfate Tablets 化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐 化学结构式：

分子式：C16H16ClNO2S•H2SO4 分子量：419.91 【性状】本品为白色或类白色片。 【适应症】预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 【规格】波立维75mg；泰嘉25mg 【用法用量】口服，可与食物同服也可单独服用。每日一次，每次二片。

一、 基本情况 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞的修订指南。 它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。

摘要2010~2015年全球有近400种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。

中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。

抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。

该药物的美国专利保护于2012年5月17日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。

专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。

为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。

其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。

本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。

国内仿制药企业需要从国外制药企业布下的严密的专利保护网中突出重围，进而把握主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场竞争中胜出。

我国制药企业今后必须提高认知和驾驭知识产权的能力，在企业的研发、生产和营销活动中有效地实施知识产权战略。

通过全面了解和掌握中美欧的知识产权法律法规以及药品市场准入制度，分析研究对象的知识产权保护现状和趋势，进行知识产权风险评估，同时借鉴国外制药公司的经验，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。

关键词：硫酸氢氯吡格雷；专利；分析；仿制药Patent Analysis of Clopidogrel BisulfateAbstractFrom 2010 to 2015, nearly 400 kinds of patent medicines expire. Global patent drug market will have lost sales of 50 billion to 80 billion, which will be provided for the development of the global generics huge space. Chinese pharmaceutical enterprises are facing historic opportunities and challenges of the global generics market booming.Antithrombotic drug clopidogrel bisulfate as global sales over the years blockbuster drugs.The drug is irreplaceable in the treatment of thrombotic diseases.. The drug's compound patent protection have expired on May 17, 2012, immediately became the focus of the market.Patents are important factors that affect the original and generic drug market conditions, determine the success or failure of the pharmaceutical companies compete. In order to fully reflect the historical lineage of clopidogrel bisulfate patented technology, research status and development trends, the thesis first intellectual property laws and regulations of China, the United States, Europe and other countries and regions, and are familiar with its pharmaceutical market access involving intellectual property system, to understand the basic principles of tort judgments. Secondly, in respect of the drug situation and the patented technology analysis and research, and summarizes trends based on system analysis and research, with a focus on the layout of the original research companies and generic drug companies patent bisulfate chlorine clopidogrel generics into China and the U.S. and European markets, intellectual property risk assessment, to provide guidance for our drug development and operation of the domestic and foreign markets. Pharmaceutical companies must improve the awareness and ability to manage intellectual property. Fully understand and master the intellectual property laws and regulations as well as the pharmaceutical market access system, the analysis of the study of intellectual property protection status and trends, carry out risk assessments of intellectual property rights, and learn from the foreign pharmaceutical companies to select a reasonable and effective response strategy in international competition, breaking the barriers of international intellectual property rights, to explore the development of practical road.Keywords: clopidogrel bisulfate; patent; analysis; generic drugs目录第1章概述 (1)1.1. 研究目的和意义 (1)1.2 研究方法和数据来源 (2)1.2.1 研究方法 (2)1.2.2 数据来源 (3)第2章研究内容与结果 (4)2.1中美欧医药知识产权制度 (4)2.1.1 中国、美国和欧洲的知识产权保护制度 (4)2.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度 (6)2.1.3. 药品专利侵权判断原则 (8)2.2硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势 (9)2.2.1 市场概况 (9)2.2.2 药物的基本信息 (10)2.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析 (11)2.2.4 硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例 (21)2.2.5 硫酸氢氯吡格雷的专利技术发展趋势 (38)2.4中国仿制药企业专利策略 (40)2.4.1树立专利意识，建立专利管理制度 (40)2.4.2把握专利信息，提高分析和运用专利的能力 (41)2.4.3依托专业人士，寻求法律咨询帮助 (42)2.4.4建立预警机制，积极防范和应对专利纠纷 (42)2.4.5借鉴现有技术，仿制创新结合开发高质量创新产品 (44)第3章结论 (45)第4章讨论 (47)参考文献 (48)附录 (49)致谢............................................................................................................. 错误！未定义书签。

瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷对冠心病患者心功能的影响分析瑞舒伐他汀是一种常用的降脂药物，用于治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病。

而硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，主要用于预防心梗和卒中等心血管疾病。

这两种药物的联合应用在冠心病患者中非常常见，但对于其对冠心病患者心功能的影响尚不清楚。

本文旨在对瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷对冠心病患者心功能的影响进行分析。

1. 瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷的药物作用原理瑞舒伐他汀是一种他汀类药物，主要通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的合成，达到降低血脂的目的。

硫酸氢氯吡格雷则是一种血小板抑制药物，主要通过抑制ADP 受体从而抑制血小板聚集，预防血栓形成。

2. 瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷的临床应用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷常常联合应用于冠心病患者中，尤其是有高胆固醇和高血小板活性的患者。

这种联合应用可以同时从血脂和血小板两个层面降低心血管事件的风险。

3. 瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷对心功能的影响研究表明，瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷联合应用可以改善冠心病患者的心功能。

瑞舒伐他汀的降脂作用可以减轻冠心病患者的动脉粥样硬化，改善心肌供血。

硫酸氢氯吡格雷的抗血小板作用可以预防血栓形成，保护心肌免受缺血损伤。

这两种药物的联合应用可以从不同层面保护心脏，改善心功能。

4. 临床研究支持一项发表于《中国循证心血管医学杂志》的研究表明，瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷对冠心病患者的心功能具有明显的改善作用。

研究中纳入了100例冠心病患者，分为治疗组和对照组，治疗组给予瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷治疗，对照组给予常规治疗。

结果显示，治疗组患者的心功能指标显著改善，包括心肌收缩功能、心肌供血情况等。

而对照组的患者心功能指标变化不显著。

这些结果证实了瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷对冠心病患者心功能的积极影响。

5. 安全性考虑瑞舒伐他汀联合硫酸氢氯吡格雷的联合应用在临床上是相对安全的，但仍需注意患者的肝肾功能情况，以避免不良反应的发生。

瑞舒伐他汀硫酸氢氯吡格雷联用治疗冠心病疗效分析瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷是常用于冠心病治疗的药物。

本文对瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷联用治疗冠心病的疗效进行分析。

冠心病是一种由冠状动脉粥样硬化引起的心血管疾病，是全球范围内最常见的心血管疾病之一。

冠心病患者常常需要长期使用药物进行治疗，以控制病情并预防心血管事件的发生。

瑞舒伐他汀是一种他汀类药物，通过抑制胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶的活性，从而降低胆固醇水平，减少动脉粥样硬化斑块的形成，稳定斑块并减少心血管风险。

瑞舒伐他汀的联用能够显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，从而改善血脂谱，减少动脉粥样硬化的发展。

硫酸氢氯吡格雷是一种血小板抑制剂，通过抑制血小板的聚集和血栓的形成，减少冠状动脉血流阻力，减少冠心病发作的风险。

硫酸氢氯吡格雷的联用能够减少心肌梗死、非致死性心肌梗死、中风和死亡的风险。

联用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷的治疗对冠心病患者具有显著的疗效。

一项针对冠心病患者的临床试验结果显示，与单独使用瑞舒伐他汀相比，联用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷能显著降低主要心血管事件的发生率，包括心肌梗死、中风和心脏猝死。

联用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷的治疗还能有效降低冠心病患者的血清C-反应蛋白浓度和纤溶系统指标，减轻炎症反应和血栓形成的风险，提高患者的生活质量。

尽管联用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷的治疗在改善冠心病病情和预防心血管事件方面具有显著的效果，但在使用过程中仍需警惕药物的副作用和风险。

瑞舒伐他汀可能引起肝功能异常和肌肉痛等不良反应，而硫酸氢氯吡格雷则可能导致出血风险增加。

在使用时需要严密监测患者的肝功能和血小板计数，确保治疗的安全性和有效性。

联用瑞舒伐他汀和硫酸氢氯吡格雷的治疗是一种有效的方式来控制冠心病发展和预防心血管事件的发生。

但在使用时，医生应根据患者具体情况，权衡疗效与风险，制定个性化的治疗方案，确保治疗的安全有效。

硫酸氢氯吡格雷片仿制药对比原研药治疗冠心病的疗效安全性与经济性的系统评价冠心病是一种常见的心血管疾病，常见症状包括胸痛、呼吸困难、乏力等。

冠心病的治疗包括药物治疗和介入治疗等多种手段，而药物治疗是冠心病患者长期管理的重要组成部分。

硫酸氢氯吡格雷是一种用于预防心血管事件的药物，通常作为冠心病患者的长期治疗药物。

随着国内药品研发水平的不断提高，硫酸氢氯吡格雷仿制药也逐渐进入市场。

本文将对硫酸氢氯吡格雷原研药和仿制药在治疗冠心病方面的疗效、安全性和经济性进行系统评价，以期为临床医生和冠心病患者的治疗选择提供科学依据。

一、硫酸氢氯吡格雷的疗效对比硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可防止血小板在血管狭窄部位形成血栓，从而预防心脑血管事件的发生。

已有大量研究证实，硫酸氢氯吡格雷在冠心病患者的长期治疗中具有显著的疗效，包括降低心脑血管事件的发生率、减少死亡率等。

而硫酸氢氯吡格雷仿制药在临床研究中也证实了其与原研药在疗效上的一致性，即在预防心脑血管事件方面具有相当的疗效。

药物的安全性是临床治疗中至关重要的考量因素之一。

原研药和仿制药在化学成分上有一定的差异，因此在安全性方面可能存在一定的差异。

目前针对硫酸氢氯吡格雷原研药与仿制药的安全性对比研究并不多见，但已有的研究结果表明，硫酸氢氯吡格雷原研药和仿制药在临床使用中均未见明显的安全性差异。

在硫酸氢氯吡格雷的安全性方面，原研药和仿制药并无明显差异，患者可以放心选择使用。

随着国内仿制药市场的竞争日趋激烈，药品的价格也成为患者和医生选择治疗方案时的重要考量因素之一。

硫酸氢氯吡格雷仿制药作为原研药的替代品，其价格通常会低于原研药。

从经济角度考虑，硫酸氢氯吡格雷仿制药在治疗冠心病的长期使用中具有一定的优势。

而临床研究也表明，硫酸氢氯吡格雷仿制药与原研药在治疗效果上并无显著差异，因此患者可以在经济上选择更为经济合理的治疗方案。

四、结论硫酸氢氯吡格雷仿制药在治疗冠心病方面的疗效、安全性和经济性均与原研药相当。

第一部分立项依据二销售情况：硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis公司开发地新型噻吩吡啶类药物,属抗血小板药物1998 年6 月在美国首次上市.2007年,Sanofi-Avetnis公司地Plavix（“波立维”）,全球销售额达73亿美元,列单产品销售额第1位.硫酸氯吡格雷2001年进入我国,目前在国内抗血栓畅销药物中,硫酸氢氯吡格雷地市场份额增长迅速,2005年地市场份额达到了24.49％,排名由2001年地第七位上升至2004年地第一位,目前成为我国抗凝血类药物中市场份额最大地一个产品.2007年按进口额推算,硫酸氯吡格雷地市场总额约为8.66亿元.第二部分硫酸氯吡格雷肠溶片地制剂学研究一所选剂型：肠溶片理由：⑴硫酸氯吡格雷肠溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一层包衣（肠溶衣）使它到达肠道后肠溶衣被破坏,药物再溶解被吸收.由于肠液是碱性地可以中和酸,从而可以避免对胃地损伤.并且酸性药物在碱性环境更易被吸收.⑵有片剂地一般优点：剂量准确,质量稳定,便于识别,服用、携带和运输方便.二处方设计与制备1 处方片芯处方：氯吡格雷75g 主药淀粉96g 稀释剂L-HPC 12g 崩解剂10%淀粉浆适量粘合剂滑石粉适量润滑剂包衣液处方：丙烯酸树脂Ⅱ号30g 肠溶衣材料蓖麻油6g 增塑剂滑石粉适量润滑剂95%乙醇加至600ml 溶剂共制1000片2 制备方法素片制备：将氯吡格雷与淀粉混匀,加适量淀粉浆和L-HPC制成软材,用16目筛制粒,置80℃干燥,然后用14目筛整粒,加入滑石粉混匀后,压片,得素片；片剂包衣：按处方量配置好包衣液后,将片蕊放入包衣锅中,设置仪器参数,使包衣液均匀地喷散到片芯地表面,控制包衣锅地转速进行包衣,待一定时间后将包好衣地片剂取出即得.三制备工艺研究工艺流程: 湿法制粒压素片(片芯)→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→肠溶包衣片四包装材料地选择铝塑泡罩装,此包装采用聚偏二氯乙烯(PVDC)或其复合材料制成,对湿气、光线透过率地阻隔性能好.五质量研究和稳定性研究质量研究：性状：本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.硬度：用孟山都硬度计测定,一片能承受>40N地压力为合格.脆碎度：用罗氏脆碎仪测,脆碎度＜1%为合格.溶出度：限度为标示量地75％.释放度: 限度为标示量地75％.含量：规格为75mg/片.稳定性研究1 对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验,结果表明：经光照、高温（60℃）10天后,样品外观变化明显,有关物质增加,含量下降,表明强光照射、高温对本品稳定性有影响.高湿条件下,样品地外观变化明显,水分增加,有关物质略有增加,含量略有下降,表明高湿对本品地稳定性和质量略有影响.故本品应遮光,密封,在阴凉干燥处保存.2 三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40℃、相对湿度75%条件下）,样品外观发生变化,有关物质略有增加,含量略有下降,表明样品已部分降解,故本品在密封条件下对湿热较敏感,但皆符合质量标准草案.样品在12个月时有关物质已接近质量标准（草案）上限,含量接近质量标准（草案）下限.第三部分硫酸氯吡格雷肠溶片地质量标准一名称通用名：硫酸氯吡格雷肠溶片拼音名：LiusuanLubigelei Chang-rongPian英文名：ClopidogrelBisulfate Enteric-coated Tablets二性状本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.三鉴别取本品,除去包衣后,研细,照以下方法试验.(1)取本品地细粉适量(约相当于氯吡格雷50mg),加水2ml,振摇溶解,取上清液1～2滴,置盛有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中,摇匀)1ml中,表面即显紫红色.(2)在含量测定项下记录地色谱图中,供试品主峰应与对照品主峰地保留时间一致（中国药典2010年版二部附录ⅣC）.四检查1 重量差异取本品,除去包衣,照以下方法检查取20片,精密称定每片地片重,求得平均片重,然后以每片片重与平均片重比较,按《中国药典2010年版》规定,20片中超出重量差异限度地药片不得多于2片,并不得有1片超出限度地1倍.包衣后地重量差异检查同上.2溶出度取本品2片,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法),以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液20ml,滤过.照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A),在270nm地波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量,用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg地溶液,同法测定吸收度,测定结果与0.7664相乘,计算出每片地溶出量.限度为标示量地75％,应符合规定.3 释放度取本品1片,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD),采用溶出度测定法第一法装置,以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经120分钟时,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(1).然后加入37℃地0.2mol/L磷酸钠溶液250ml,混匀,用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液地pH值为6.8±0.05,继续溶出45分钟,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(2).取供试品溶液(1),以0.1mol/L盐酸溶液为空白,在280nm波长处测定吸收度,吸收值不得大于0.25.另取阿司匹林对照品21mg,置100ml量瓶中,加磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)（量取0.2mol/L磷酸钠溶液250ml与0.1mol/L盐酸溶液750ml,混合,pH值为6.8±0.05）适量使溶解,并稀释至刻度,作为对照品溶液.取供试品溶液(2)和对照品溶液,以磷酸钠缓冲液（0.05mol/L）为空白,在270nm波长处测定吸收度,计算出每片地释放量.限度为标示量地75％,应符合规定.其他应符合片剂项下有关地各项规定(中国药典2010年版二部附录ⅠA).五含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定.色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相；检测波长为270nm.理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000,硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰地分离度应符合要求.测定法：取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氯吡格雷20mg),置50ml量瓶中,加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷20mg),精密称定,置50ml量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得.六含量限度本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算,应为标示量地90.0％～110.0％.七其他类别：预防和治疗因血小板高聚集状态引起地心、脑及其它动脉地循环障碍疾病.规格：75mg(以C16H16ClNO2S计)贮藏：遮光,密封,在阴凉干燥处保存.包装:铝塑泡罩装,10片/板/盒.有效期：暂定一年.第四部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前药理学研究一主要药效学研究药物、试剂：硫酸氯吡格雷(简称氯吡格雷,批号为20101110,含量98. 63 %).临用前以蒸馏水配制成0.06,0. 2 ,0. 6 ,2 ,6mg/ ml 供大鼠灌胃用;盐酸噻氯匹定(简称塞氯匹定, SIGMA 公司, 批号6665A , 含量>99 %) ,临用前以蒸馏水配制6mg/ ml 地药液供大鼠灌胃用;ADP、花生四烯酸( SIGMA 公司) ;胶原:称取大鼠腹部去毛皮肤1g ,加入10ml 生理盐水,于冰水浴中研磨,3000 r/ min 离心10min 后取上清液,此上清液再以8000r/ min 离心10min ,第2 次离心得地上清液制得100mg/ml母液备用.动物：Wistar 大鼠（天津药物研究院实验动物室提供）（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.1抗血栓形成作用方法:雄性Wistar大鼠,体重(287 ±32) g,按体重随机分为 5 组,每组10只.分别灌服蒸馏水(对照组)氯吡格雷1,3,10mg/ (kg·d),噻氯匹定30mg/ (kg·d) ×3d,给药体积均为0. 5ml/ 100g,于末次给药后2h,以20 %乌拉坦1g/ kg 腹腔麻醉,仰卧位固定,分离颈总动脉,并将BT87 - 2 型实验性体内血栓形成仪地刺激电极和温度探头钩上,刺激时间4min,刺激强度2mA,记录动脉血栓形成地时间.结果：大鼠灌服氯吡格雷1 ,3 ,10 mg/(kg·d)后, 与对照组比较动脉血栓形成时间分别推迟26% ,29%,67%,呈一定地量效关系,表明氯吡格雷能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间.阳性药物噻氯匹定抗血栓形成作用亦较明显.氯吡格雷10mg/(kg·d) 对血栓形成时间地影响与噻氯匹定30mg/(kg·d)×3 地用相当( P>0.05) ,而前者地剂量明显比后者低,说明氯吡格雷地抗栓效力比噻氯匹定强.2 抗血小板聚集作用方法：取上述体内血栓形成后地大鼠,腹主动脉取血,3.8％枸橼酸钠与全血按1：9混合,1000 r／m 离心 7 mi n制备富血小板血浆( P R P) 3000 r／m离心10min制备贫血小板血浆( PPP ),应用 SPA-3型 PPP自动平衡血小板聚集仪,将各诱导剂诱导地血小板聚集百分数佩至6 0％～7 0％.诱导剂ADP 、花生四烯酸,胶原终浓度分别为 4μmol/L,2 mmol／L ,20 mg／ml.结果：大鼠灌服氯吡格雷1,3,10mg/ kg 后,对ADP诱导地血小板聚集抑制百分率分别为41 %,55 %,60 %；对花生四烯酸诱导地血小板聚集抑制百分率分别为38 %,55 %,54 %；对胶原诱导地血小板聚集抑制百分率分别为42 %,43 %,49 %.表明氯吡格雷能明显抑制ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板聚集.阳性药物噻氯匹定对ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板集聚抑制作用亦较明显,但其作用没有氯吡格雷强.3抗实验性静脉血栓形成作用方法：健康雄性 Wiｓt a r大鼠 5 0只, 体重( 303±3 7 ) g , 按体重随机分为 5组,每组 10只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1, 3 mg/kg,噻氯匹定 3 0 mg ／ ( k g ·d ) ×3 d ,给药体积均为 0.5ml/100g于末次给药后2 h戊巴比妥钠40mg／k g腹腔麻醉,仰卧位固定,打开腹腔,分离下腔静脉,结扎左肾静脉分支下方下腔静脉,并同时结扎两侧腰髂静脉及精索静脉,随后缝台腹壁.3 h后,再次打开腹腔．在下腔静脉结扎处下方1 .5 c m处穿线结扎,取下该段血管,纵向切开．取出血栓,于室温下放置24 h后,称取血栓干重.结果：大鼠灌服给予氯吡格雷0. 3,1,3mg/ kg 后,产生剂量相关地抗静脉血栓作用,与对照组比较抑制血栓形成百分数分别为58 %,64 % ,79 %.表明氯吡格雷对大鼠静脉血栓地形成具有明显地抑制作用.阳性药物噻氯匹定抗静脉血栓作用亦明显,但不如氯吡格雷强.二一般药理学研究1 神经系统动物：健康Wistar大鼠合格证号：SCXK2009-2010 （该类大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：健康Wistar大鼠40只,雌雄各半.分为4组,每组10只,各组雌雄各半.分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1,3mg/kg,给药体积均为0.5ml/100g.使用开阔法装置对大鼠地行为进行观测：（1）3分钟内大鼠行走地格数.一只大鼠四肢走到同一格才算移动了一格.这种行为表示探究行为；（2）站立次数,也表示探究行为；（3）排便次数,表示恐惧情绪.结果：灌服氯吡格雷地三组大鼠地行走格数、站立次数和排便次数与灌服蒸馏水组地大鼠相比没有显著差异.2呼吸系统动物: Beagle犬（一种纯种地小猎兔犬,原产英国,具有体型小、毛短、性情温和、抗病力强、亲人等优点）方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各一只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,将比格犬中度麻醉固定之后,于呼吸运动幅度明显地腹壁部位用皮针引一线,连于事先准备好地“生物信号微机采集系统张力换能器”地杠杆臂上,记录给药前后呼吸运动地曲线.结果:灌服氯吡格雷地三组犬地呼吸运动曲线与灌服蒸馏水犬地呼吸运动曲线无明显差异.3心血管系统动物: Beagle犬方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各各半,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,用动物用血压仪测定给药前后血压,并记录心率,心律地变化.结果：灌服氯吡格雷地三组犬地血压与灌服蒸馏水地犬地血压,心率无明显差别.三药代动力学研究多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速.母体化合物地血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）.根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50％药物被吸收.氯吡格雷主要由肝脏代谢.血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物地85％.多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰（约为3mg/l）.氯吡格雷是一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）.氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1,1A2和2C19也有一定地调节作用.体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆地与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集.但在血中未检测到此种代谢物.在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与剂量成正比）.第五部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前毒理学研究一急性毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：昆明种小鼠 ,体质量 18～22g ,雌雄各半 ,由中国医科大学盛京医院动物实验中心提供.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法:取昆明种小鼠 40 只 ,雌雄各半.随机分为两组:给药组和空白对照组.实验前禁食（不禁水）12 h,用灌胃器吸取液体,15g/kg,1g/ml浓度地药物,空白对照组给予等量地蒸馏水,给药后1h时恢复进食,密切观察4h .次日后每日上下午各观察1次,连续观察14d,根据动物急性毒性实验观察项目记录动物地外观,饮食,行为,体质量,大小便,分泌物和有否死亡等情况,测LD50,实验结束后将小鼠处死进行解剖学检查.结果：给药后小鼠活动减少,1h 后活动恢正常,实验期内无一动物死亡,各给药组动物均未出现动物急性毒性实验观察项目中列举地急性中毒症状和表现,并且毛皮光滑,进食、体质量增长及大小便正常,眼、鼻无异常.分泌物,黏膜无充血、水肿, 呼吸正常,处死动物并对心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等主要脏器作解剖学检查,结果未发现所检器官有肿胀、囊肿、萎缩、出血、水肿、颜色异常、粘连、硬化等异常改变,与空白对照组比较差异无统计学意义.未测出LD50,说明该药毒性极低.最大耐受量>15g/kg.二长期毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：采用SPF级 wistar大鼠 ,雌雄各半 ,体重120～150g,由甘肃中医学院医学实验中心提供.SPF级动物合格证号:SCXK 甘 2010 - 0006 - 0000197; SPF级实验设施合格证: SYXK甘 2010 - 006 - 000089.每笼 6只动物 ,给予鼠全价颗粒饲料 ,自由摄食、饮水.（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：将硫酸氯吡格雷肠溶片粉以蒸馏水稀释,每日上午以最大浓度 1 g/ml,最大容积 15 ml/kg灌胃给药 1次 ,对照组灌胃等容积地蒸馏水 ,每周称 1次体重并记录摄食量 ,根据体重地变化重新计算给药量.根据急性毒性试验、药效学试验结果确定硫酸氯吡格雷肠溶片高剂量组 15 g/kg 、中剂量组7.5g/kg,低剂量组3.75g/kg.观察指标：给药期和停药恢复期 ,观察动物地一般情况：外观,行为活动,体重增长、进食量、血液学指标、血生化指标、脏器系数及病理组织学变化等.结果：大鼠长期毒性实验以3个剂量即15,7.5,3.75g/kg,分别为临床拟用剂量地200,100,50倍. 连续给药 6个月及停药2周后 ,对大鼠一般状况、体质量增长无明显影响;血液学指标及血液生化学指标均在正常范围内 ,对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器重量 ,脏器系数与对照组比较均无显著差异 ,并对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器进行组织检查也未见明显病理改变.故本实验结果提示硫酸氯吡格雷肠溶片对大鼠 6个月长期毒性实验 ,未发现明显地毒性反应及延迟性毒性反应.三特殊毒性试验1 致突变致癌试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠40只体重18～22g.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：将40只小鼠在一个笼子里喂养,每只每天灌服氯吡格雷75mg/kg.d培养细胞染色体畸变检测试验和微核试验.结果：通过灌胃给药,发现氯吡格雷没有致突变和致癌性.2 生殖毒性试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠,雌雄2：1 ,体重20～26g.实验前观察 1周.饲养室温度 22～25 ℃,自然光照 ,自由饲食.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：雄雌小鼠按 1:2同笼 ,每日早晨对雌鼠进行阴道检查 ,以阴栓阳性之日为妊娠0 d,孕鼠按体重随机分为4组 ,即高,中、低3个给药组 ,给药剂量分别为75,38,19mg/kg/d和阴性对照组.于受孕 6～15 d 每日经口灌胃给药一次 ,给药量为 0. 2 m1/10g , 阴性对照组等体积灌胃给予植物油.于妊娠18d处死孕鼠 ,剖腹取出卵巢和子宫.观察指标：1对孕鼠体重增加观察2对孕鼠生殖能力检查3胎鼠生长发育和致畸作用地观察结果：通过灌胃给药,按75,38,19mg/kg/d给药时,在小鼠地妊娠前初期、器官形成期和围产期,药物对孕鼠生殖能力、妊娠、分娩均未见影响.版权申明本文部分内容，包括文字、图片、以及设计等在网上搜集整理.版权为个人所有This article includes some parts, including text, pictures, and design. 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硫酸氢氯吡格雷片仿制药对比原研药治疗冠心病的疗效安全性与经济性的系统评价1. 引言1.1 背景介绍冠心病是一种常见的心血管疾病，其发病率逐年增加，给人们的健康造成了严重威胁。

硫酸氢氯吡格雷片是一种常用的抗血小板药物，已经被广泛用于治疗冠心病。

随着仿制药品在市场上的崛起，越来越多的患者和医生开始关注仿制药与原研药在治疗冠心病中的疗效、安全性和经济性方面的差异。

在现实临床实践中，患者和医生往往需要在原研药和仿制药之间进行选择。

目前对于硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药治疗冠心病的疗效、安全性和经济性的对比研究仍然有所不足。

开展一项系统评价研究，对硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药在治疗冠心病中的表现进行全面比较，将有助于患者和医生做出更为明智的药物选择，为临床决策提供更为科学的依据。

1.2 目的目的：本研究旨在比较硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药在治疗冠心病中的疗效、安全性和经济性，为临床医生和冠心病患者提供权威的依据，从而指导临床实践中更加有效地选择药物治疗方案。

本研究还旨在为我国仿制药在临床应用中提供更多的证据支持，促进仿制药的合理使用和开发，进而降低药品治疗的成本，提高药物治疗的效果，从而造福广大患者群体。

通过系统评价，可以全面了解硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药在冠心病治疗中的优劣势，为临床决策提供科学的依据，推动我国医疗卫生领域的研究与发展。

2. 正文2.1 研究方法1. 研究设计本研究采用对比试验设计，将患有冠心病的患者随机分为硫酸氢氯吡格雷片仿制药组和原研药组，观察其疗效、安全性和经济性表现。

2. 研究对象选取符合研究标准的冠心病患者作为研究对象，排除有其他严重心脏疾病或不适合使用硫酸氢氯吡格雷片的患者。

3.1 数据收集收集患者的基本信息、疾病病史、实验室检查结果等资料，并记录患者在用药过程中的症状变化、不良反应等信息。

3.2 治疗方案硫酸氢氯吡格雷片仿制药组和原研药组分别按照标准治疗方案进行治疗，观察其对冠心病的疗效。