钙离子通道拮抗剂

钙通道阻滞药（一）定义钙通道阻滞剂又称钙拮抗剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。

20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。

近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。

（二）各类钙拮抗剂的分子结构【二氢吡啶类】基本骨架：苯基-1,4-二氢吡啶的母核【苯基烷胺类】【苯并硫氮卓类】代表药物：盐酸地尔硫卓【非选择性钙拮抗剂】代表药物：普尼拉明（三）高血压病因继发性高血压是相对于原发性高血压而言的，是指病因明确的高血压。

继发性高血压在高血压人群中约占5-10%；常见病因为肾实质性、内分泌性、肾血管性高血压和睡眠呼吸暂停综合症，由于精神心理问题而引发的高血压也时常可以见到。

以前因为认识不足，故诊断的病例数较少。

继发性高血压患者发生心血管病、脑卒中、蛋白尿及肾功能不全的危险性往往更高，而病因又常被忽略以致延误诊断。

提高对继发性高血压的认识，及时明确病因并积极针对病因治疗将会大大降低因高血压及并发症造成的高致死及致残率。

1、肾实质性疾病引起高血压肾实质性高血压病是由急、慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，多囊肾等病变引起的高血压。

（1）急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎是由免疫反应而引起的弥漫性肾小球损害，多数属于急性链球菌感染后肾炎，约80％以上伴有高血压，同时有水肿、蛋白尿，尿常规镜检有红细胞或管型。

（2）慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎是各种原因引起的病情进展缓慢，肾功能可有不同程度的减退，但最终发展为慢性肾衰竭的一组肾小球疾病。

常伴有高血压、水肿、蛋白尿或反复尿镜检有红细胞。

随着病情发展，血压明显升高常伴眼底改变（渗出、出血等）及贫血，心衰等症状，需与原发性高血压，肾功能减退伴蛋白尿等鉴别。

钙离子拮抗剂中毒指南
一、CCA中毒的表现
1、心血管毒性
通常，地尔硫卓和维拉帕米过量可导致严重的低血压和心动过缓；而二氢吡啶类CCA可能表现为更严重的低血压伴反射性心动过速。

然而，在严重的CCA中毒，药物对心脏和外周血管作用的选择性可能大大降低，使心血管效应变得难以预测。

患者过量服药后一开始可能无症状，随后可能迅速恶化，导致严重和难治的心源性休克。

2、非心血管毒性
包括意识混乱、激越、意识障碍和癫痫发作，这可能是由于中枢神经系统灌注不足引起的。

过量使用CCA可能会抑制心血管系统以外的钙通道。

胰岛细胞L 型通道的非选择性阻滞可能导致胰岛素释放减少，引起高血糖。

此外，还可能引起肠梗阻和肠梗死、肺水肿、颅内压升高。

影响CCA中毒反应的因素包括药物类别、剂量、剂型、用药时间、合并用药（如，β受体阻断剂）和既往病史等。

二、CCA过量的监测和治疗
过量服用CCA，即使患者无症状也要密切监测。

如果是速释剂需观察至少12小时，缓释剂需观察至少24小时。

除了常规实验室检测，还应强调血气分析和乳酸、电解质、血糖和肾功能的评估。

不常规检测CCA血清浓度。

CCA血清浓度与临床表现不平行。

起始治疗包括消化道去污和一般支持，后者包括密切监测生命体征、液体复苏、纠正
代谢性酸中毒和电解质紊乱等。

确保血流动力学稳定和呼吸功能至关重要。

只有在服用大剂量CCA后1小时内才应考虑洗胃，不推荐诱发呕吐。

服药后1-2小时可考虑使用活性炭（成人：50g；儿童：1g/kg，最多50g）。

钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。

钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。

因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。

Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。

钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。

依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。

1，4-二氢吡啶类1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。

临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。

二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示，构效关系研究表明：1）1，4-二氢吡啶环是必要的，N1上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。

2）苯环上邻位或间位取代，活性较大；对位取代或无取代，活性降低。

3）C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。

若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。

例如，当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。

. 精品 钙离子生理功能主要有一下几点： 1、 维持正常的肌细胞功能，保证肌肉的收缩与舒张功能正常。 2、对于心血管系统，钙离子通过细胞膜上的钙离子通道，进入胞内，通过一系列生化反应，

主要是有加强心肌收缩力，加快心率，加快传导的作用。 3. 钙离子对与骨骼的生长发育有着重要的作用，在年轻时，这主要受激素（降钙素、甲状旁腺素等）的调节。

钙离子拮抗剂通常是指通过阻滞钙通道来降低血压的化学制剂。（又叫钙通道阻滞药、钙拮抗药）它可以选择性抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压，但脑、冠状动脉和肾血流量不减少。钙拮抗剂抑制心肌的收缩力及传导,并抑制血管平滑肌的收缩使血管扩张。

钙离子拮抗剂阻滞心肌钙依赖性的兴奋一收缩耦联并在离子通道水平选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道 (慢钙通道)，使胞内肌浆网释放钙离子下降，同时减少钙离子与钙调蛋白相结合，使肌球蛋白氢键激酶 (MLCR) 活化, 肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱, 使全身血管扩张，血压下降。除此之外, 钙离子拮抗剂还具有抑制心肌收缩力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统方面的作用, 而且还具有抑制血小板聚集、抑制神经及内分泌系统的兴奋分泌偶联以及减少交感神经末梢递质的释放等作用

分类： 1. 根据化学结构和药理作用（较复杂） 2.根据药物的受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点将钙离子拮抗剂划分为三代: (1) 第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等，容易引起反射性交感神经激活, 增加心率 , 基本不用于高血压的治疗; (2) 第二代（分2a，2b两类）钙离子拮抗剂的药物代谢动力学特性有所改善，血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切 , 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大; (3) 第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长（血浆半衰期35-50h） , 可 1次 / d服用, 因其长效、不良反应小、服用方便且能 24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。（起效慢，停用1周后仍维持效果）