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小檗碱抗糖尿病及改善脂肪组织胰岛素抵抗的机制研究发表时间：2012-09-24T10:22:09.560Z 来源：《医药前沿》2012年第8期供稿作者：赵文文1 张艳2 刘康1 刘保林1[导读] 小檗碱是从黄连等植物中提取的异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗心律失常、改善I R 等广泛的药理作用。
赵文文1 张艳2 刘康1 刘保林1（ 1 中国药科大学中药药理教研室江苏南京 2 1 1 1 9 8 )( 2 南京圣和药业有限公司江苏南京 2 1 0 0 3 8 ）【摘要】小檗碱是从黄连等植物中提取的异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗心律失常、改善I R 等广泛的药理作用。
本文将重点讨论小檗碱干预脂肪组织IR 的途径，并对其在糖尿病防治方面的应用前景作一简要概括。
【关键词】小檗碱胰岛素抵抗肥胖脂肪因子【中图分类号】R961.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）08-0067-02随着社会经济的发展，科技的进步，生活模式的现代化及社会的老龄化，糖尿病的发病率正在逐年增加，成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第三位严重的慢性非传染性疾病。
在发达国家，45 岁以上人群中糖尿病患病率高达10-20%[1]；我国在近20 年的时间里，糖尿病发病率从不到3% 迅速增加到9.7% （2010 年数据），迈进世界糖尿病中等患病率国家的行列[2]。
糖尿病不是一个独立的疾病，而是一种常见的临床综合征，它与很多疾病有着密切的联系，如脂肪肝、动脉粥样硬化等[3，4]。
90%以上的糖尿病属2 型糖尿病，其中胰岛素抵抗(insulin resistance，IR) 处于核心地位。
Reaven[5] 等通过多年研究提出一个IR 引发糖尿病进程的模式，即有糖尿病遗传易感性的个体在疾病早期即存在IR。
IR 是指机体对一定浓度胰岛素的生物学效用低于正常水平的现象，即包括肝脏、肌肉、脂肪等胰岛素敏感组织中胰岛素作用降低或丧失的一种病理生理状态。
盐酸⼩檗碱的现代药理研究及应⽤盐酸⼩檗碱的现代药理研究及应⽤巩海涛王雁群第⼀部分概述盐酸⼩檗碱⼜称作盐酸黄连素，抗菌谱⼴，体外对多种⾰兰阳性及阴性菌均具抑菌作⽤，其中对志贺菌属抗菌作⽤最强，对溶⾎性链球菌、⾦黄⾊葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌、⽩喉棒状杆菌等也有⼀定作⽤，低浓度时抑菌，⾼浓度时杀菌。
⽬前，临床主要⽤于志贺菌属、霍乱弧菌等敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有⼀定疗效。
近年来，随着研究的深⼊，除对抗感染性疾病外的新的药效⼜不断被发现，现代药理研究证实盐酸⼩檗碱具有显著的抗⼼⼒衰竭、抗⼼律失常、降低胆固醇、抗制⾎管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗⾎⼩板、抗炎等作⽤。
尤其是其抗肿瘤的药效，盐酸⼩檗碱能抑制肿瘤细胞DNA、RNA、蛋⽩质和脂肪合成，可诱导许多肿瘤细胞凋亡，在肠癌、前列腺癌、⾷管癌、乳腺癌等肿瘤的研究中都有报道。
因⽽在⼼⾎管系统、神经系统疾病、肿瘤等疾病⽅⾯，将可能有⼴泛、重要的应⽤前景，⽇益受到重视。
第⼆部分基本概念、基本知识及重点、难点⼀、盐酸⼩檗碱的来源及性质1.来源盐酸⼩檗碱在⾃然界存在于⼩檗科等4科10属的许多植物中。
主要存在于中药黄连、黄柏、三颗针等植物中，三者以黄连的盐酸⼩檗碱含量最⾼。
中药黄连是《中国药典》收载的品种，为⽑茛科植物黄连、三⾓叶黄连或云连的⼲燥根茎，分别习称为“味连”、“雅连”、“云连”[1]。
按照中医药理论，黄连性苦，寒。
归⼼、脾、胃、肝、胆、⼤肠经。
主要功能是清热燥湿，泻⽕解毒。
临床经中医辨证后，组⽅⽤于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，⾼热神昏，⼼⽕亢盛，⼼烦不寐，⼼悸不宁，⾎热吐衄，⽬⾚，⽛痛，消渴，痈肿疔疮等；外治湿疹，湿疮，⽿道流脓。
我国对于黄连的研究较多，现代研究认为其主要成分有⼩檗碱、表⼩檗碱、黄连碱和巴马汀，其中以⼩檗碱含量最⾼。
黄连原药材的盐酸⼩檗碱含量在5.5%以上。
小檗碱降糖降脂的有效性及安全性研究进展【中图分类号】r56 【文献标识码】a 【文章编号】1672-3783（2013）03-0423-01【摘要】：小檗碱，有治疗高血糖、高血脂等作用，目前对其作用及相关机制研究较多，本文就小檗碱降糖、降脂的有效性及安全性进行综述，为进一步研究小檗碱对2型糖尿病患者的降糖、降脂等作用及机制提供参考。
【关键词】：小檗碱，2型糖尿病，高血脂小檗碱（berberine，bbr）是一种异喹啉，广泛存在于小檗科能许多植物中，是中药黄连的主要有效成分之一，故盐酸小檗碱又称黄连素。
小檗碱常作为胃肠道抗感染药，研究发现，小檗碱具有降血糖、降血脂、抗心律失常等药理作用。
目前，小檗碱用于治疗高血糖、高血脂相关研究较多，本文就小檗碱降血糖及降血脂的有效性及安全性进行综述。
1 小檗碱的有效性研究1.1 小檗碱降血糖作用黄连素通过抑制肝脏糖异生，促进外周组织葡萄糖降解，促进胰岛β细胞再生和功能的恢复，增加胰岛素敏感性并改善胰岛素抵抗等共同发挥降血糖作用[1]。
陈远航等[2]用黄连素治疗4 3例糖尿病患者，临床有效率8 1 .3 9%，对照组3 0 例用达美康治疗，临床有效率为80.00%，两组疗效均明显，但组间无明显差异。
朱卫东等[3]选取200例初诊断的2型糖尿病患者，予黄连素0.3g/次，3次/d口服，治疗后观察疗效，发现用药后第十天有效率50%，第15天有效率65%，第20天有效率80%，第30天有效率90%。
任毅[4]对61例初发2 型糖尿病患者进行了治疗观察，对照组30例饮食运动治疗，实验组饮食运动基础上加服黄连素0.3g/次，3次/d，12周后黄连素治疗组空腹血糖及糖化血红蛋白（hba1c）较对照组明显下降，证明黄连素降血糖作用颇佳。
殷松楼等[5]也观察了盐酸小檗碱对初诊2型糖尿病患者血糖及胰岛素的影响，治疗组在对照组二甲双胍1.5g/d的基础上加用盐酸小檗碱0.3g/次，3次/d，疗程6个月后，治疗组空腹及餐后血糖，hba1c水平较对照组下降，差异有统计学意义。
后的研究方向。
不足是很多临床报道未对患者进行远期追踪观察,且减肥的疗效标准不一,取穴也出入较大,少有减肥疗效与配穴关系的实验研究。
今后应该加强这些方面的研究,规范疗效标准及临床取穴(包括体穴和耳穴),同时进一步明确针灸减肥的作用途径和机制,以便更好地为临床和患者服务。
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科研IF：8.766，小檗碱通过肠道微生物群的作用治疗高血脂症一、导读小檗碱（BBR）是一种生物碱，可从黄连、小檗等植物中分离得到。
也是一种治疗细菌性腹泻的非处方药物。
有研究表明小檗碱可以治疗高血脂症与2型糖尿病。
小檗碱对血糖与血脂的作用，可能与低密度脂蛋白受体（LDLR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），胰岛素受体（INSR）和人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）等分子存在联系。
这些结果在国内外的研究与临床实验中被证实。
NR是一组主要存在于细菌谱系中的酶。
以黄素单核苷酸（FMN）作为共同催化因素，对含有硝基官能团的化学物，如硝基芳烃类和硝基杂环进行硝基还原反应。
比如BBR的7号结构位氮。
本研究发现，肠道菌群硝酸还原酶活性增加，BBR口服生物利用度增加，可预测NR 为BBR发挥疗效的潜在生物标志物。
二、论文ID原名：Gut Microbiota-Mediated Personalized Treatment of Hyperlipidemia Using Berberine译名：小檗碱通过肠道微生物的作用治疗高血脂症期刊：TheranosticsIF：8.766发表时间：2017年通讯作者：蒋建东通讯作者单位：中国医学科学院药物研究所三、实验设计四、实验结果1. 高脂饮食（HFD）改变仓鼠肠道菌群的组成和硝基还原酶（NR）活性结果显示，高脂饮食改变肠道菌群结构，并且提高NR的活性。
因此，高脂饮食可以改变肠道菌群、提高NR的活性。
图1 高脂饮食（HFD）仓鼠肠道菌群组成的改变和NR活性注：（A）小檗碱化学结构；（B）与正常仓鼠相比，高脂饮食组中血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）明显增加（6周）（*** P＜0.001，n = 6）；（C）高脂饮食喂养的仓鼠肠道细菌的NR活性升高（**P＜0.01，n = 6）；（D）高脂食物喂养仓鼠六周，仓鼠肠道菌群组成改变（每组:n = 4，）产硝基还原酶细菌的比例增加；（E）体外培养细菌的单硝酸还原酶活性显著升高（Enterococcusfaecium, Bacteroidesfragilis）2．粪便中硝基还原酶（NR）水平的提高促进了BBR口服生物利用度的提高硝基还原酶（NR）是一种细菌酶，可以使BBR转化为易于吸收的ddBBR,因此提高NR可以加快BBR进入血液。
小檗碱降糖调脂作用机理的研究概况(一)
【关键词】小檗碱；降血糖药（中药）；降血脂药（中药）；糖尿病
毛茛科植物黄连是中医治疗消渴病的常用药，其味苦、性寒，入心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。
小檗碱（berberine，BBR，黄连素）是存在于黄连根茎中的主要生物碱，含量高达5%～8%〔1〕。
可人工合成，常用其盐酸盐，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。
BBR作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染。
现代药理研究发现〔2〕它还有抗心律失常、扩张冠状血管、降血糖、调血脂、抗肿瘤等作用，被广泛应用于心律失常、心力衰竭、糖尿病、高脂血症等疾病的治疗中。
近年来，BBR已越来越多地被用于治疗合并高脂血症的2型糖尿病患者〔3～5〕。
笔者概述BBR降糖、调脂作用机理的研究进展。
1BBR的降糖作用机理
BBR具有很好的降糖作用，且副作用非常小〔5〕。
体外研究表明〔5,6〕，在中度高糖浓度（11.1mmol/L）条件下BBR才有显著的降糖效应。
BBR 可增加人肝癌细胞株(HepG2)细胞的葡萄糖消耗量，且呈量效关系，与二甲双胍相比差异无显著性。
BBR的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低，葡萄糖浓度为5.5mmol/L时降糖作用最强，当到达严重高糖（22.2mmol/L）时其疗效消失。
而无论葡萄糖浓度的高低，二甲双胍均有较好的降糖作用〔7〕。
低浓度BBR能显著增加脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗〔8〕，从而使脂肪细胞的葡萄糖转运率明显提高。
1.1影响胰岛素的释放和分泌胰岛素与糖尿病密切相关，主要促进肝脏、脂肪和肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存，促进胰岛素的分泌或释放被认为是降血糖药的作用机理之一。
BBR对胰岛素释放和分泌的影响存在着无影响、促进或抑制三种相矛盾的报道，至今仍无定论，但更多地认为其具有促进作用。
有学者〔5〕采用胰岛β细胞瘤细胞系3(βTC3)细胞株做胰岛素释放实验，没有发现BBR有促进胰岛素释放的作用。
20μmol/L的BBR可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加69.1%(P＜0.01)，BBR也没有刺激βTC3细胞胰岛素的分泌〔9〕。
这表明BBR对肝细胞有与二甲双胍相似的非胰岛素依赖性降糖作用，不能促进胰岛素的释放和分泌，其降糖作用并非由于刺激了胰岛素的分泌，而是通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，即BBR通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用。
神经病变糖尿病大鼠每天灌胃30mgBBR，8周后血糖下降、血清胰岛素和生长抑制素升高、生长激素降低〔10〕。
此外，BBR也能降低2型糖尿病小鼠的血清胰岛素水平〔11〕。
1.2促进胰岛β细胞再生和功能恢复胰岛β细胞死亡和功能受损将导致糖尿病的发生。
倪新霞〔12〕认为BBR的降糖作用与促进胰岛β细胞再生和功能恢复有关，通过实验动物的病理学检查，观察BBR对糖尿病大鼠胰岛β细胞的影响，发现BBR有促进胰岛β细胞修复的作用。
1.3增强胰岛素的敏感性胰岛素抵抗是目前临床糖尿病治疗所面临的难题，改善胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。
BBR能增强胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，其作用与二甲双胍差异无显著性，
属于胰岛素增敏剂的范畴〔13〕。
同时BBR能改善高脂饮食大鼠胰岛素抵抗，使肝糖原合成增加，但对空腹血糖、胰岛素、血脂及肌肉中甘油三酯无明显影响。
连续使用BBR5周能使糖尿病鼠的降糖率高达48%，疗效比二甲双胍好，使喂养高脂饲料鼠的胰岛素敏感因子升高78%，显著降低了喂养高脂饲料鼠的空腹血糖和负荷血糖〔14〕。
提示BBR有胰岛素增敏、促胰岛素分泌的作用。
1.4抑制糖原异生和（或）促进糖酵解有研究发现〔15〕，BBR使肝脏和膈肌糖原含量降低，并可抑制以丙氨酸为底物的糖原异生作用。
BBR 能抑制注射葡萄糖引起的血糖升高，其对正常小鼠降糖作用强度同血乳酸增加程度呈良好的正相关性，同时血丙酮酸含量也升高，糖尿病组的血乳酸、丙酮酸值与正常对照组比较差异无显著性，并认为血乳酸升高主要是由于乳酸异生为葡萄糖的能力降低和（或）糖酵解加强乳酸生成增多所致。
故BBR可能是通过抑制肝脏的糖原异生和（或）促进外周组织的葡萄糖酵解而发挥降血糖作用。
2BBR的调脂作用机理
BBR调脂作用最初是在实验性治疗2型糖尿病模型中发现的。
它不仅可降低血糖，还显著降低TC、TG、VLDL-C及肝脏过氧化脂质（LPO）水平，肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性也显著升高，说明BBR尚能提高机体抗氧化能力，促进脂类分解代谢，从而起到治疗2型糖尿病和防治动脉粥样硬化的作用〔11〕。
陆付耳等〔16〕分别以黄连解毒汤和黄连素片干预性治疗2型糖尿病大鼠8周，结果两者均能使大鼠TC、
TG、载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖水平较模型组明显降低，HDL-C、ApoA 水平则显著升高，口服糖耐量亦得到改善，大鼠体重减轻，并可提示盐酸BBR是黄连解毒汤降糖调脂的主要有效成分。
BBR可使普通饲料、高脂饲料和糖尿病大鼠血清的游离脂肪酸(FFA)和TG水平下降，对血清FFA的作用与二甲双胍相似；BBR可减少喂养高脂饲料鼠肝脏和骨骼肌中的TG含量，但对TC、HDL-C、LDL-C含量均无明显影响，这表明BBR 对实验大鼠的TG代谢有显著的改善作用〔17〕。
2.1促进LDL受体（LDLR）的表达肝细胞表面LDLR代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少，也导致VLDL及TG相应下降。
BBR降低高脂血症大鼠的血清胆固醇和LDL-C水平，增加肝脏LDLRmRNA和蛋白的表达〔18〕。
经BBR处理的肝细胞LDLRmRNA表达明显增加，且其表达强度与所加入的BBR浓度及作用时间呈正相关，检测LDLR蛋白也得出同样结果；BBR的最小有效剂量是0.25μg/ml，最短起效时间是2h，24h仍保持较高的表达水平〔19〕。
故认为BBR能通过增加LDLR的表达而有效调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，从而维持细胞外LDL-C水平的稳定。
BBR 的这一调脂机理与目前使用的他汀类降脂药物的作用机理完全不同。
这在理论上为寻找新型调脂药物提供了新的分子靶点。
2.2通过腺苷酸酶(AMP)活性抑制脂质的合成BBR抑制人肝癌细胞HepG2中的TC和TG合成的方式与AMP激活蛋白酶（AMPM）激活剂5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸相似。
BBR可降低高脂血症仓鼠的血浆
LDL-C和明显减少肝脏中脂肪的储存。
BBR通过上调LDLR活性和通过激活核苷酸氢化酶(AMPK)来抑制人肝细胞中脂质的合成〔20〕。
2.3调控过氧化物酶体增殖活化受体(PPARγ)的表达PPARγ是脂肪生成和脂肪细胞基因表达的主要调节者。
BBR干预的3T3-L1脂肪细胞对3H-葡萄糖的摄取率为正常对照组的182.7%，与正常对照组比较，BBR能明显抑制3T3-L1脂肪细胞的分化程度及脂肪细胞分化相关基因PPARγ、基因转录激活因子(CAAT)增强子结合蛋白αmRNA的表达（P0.01）〔21〕。
BBR能促进3T3-L1前脂肪细胞的增殖和降低脂肪细胞浆中脂肪的堆积，仅10%～20%的细胞出现较大的脂滴；在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中，BBR降低脂肪细胞PPARγ2mRNA的表达和抑制PPARγ2蛋白质水平〔22〕。
最新研究发现〔23〕，BBR抑制3T3-L1脂肪细胞分化是通过PPAR 信号通路实现的。
