β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

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结构特点及抗菌特点
结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类 的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各 种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还 是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是 金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的 酶。
抗菌作用
克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱 的抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制， 能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶 微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
Β-内酰胺酶抑制剂
Β-内酰胺酶
病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶致使一些药物β-内 酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰 胺类抗生素，青霉素类、头孢菌素类耐药的主要方式
RICHLNAND SYKES分类法 将Β-内酰胺酶分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。
Ⅰ型水解的主要底物是头孢菌素类，由染色体突变介 导目前分离合成的β-内酰胺酶抑制剂对它无效，由 肠杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产生。
抑酶作用强度为：他唑巴坦＞克拉维酸＞舒巴坦。
诱导细菌产生酶的作用������ 他唑巴坦<舒巴坦<克拉 维酸。
他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于 克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶 抑制剂。
丙磺舒药理
1抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的 排泄，降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。 防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进 已形成的尿酸盐的溶解。丙磺舒片无抗炎、镇痛作用， 用于慢性痛风的治疗。
(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量。 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，
一般不用于此病患者。

什么是超广谱β内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶（也称为ESBLs）是一类由质粒介导的2be类β-内酰胺酶，能水解氧亚氨基- β内酰胺抗生素，大多数能被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制。

临床药师建议，根据加用甲基苯丙胺患者血友病感染指数增高情况，停用头孢菌素-舒巴坦和阿莫西林；根据痰培养结果，建议放弃糠醛，继续使用美洛戊烷；根据患者临床症状的改善，ESBLS引起的肺炎推荐继续使用头孢菌素舒巴坦治疗，同时停用醋曲沙明。

结果：医生遵循了临床药师的建议。

治疗后，患者体温、化验指标恢复正常，痰培养结果为阴性。

胸部CT显示感染源较之前明显吸收。

出院后，经随访发现患者预后良好。

什么是超广谱β内酰胺酶第一，超广谱β-内酰胺酶的耐药性特征：如果临床出现产ESBL菌株，则对第三代头孢菌素（如头孢他啶、头孢克肟、头孢曲松等）和单环酰胺类抗生素（铵盐）耐药。

实验室有专门的ESBL检测方法。

如果患者的药敏报告表明是产ESBL菌株，MIC>=2μg/ml，或CAZ=<22mm，ATM=<27mm，CTX=<27mm，Cro=<25mm，则说明该菌株产ESBL酶。

在这种情况下，即使是实验室报告“敏感”的第三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素也不推荐用于临床。

第二，超广谱β内酰胺酶的传播：导致ESBL出现和传播的主要因素是第三代头孢菌素的过度使用。

如果ESBL产生的菌株出现在临床环境中，它们将在医院和不同病区之间传播，导致高临床死亡率和高可持续性培养，应引起应有的重视。

一旦ESBL产生菌株，应立即停止使用第三代头孢菌素和单环酰胺类抗生素治疗。

对于产ESBL菌株，碳青霉烯类如：亚胺培南西司他汀，是首选治疗方法。

其次是选用头霉素类，如头孢美唑等，再次，β内酰胺酶的抑制剂复方制剖，如头孢哌酮钠舒巴坦钠。

如何治疗超广谱β内酰胺酶由产生ESBL的细菌产生的诱导物被去除。

这些措施包括及时拔除各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格使用抗生素以防止产生ESBL的细菌在医院内传播。

青霉素V 特点：耐酸，可口服
二、耐酶青霉素类 特点：改变青霉素化学结构的侧链，通过 其空间位置障碍作用保护了β-内酰胺环， 使其不易被青霉素酶水解。 耐酶、耐酸、作用弱于青霉素G
三、广谱青霉素类 特点：耐酸、可口服、对G+、G-都有杀菌 作用，疗效与青霉素G相当，不耐酶。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 特点：广谱，对铜绿假单胞菌有强大作用。 羧苄西林 哌拉西林
（二）头孢菌素类：根据抗菌谱、耐药性、肾 毒性分类 1、第一代头孢菌素：头孢拉定、头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克洛等 3、第三代头孢菌素：头孢哌酮、头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢匹罗等
（三）其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头 霉素类、氧头孢烯类、单环- β-内酰胺类 （四） β-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦 类 （五） β-内酰胺类抗生素的复方制剂
二、抗菌作用机制：作用于青霉素结合蛋白 （PBPS），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶 酶溶解而产生抗菌作用。 PBPS分类 1、大分子量，具有转肽酶和转糖基酶活性，参 与细菌细胞壁合成。 2、小分子量，具有羧肽酶活性，与细菌细胞分 裂和维持形态有关。
三、耐药机制 1、产生水解酶 2、与药物结合 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排（外排系统：转运子、外膜蛋 白、附加蛋白） 6、缺乏自溶酶
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内 酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头 孢菌素类、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺 酶抑制剂抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、革兰阴性菌青霉素类：美西林、匹美西林等

多重耐药菌感染的临床治疗指导意见一、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）超广谱β-内酰胺酶( extended2spectrumβ2lactamases, ESBLs)是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一，其预防与治疗已成为临床医生需要面对的重要问题。

ESBLS革兰阴性杆菌主要见于大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌，应引起足够重视，注意做好ESBLS的检出工作。

产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行，其中60%发生在大型医院，特别是教学医院。

产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行，还可以向院外传播,使流行范围扩大。

研究显示,重症监护病房、住院日延长( ≥7 d) 、机械通气、导尿管和动脉导管的留置、严重疾病状态(如器官移植)、不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素、年龄≥60岁等都是导致产ESBLs细菌感染的危险因素。

因此，应加强抗菌药物的管理，临床医生要关注细菌的耐药现状，预测细菌耐药变迁。

（一）产ESBLs细菌感染的治疗原则1、去除产ESBLs细菌产生的诱因。

包括及时拨出各种侵入性导管、尽量缩短住院时间、严格抗菌药物的使用原则等，同时应防止产EBSLs细菌的医院内扩散。

2、产ESBLs细菌对各种酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高。

推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、头霉素类、酶抑制剂复合制剂等，也可以根据药敏试验和病情选择氨基糖苷类抗菌药物、氟喹诺酮类与上述抗菌药物联合治疗。

具体用药时应关注到如下因素：(1)抗菌药物临床应用指征及目前关于药物的首选与次选的推荐意见；(2)已经使用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现；(3)本院流行细菌耐药性的流行情况；( 4)减低耐药性出现的策略；(5)抗菌药物的价格。

3、超广谱β-内酰胺酶：细菌在持续的各种β-内酰胺类抗菌药物的选择压力下，被诱导产生活跃的及不断变异的β-内酰胺酶，扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡肟等第3代及第4代头孢菌素，以及氨曲南等单环β-内酰胺类抗菌药物的能力。

• •
第三代头孢菌素
• G＋ 一代≥二代＞三代 • G－ 一代＜二代＜三代
a.抗绿脓 头孢哌酮,头孢他啶 b.注射用 头孢噻肟,头孢曲松,唑肟,甲肟,地嗪 c.口服用 头孢克肟,头孢他美脂
• 对金葡菌较第一代差，MRSA和肠球菌耐药，溶链、 • •
肺炎球菌、流感杆菌和奈瑟菌对其高度敏感 对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对绿脓杆菌有 作用，但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属 和沙雷菌属的某些菌株常耐药 组织分布好，脑脊液浓度高，部分品种胆汁浓度高， 半减期相对延长 对β内酰胺酶高度稳定，对肾基本无毒性。
性。
一代 +++ ±
－
差
大
呼吸系统， 尿路感染
二代 ++
三代 +
++ +
－
较强
小
基本 无
骨关节，腹 腔盆腔感染
中枢神经系 统的感染
++ ++ 部分 高度 + 有 稳定
第四代头孢菌素
头孢吡肟（马斯平）
• 三代头孢+ 革兰氏阳性菌的作用 • 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作
用较头孢他啶强，对粪球菌也有较强的作用。
++++ ++
氟氯
青G
+++～ ++ － ++++ ++++ ＋ ±
不抗绿脓杆菌的青霉素
氨苄西林 阿莫西林
金葡、链球、大肠
流感杆菌、厌氧菌 肠球菌、沙门 峰浓度 生物利用度
相似
稍强 5

β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。

抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。

随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。

抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。

β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。

病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。

随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。

β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。

在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。

本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。

第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。

第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。

本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。

• 透析：
利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除 3小时的透析期内，约 30％的药物剂量可清除
. 斯沃说明书。
针对耐药革兰阳性菌的抗生素
—— Linezolid（利奈唑胺）
➢ 接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需 要调整剂量
➢ 这类病人体内的无活性利奈唑胺代谢产物分 布和作用尚不清楚
➢ 接受CRRT的病人，若需延长利奈唑胺的使用 需注意其对造血及神经系统的不良反应
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CRRT
王雪，西安医科大学一附院ICU
碳青霉烯类
亚胺培南
✓ 亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶-I代谢， 而西司他丁可以抑制此酶的作用
✓ 当亚胺培南与西司他丁以固定剂量（泰能）联合使用， 70%的亚胺培南以原形从尿中排出
• 排泄：
非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65％（肝脏50％） 肾排泄：
30％的药物以利奈唑胺的形式 40％以代谢产物B 的形式 10％以代谢产物A 的形式 肾脏清除率低，提示有肾小管网的重吸收 粪便中无利奈唑胺
. 斯沃说明书。
利奈唑胺
• 肾功能不全：
原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变 二种主要代谢产物有蓄积 且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加
➢ 药物说明书推荐在肌酐清除率≤30 mL/min的患 者，环丙沙星的剂量为400 mg q.d.
➢ 接受CRRT治疗的危重患者中，600~800 mg q.d.的剂量更佳

１ Ｂ一内酰胺 酶抑 制 剂 的分 类 和 作 用 特 点 Ｂ一内 酰胺 酶 抑 制 剂 …按 照 作 用 机 理 可 分 为竞 争 性 和 非 竞 争
没有 的， 比克拉维酸稳定且不会产生诱导酶 ， 比舒 巴坦的抑酶 它 它
作 用强 ， 对 Ｂ类 及 大部 分 Ｃ类 抑 制 作用 弱 。 Ｂ一内酰胺 类 抗 生 但 与
Ｂ一内酰 胺 类 抗 生 素 是 目前 临 床 膻 用 广 泛 、 效 较 好 的 一类 抗 疗 生 素 ， 其 细 菌 耐药 性 已成 为 一 个 严 重 问 题 。 菌 耐 药 机 制之 一 是 但 细 通 过 产 酶 来 破 坏 Ｂ一内酰 胺 环 使 之 失 去 抑 菌 活 性 ， 决 巾 药 性 的 解 讨 途 径 之 一 是 将 ｐ一内酰 胺 类 抗 牛 素 ｊｐ一内酰 胺 酶 抑 制 剂 组 合 成 复 合 剂 ． 而 提 高 其 临 床 疗 效 。 就 Ｂ一内 酰胺 酶抑 制剂 搜 其 复 合 从 现 剂 的 临床 应 用 、 合 剂 配 比 的科 学性 作 慨 述 。 复
维普资讯
综 述报告
２０ 年第 １ 卷第７ ０８ ７ 期
Ｂ一内酰胺酶抑制剂复合剂 的临床应用及配 比的科学性
许恒 忠
（ 山东 省聊城 市 第二 人 民医院 ， 山东 临清 ２ ２ ０ ） ５ ６ １
摘要 ： 目的 介 绍 Ｂ一内酰 胺 酶 ￣ － 利 、 ｒ， ｅ 复合 剂的 临 床 应 用 ， 合 剂 配 比方 面 的 研 究进展 法 对 近 年 来 的 有 关 文献 进 行 分析 、 纳 。 果 Ｊ 复 方 归 结 Ｂ一 内酰 胺 类 抗 生 素 与 Ｂ一内酰 胺 酶 抑 制 剂联 合 使 用是 减 少 ｐ一内酰 胺 类 抗 生 素 产 生 耐 药性 的 有 效 方 法 ： 论 ｐ一内酰 胺 酶 抑 制 剂复 合 结

2. 赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体、 炭疽过程中出现发冷、发热、头痛、局 部症状加剧等现象。一般于12～24h内 消失，但严重者可危及生命。
机理：大量病原体被杀死后释放非 内毒素致热原所致。
3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、红பைடு நூலகம்、 硬结。
4．水电解质紊乱 钾、钠盐大量静 脉注射易引起高血钾、高血钠症。
【不良反应】
1. 过敏反应（变态反应 ）（最为常见）
其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质 或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体产生 抗体，抗原抗体结合引起各型的过敏反应。 ①一般过敏反应：药热、药疹、血清病型反应 等 ②过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四肢 冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。 抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。
青霉素G（苄青霉素）
钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶 于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、 醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且可生 成具抗原的降解产物，需现用现配。 【体内过程】 不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注 易吸收，有效血药浓度可维持4-6h，透过 脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达 到有效浓度。几乎以原型从肾排泄。脂溶 性低，细胞外浓度大于抱内浓度。
第五节β-内酰胺酶抑制剂及复方制剂
1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）
广谱抑酶，复方制剂：
奥格门汀（augmentin，氨菌灵）：
克拉维酸+阿莫西林
替门汀（timentin）：
克拉维酸+替卡西林
本章要点
青霉素的抗菌作用机制 青霉素的抗菌谱 青霉素的不良反应 1-4代头孢菌素的特性变化
4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青 霉素 羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。 特点：除对G+、G-菌均有作用外，对 铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 主要用于G-菌的青霉素类 美西林、替莫西林.主要用于G性菌感染的治疗（如尿路感染）， 对某些肠球菌有较好作用。

常用的品种有安灭菌（阿莫西林加克拉维酸）、 特美汀（替卡西林加克拉维酸）、优立新（氨 苄青霉素加舒巴坦）、舒普深（头孢哌酮加舒 巴坦）和他唑西林（哌拉西林加他唑巴坦）。
2.氨基糖苷类
此类属静止期杀菌剂。常用的有阿米卡星、妥 布霉素、庆大霉素、奈替米星、西索米星及链 霉素。主要抗 G- 杆菌，包括绿脓杆菌、肠杆 菌科细菌、沙雷菌、不动杆菌等。
抗生素的后效应（PAE）指高浓度药物与细菌接触后， 随着体内代谢，药物浓度逐渐降低，当浓度低于 MIC 时抗菌药物仍可持续抑制细菌生长，这种现象称为 PAE。
各种抗菌药物对 G+ 球菌都有不同程度的 PAE。但对 G-杆菌，只有氨基糖苷类与喹诺酮类药物有满意的 PAE；碳青酶烯类及第四代头孢菌素对 G- 杆菌有中 等程度的 PAE，而青霉素及第一、二、三代头孢菌素 则几乎没有 PAE。
第四代头孢菌素：包括头孢匹罗\吡肟\唑喃等。抗菌作用快，抗菌 活力较第三代强，对 G+球菌包括产酸金黄色葡萄球菌有相当活性。 对 G-杆菌包括绿脓杆菌与第三代相似。
对耐药菌株的活性超过第三代。头孢匹罗对包括绿脓杆菌、沙雷菌、 阴沟杆菌在内的 Gˉ杆菌的作用优于头孢他定。
头孢吡肟对 G+ 球菌的作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外，对本 品均敏感。对 β- 内酰胺酶更稳定。
壁霉素抗菌谱与抗菌作用与万古霉素相似，但对表皮 葡萄球菌稍差，对肠球菌和难辩梭菌强于万古霉素。
7.喹诺酮类
包括诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、依 洛沙星、洛美沙星、司帕沙星、格雷沙星、芦氟沙星、克林沙星、 巴罗沙星、曲伐沙星等。
抗菌谱与第三代头孢菌素相似而较广，对 G- 杆菌抗菌活性较 G+ 球菌强，与环丙沙星、氧氟沙星相比，新喹诺酮类在保持原有对 G杆菌良好抗菌活性的同时，对 G+ 球菌抗菌活性增强，以克林沙星、 曲伐沙星最强。

ｔｇ ｅ ｉ， Ｄ ） ＤＮ 重 组 技 术 （ ａ ｎｓ Ｓ Ｍ 和 ｓ Ａ ＤＮＡ ｓ ｕｆ ｎ ） ｈ ｆ ｉｇ 已 ｌ
谱 Ｊ内酰 胺 酶 （ ｘｅ ｄ ｄｓ ｅｔｕ － ｃａ ｓ ，Ｅ — ３ 一 ｅ ｔｎ ｅ—ｐ ｃｒ ｍ ｔｌ ｔｍａｅ Ｓ ？ａ Ｂ ｓ 。Ｉ — Ｌ 往 往 对 克 拉 维 酸 、 巴 坦 及 其 复 合 抗 Ｌ） ＲＢ ｓ 舒 生素耐 药 ， 对 他 唑 巴坦 （ａｏ ａｔｍ） 其 复 合 抗 生 但 ｔｚｂ ｃａ 及 素 敏感 。Ｉ — Ｌ Ｒ Ｂ ｓ的 出现 ， 使得 酶抑 制剂 的抑 制活 性大 大 削减 ， 感 染治疗 又 将 面 临新 的挑 战 。本组 主 要针 抗 对 Ｉ —Ｌ Ｒ Ｂ ｓ的生物 学 特 性 、 流行 病 学 特 征 和 实验 室 检 测作 一综 述 。
酰 胺 酶 （ Ｓ Ｌ ）值 得 注 意 的是 ， Ｅ ５ 、６ 、８ 、 ０ 、１ １一 ２ ＥＢ ｓ； Ｔ Ｍ一０ 一８一９ 一 ９ 一２ 、１ ５型 酶 不 仅 具 有 Ｅ Ｂ ｓ的耐 药 特 征 ， １ ＳＬ 而 且 具 有 ＩＴ 耐 酶 抑 制 剂 的特 征 ， 种 复 杂 的 ＴＥ 变 异 体 （ ＭＴ） 出 现 ， 仅 对 实 验 室 检 测 是 一 Ｒ 这 Ｍ Ｃ 的 不 个挑战 ， 而且 也 给 临 床抗 感 染 治 疗 带 来 困 难 。
ＴＥ １ ３ Ｉ Ｔ ２ ） Ｍ一０ （Ｒ 一８ 。它 们 与 ＴＥ １ 一 Ｍ一 、２的 氨 基 酸 替 换 主要发 生 于第 ６ 、 ３ 、 ４ 、 ７ ９ １ ０ ２ ４ ２ ５和 ２ ６位 点 （ 据 ７ 依 Ａｍｂｅ 编 码 系 统 ） 应 用 定 点 突 变 （ｉ —ｉ ｃｅ － ｌｒ ， ｓ ｅｄｒ ｔｄ ｍｕ ｔ ｅ
【 键 词】 Ｂ 内酰 胺 酶 ； 耐 酶 抑 制 剂 关 － 中 图分 类 号 ： ３ Ｒ７ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ： ６ ３４ ３ （ ０ ７ ０ — ２ — ３ １ ７ — １ ０ ２ ０ ） ８７ ００

性两类， 其中前者按其作用性质又可分为可逆性和不可逆性两类， 从化学结构上可分为氧青霉烷、 青霉烷砜、 碳青霉烯、 青霉烯和单 环 ! ’ 内酰胺 $ 类 : # ; 。 常用的 ! ’ 内酰胺酶抑制剂如下。 ） 4 又称棒酸 9 ： 属氧青霉烷类， 克拉维酸 <=>?@=>AB< ><BC， & &21! 年 本身的抗菌活性弱， 但它是强力、 广谱且不可逆 DEF7A 等首次发现， 可抑制广谱和超广谱酶， 但不能抑制 "类 的 ! ’ 内酰胺酶抑制剂， 不论在体内或体外， 它都能抑制耐药的革兰阳性 （ 酶 :0 ; 。 菌和革 GH） 兰阴性 （ 菌所产生的 ! ’ 内酰胺酶， 特别是对广泛存在于肠杆 G ） 菌科细菌、 流感杆菌、 淋球菌和卡他布拉汉菌的质粒介导酶有强大
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综述报告
杆菌等， 临床用于许多重症感染 （ 如妇科感染、 骨和关节感染、 败血 症） 的治疗及外科手术后感染的预防等， 不良反应有恶心、 呕吐和 腹泻， 如发生荨麻疹和严重皮疹， 则应停止使用。 对口服复合新剂 型， 我国药品监督管理局批准生产和进入临床研究的有阿莫西林 ! 克拉维酸钾 2 A . # ， 阿莫西林 ! 克拉维酸钾 2 ’ . # ， ’ . #， G . # > 分散片、 阿莫西林 ! 克拉维酸钾 2 G . # > 片、 阿莫西林 ! 克拉 G . # > 干混悬剂、 维酸钾咀嚼片 " #$ % 。 !" # 他唑巴坦的复合制剂 哌拉西林 ! 他唑巴坦 2 商品名 H9:;JI<， 又名联邦他唑仙、 海他欣 哌拉西林与他唑巴坦的比例为 ’ . # 或 * . # 。 他唑巴坦具有强 等>： 与哌拉西林有很好的药代动力 大而广泛的抑制 " 1 内酰胺酶作用， 学同步性， 被认为是目前抗生素酶抑制剂的最佳组合。 对 / 0 菌和 对产 " 1 内酰胺酶菌株的抗菌活性是 / 1 菌均有良好的抗菌作用， 单用哌拉西林的 ’ K * 倍 " #* % ， 比第 , 代头孢菌素活性更强 " #( % ， 在治 疗下呼吸道、 腹腔感染时， 其临床有效率高于泰能。 与阿莫西林 ! 克拉维酸及氨苄西林 ! 舒巴坦相比， 其抗菌谱较后两者广， 对铜绿 假单胞菌的作用明显优于后者， 与替卡西林 ! 克拉维酸的作用相 国外证明了它对 / 0 菌中耐甲氧西林的葡萄球菌、 链球菌、 肺 当 " A$ % 。 炎球菌和粪球菌等有良好的抗菌作用 " A# % 。 它适用于对哌拉西林耐 药而对本品敏感的产 " 1 内酰胺酶细菌引起的下呼吸道、 泌尿道、 腹腔内、 皮肤软组织感染， 妇科、 儿科感染， 骨与关节感染， 细菌性 败血症。 阿莫西林 ! 他唑巴坦： 阿莫西林宜口服， 对胃刺激性小， 是目前 若与他唑巴坦 应用较为广泛的广谱青霉素， 但不耐 " 1 内酰胺酶， 配伍， 可以克服阿莫西林抗菌活性降低的缺点。 阿莫西林和他唑巴 本品能改善抗生素产酶耐药的情况， 对 坦的最佳混合比例为 A . # 。 于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 2 LMDN > 、 对甲氧西林敏感的金黄色 葡萄球菌 2 LDDN > 、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 2 LMDC > 及大肠埃希 菌， 阿莫西林 ! 他唑巴坦的 !"#&$ 为阿莫西林的 # ! #- 。 克拉维酸、 舒巴坦或他唑巴坦与阿莫西林配伍的体外抗菌效果研究表明， 阿 莫西林 ! 他唑巴坦抗菌活性最强 " AA % ， 临床上主要用于治疗呼吸道感 皮肤及软组织感染、 淋巴组织感染 染、 尿路感染 2 包括肾盂肾炎 > 、 及关节感染。 目前研究 其他第 , 代头孢菌素与他唑巴坦 2 钠 > 的复方制剂： 较为活跃， 如头孢哌酮钠与他唑巴坦钠 2 ’ . # > 产品已经上市， 头孢 哌酮钠 ! 他唑巴坦钠 2 * . # > 产品国内已申报临床试验。 头孢哌酮与 他唑巴坦按 ’ . # 和 * . # 比例配伍的抗菌和杀菌活性基本相同， 均 比头孢哌酮和舒巴坦 2 # . # > 的抗菌活性强。 头孢噻肟也可与他唑巴 坦钠或他唑巴坦半水合物组成复合制剂， 两种药物的优选配比为 最佳配比为 A . # K ’ . # " A, % 。 头孢他啶 ! 他唑巴坦钠 2 , . # . # K - . #， 同时头孢他啶 ! 他唑巴坦钠 2 ’ . # > 的 # > 的复合制剂已申请专利 " A’ % ， 复合也由齐鲁制药公司研制成功， 并获得了临床试验许可。 奇力制 药公司研制了头孢曲松钠 ! 他唑巴坦钠 2 , . # 和 & . # > 复合制剂， 其 体内抗菌作用优于头孢曲松钠 ! 舒巴坦钠 2 A . # > " A& % 。 !" $ 其他 抗铜绿假单胞菌作用优于亚 M$’* 1 #AA$ 与阿莫西林配伍时， 胺培南、 头孢他啶、 哌拉西林 ! 他唑巴坦和替卡西林 ! 克拉维酸 " A- % ； 与阿帕西林 2 9695JI55I< > 配伍时， 抗铜绿假单胞菌的作用优于亚胺培 南、 三唑西林和替卡西林 ! 克拉维酸 " AG % 。 头 EMF’AG#& 与阿莫西林、 ） 孢唑啉及头孢氨噻都有很好的协同作用， 与哌拉西林 （ 的复 # . A$ 合制剂正在临床试验中 " #A % 。 随着研究的不断深入， 必将有更高效的 " 1 内酰胺酶抑制剂陆续问世。

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂体外抗菌活性评价刘钰;蒋燕;林庆【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2010(020)006【摘要】目的了解β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺类抗生素体外抗菌活性的增效情况.方法检索近年来的文献报道,依据病原菌的耐药机制进行分类,比较联用β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺类抗生素体外药敏试验中对不同病原菌抗菌活性的影响,以最小抑菌浓度(MIC90)的降低倍数为考察指标.结果β-内酰胺酶抑制剂对不同耐药机制的病原菌增效作用差异.对金黄色葡萄球菌增效作用差;对铜绿假单胞菌等耐药机制复杂的病原菌影响不显著;对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟杆菌的影响较大.结论临床应用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂时,应根据不同病原菌耐药机制,药敏试验结果所提示的产酶和耐药情况,以及不同酶抑制剂的作用特点,确定复方制剂的品种和使用剂量.【总页数】3页(P646-648)【作者】刘钰;蒋燕;林庆【作者单位】610031,成都,成都市第三人民医院西药房;成都军区总医院药剂科;成都市传染病医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.5种β-内酰胺酶抑制剂复合制剂对耐碳青酶烯类抗生素的体外抗菌活性 [J], 明德松;吴一波;谢尊金2.关于印发β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知 [J], 无3.β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂使用强度与常见革兰阴性菌耐药率关联性分析 [J], 杨涛;邓卫平;陆怡;陆惠平4.新型β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂研究进展 [J], 黄晓岚;卞星晨;黄志伟;毋海兰;张菁5.国家食品药品监督管理局公布《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》[J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

３５６　现代医药卫生２００６年２２卷第３期　１３一内酰胺酶抑制剂研究进展　

李小青综述，黄文祥审校　（重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆４０００１６）　文章编号：１００９—５５１９（２００６）０３—０３５６—０２　中图分类号：Ｒ９　文献标识码：Ａ　

自上世纪４０年代使用第一个１３一内酰胺类抗生索青霉　素以来。由于众多该类抗生素的滥用，细菌对其耐药性已成为　ｆ临床治疗的一大威胁。Ｂ一内酰胺酶的产生是细菌对该类抗生素　产生耐药的主要机制。为了战胜疾病，人类使川近似剂来克服　Ｂ一内酰胺酶的破坏作用，使１３一内酰胺酶失去活力，这就是近　１０年来发现的Ｂ一内酰胺酶抑制剂Ｉｔ１。按照作用机理分类，这些　抑制剂可分为竞争性和非竞争性两类，其中竞争性抑制剂按其　作用性质分为可逆性和不可逆性两类。　其问主要为不可逆竞争性抑制剂，即所谓“自杀性”的Ｂ一　内酰胺类化合物．它们在芷常的水解反应过程中，不同程度地　出现一些次级反应稳定酶一底物中问体，导致Ｂ一内酰胺酶不　可逆地抑制　。主要有克拉维酸（棒酸１和碳膏霉烯类以及（半１合　成的青霉烷酸亚砜和卤代青霉烷酸。这些化合物本身是弱的抗　生索，但在与Ｂ一内酰胺类抗生素合用时有增效作用。目前临床　上主要应用的克托维酸、舒巴坦和他唑巴坦均属此类抑制剂。　本文着重对这３种Ｂ一内酰胺酶抑制剂的研究进展作一综述。　１克拉维酸　１．１克拉维酸的特性：克拉维酸叉称棒酸．于１９７６年英国　Ｂｅｅｃｈａｍ公司Ｂｍｍｎ等首次在带棒链酶菌的发酵液中发现．其　分子为一稠合双环内酰胺结构。它以氧原子取代＿『青霉素及头　孢菌素噻唑环中的硫原子。虽然它本身的抗菌活性弱，但它是　强力、广谱且不可逆的Ｂ一内酰胺酶抑制剂，町抑制广谱和超广　谱酶。但不能抑制Ｉ类酶　。不论体内或体外都能抑制耐药的革　兰阳性菌和革兰阴性菌。特别是金黄色葡萄球菌。肺炎杆菌和　奇变形杆菌所产生的Ｂ一内酰胺酶，从而使内酰胺类抗生索得　到了保护．恢复了该类抗生素对耐药菌的抗菌活性。有报道，克　拉维酸是弯曲菌最好的抑制剂。其与３－内酰胺类抗生索联合　鹿用起协同作用，它使头孢菌素增效２～８倍，羟氨苄青霉索增　效１３０倍．并使其抗菌谱也扩大１４１。国外有报道，克拉维酸对不　产酶菌也有潜在的抗菌活性，象其它Ｂ一内胺酰类抗生索一样，　它选择性与青霉素结合蛋白（ＰＢＰＳ）结合在革兰阴性菌和革兰　阳性菌　。　１．２克拉维酸的复方制剂：奥格门汀叉称安灭菌，是Ｂｅｅｃｈａｍ　公司于１９８１年研制的。是克拉维酸钾盐与阿莫西林钠盐以１：２　复合，可口服和注射，其对革兰阳性苗，革兰阴性菌和厌氧菌作　用显著．对骨盆感染的临床疗效非常好，是氨苄青霉素　庆大霉　索和甲硝唑的联合用药的最佳代替药物，适用于【　下呼吸道、　尿道及其他如皮肤、软组织、败血症感染及骨髓炎『４Ｉ　２青霉烷砜类的舒巴坦　２．１舒巴坦的特性：舒巴坦（Ｓｕｌｂａｅｔａｍ）又称青霉烷砜酸，于　１９７７年由美国辉瑞公司研制　作为抗菌药物单独应用抗菌活　性低，它的抑酶谱与克拉维酸相似，活性稍差，但稳定性较克手ｉ７＝　维酸好ｍ，且对Ｊ类细菌有较强的抑制作用。舒巴坦首先通过与　Ｂ一内酰胺酶作用形成酰化产物（称为Ｉ），然后Ｉ噻唑环开环生　成中间体Ⅱ，Ⅱ莆排后得到不易水解的Ｂ一氨丙烯酸类化合物　Ⅲ，酰化产物Ｉ及其开环生成的中间体Ⅱ可水解得到活化酶和　水解产物。Ⅱ和ｍ还可进～步转变为不可逆失活产物，使酶失　活。Ｆｉｎｅｇｏｌｄ研究发现在对于鲍曼不动杆菌．舒巴坦是具有最　高内在活性的Ｂ一内酰胺酶抑制剂，它与Ｂ一内酰类抗生素合用　起协同作用Ｉ　Ｉ。　２．２舒巴坦的复方制剂：优立新是美国辉瑞公司于１９８７年开　发，日本以此名首次上市，是氨苄西林钠与舒巴坦的２：１复合　粉针剂，尤适于产质粒性Ｂ一内酰胺酶的葡萄球菌、大肠杆菌、　肺炎克雷伯菌引起的感染、败血症或脓血症的治疗　。经体内　和体外试验结果表明氨苄西林与舒巴坦联用有很好的协同效　应，但对绿脓杆菌差【】０ｌ。　

抗生素分类：I类繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类II类静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类III类速效抑菌剂：四环素类、大环内酯类、氯霉素IV类慢效抑菌剂：磺胺类I+II协同，I+III拮抗，III+IV相加，I+IV无关或相加β-内酰胺类抗生素分类：一、青霉素类二、头孢菌素类三、其他β-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类四、β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸（棒酸）、舒巴坦类五、β-内酰胺类抗生素的复方制剂青霉素类一、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V抗菌谱：1.大多数G+球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

2.G+杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌。

3.G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌4.少数G-杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等5.螺旋体、放线杆菌。

主要治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染。

如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，常需特大剂量，以进入赘生物中；淋病；敏感的金葡球引起的疖、痈、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。

还可用于白喉、破坏风、气性环疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症。

对大多数G-杆菌作用弱，对肠球菌不敏感。

金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌极易产生耐药性。

二、耐霉青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌谱同青霉素G。

主要适用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌（耐青霉素G）感染，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA除外，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染，也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。

单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染则不宜采用。

抗菌药物分级目录
2．限制使用级抗菌药物：住院病人由具有副高以上专业技术职务任职资格医师开具处方或医嘱，无副高以上专业技术职务任职资格医师的科室由科室主任开具处方或医嘱。

门急诊病人由中级以上专业技术职务任职资格医师开具处方或医嘱。

3．特殊使用级抗菌药物：住院病人由具有正高级专业技术职务任职资格的医师开具处方或医嘱。

无正高以上专业技术职务任职资格医师的科室由科室主任开具处方或医嘱。

此外，经具有特殊使用级抗菌药物会诊资格的医师或药师会诊同意，或多学科疑难病例讨论意见，可使用特殊使用级抗菌药物。

特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。

急诊处方须具有高级以上专业技术职务任职资格医师或科室主任开具，一次处方不得超过3天，必要时应请具有特殊使用级抗菌药物会诊资格的医师或药师会诊同意后使用。

感染性疾病科、呼吸科、重症医学科专业医师在使用限制使用级抗菌药物、特殊使用级抗菌药物时，其专业技术职务任职资格要求可降低一个等级。

如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！。