甲苯磺丁尿研究资料
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甲苯磺丁脲结构式
甲苯磺丁脲结构式
甲苯磺丁脲是一种有机化合物，其分子式为C10H13N3O2S。
它是一种白色固体，在室温下是稳定的。
它的结构式中有一个甲基苯基，一个磺酰基和一个丁脲基。
甲苯磺丁脲具有良好的水溶性和吸湿性，是一种广泛应用于农业领域的化学农药。
它的主要功效是防治农作物的病虫害，特别是对抗茎腐菌和霜霉菌有着显著的效果。
此外，甲苯磺丁脲还可以用来处理种子和土壤，防止种子发霉和保护土壤质量。
使用甲苯磺丁脲时，需要注意安全措施。
它是一种有毒物质，对人体和动物有潜在的危害，因此需要在使用时戴好手套和口罩等防护装备，以减少接触到它的可能性。
总的来说，甲苯磺丁脲是一种重要的农业化学品，能够帮助农民提高农作物产量和质量，对食品生产具有重要的作用。
但同时也需要保护好环境和人体健康，合理使用农药和确保规范化管理是至关重要的。
流动注射化学发光法测定甲苯磺丁脲
科研开发陈健旋1施伟梅2陈建福1摘要：在碱性介质中，铁氰化钾氧化鲁米诺产生化学发光，甲苯磺丁脲对该体系有强烈的增敏作用。
基于此并结合流动注射技术，建立了流动注射化学发光测定甲苯磺丁脲的新方法。
在优化的实验条件下，测定甲苯磺丁脲的线性范围为1.0×10-8mol/L 6.0×10-5mol/L ，检出限为3.6×10-9mol/L ，对于浓度为7.8×10-6mol/L 的甲苯磺丁脲连续测定11次，测定值的相对标准偏差为1.2％，以片剂为基体，用标准加入法检验方法的回收率，测得结果在99.6%~100.5%之间，该方法用于甲苯磺丁脲片剂中甲苯磺丁脲的定量分析，结果满意。
关键词：化学发光甲苯磺丁脲流动注射铁氰化钾鲁米诺中图分类号：O657.3，R917文献标识码：A文章编号:T1672-8114(2013)06-051-06（1漳州职业技术学院，食品与生物工程系，福建漳州363000;2.赣南医学院，药学院，江西赣州341000）糖尿病是一种内分泌代谢性疾病，发病率有逐年增高的趋势，已成为威胁人类生命的杀手之一。
甲苯磺丁脲是磺酰脲类口服降血糖药，在人体内能促进胰腺胰岛细胞分泌胰岛素，增加门静脉胰岛素水平，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，减少了肝生成和输出的葡萄糖，同时也会促使胰外组织对胰岛素的敏感性和糖利用的增加，用于非胰岛素依赖型糖尿病，具有明显的临床疗效，在治疗糖尿病的药物中占有重要的位置[1-2]。
目前测定甲苯磺丁脲的方法主要有滴定法[1]、分光光度法[2]、薄层色谱法[3]、液-质谱法[4]、茚三酮法[5]、气相色谱法[6]、高效液相色谱法[7-8]等，而尚未有化学发光法测定甲苯磺丁脲的文献报道。
在实验中发现，在碱性介质中，甲苯磺丁脲对鲁米诺-铁氰化钾化学发光体系有明显的增敏作用，据此结合流动技术建立了测定甲苯磺丁脲的流动注射化学发光分析法[9]，并用于甲苯磺丁脲片剂中甲苯磺丁脲含量的测定。
(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物
23
格列本脲的体内代谢
O
Cl N H
O
OO O
S NN HH
O Cl
N H O
O Cl
N H O
OH OO O
S NN HH
OH OO O
S NN HH
24
• 大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中 苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲 基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内 代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式 是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不 是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很 易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧 化较难，且代谢产物有效，作用时间长。
36
碳酸酐酶
CO2 + H2O
H2CO3
HCO3- + H+
• 磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少 钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能 作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副 作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂 进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的 有机汞类利尿药。
37
H3C
H N O
O S S NH2 NN O
O
N H OCH3
O Cl
OH CH3I OH
O
OH SOCl2
Cl
OCH3
O
N H OCH3 OO
S NH2
OCN
ClSO3H Cl
O
N H OCH3
O Cl
N H OCH3
O
Cl
OCH3 OO S Cl
O OO
S N
N
HH
22
• 本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结 合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢， 代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的 脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍 具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺 式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁 经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产 物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除 减慢可能导致低血糖。
格列本脲的体内代谢
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• 大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中 苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲 基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内 代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式 是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不 是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很 易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧 化较难，且代谢产物有效，作用时间长。
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碳酸酐酶
CO2 + H2O
H2CO3
HCO3- + H+
• 磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少 钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能 作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副 作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂 进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的 有机汞类利尿药。
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• 本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结 合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢， 代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的 脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍 具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺 式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁 经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产 物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除 减慢可能导致低血糖。
药物制剂分析例题
第三章 药物制剂分析例题【例3-1】甲苯磺丁脲片的含量测定。
取甲苯磺丁脲片(标示量0.5g)10片，精密称定为5.9480g ，研细，精密称片粉0.5996g ，加中性乙醇(对酚酞指示液呈中性)25 ml ，微热，使甲苯磺丁脲溶解，放冷至室温，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1008mol ／L)滴定至粉红色，消耗18.47 ml 。
每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1 mol ／L)相当于27.04mg 的甲苯磺丁脲(C 13H 18N 2O 3S)。
计算本品含量。
(《中国药典》(2010)规定本品含甲苯磺丁脲应为标示量的95％～105％) 解 100%VTF W ⨯=⨯⨯平均片重片剂的含量标示量27.040.1008 5.948018.47100000.110100%0.5996⨯⨯⨯=⨯ =99.88%答：本品含量为99．88％，符合《中国药典》(2010)的含量限度。
【例3-2】维生素B 1片的含量测定。
取本品(标示量为0.01g)20片，精密称定为1.6090g ，研细，精密称取片粉0.2095g ，置于100 ml 容量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)约70mL ，振摇15min 使维生素B 1溶解，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml ，置另一100 ml 容量瓶中，再加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，置1cm 厚的石英吸收池中，在246nm的波长处测得吸光度为0.533，按C 12 H 17 ClN 4OS •HCl 的吸收系数（1%1cm E ）为421计算。
《中国药典》(2010)规定本品含维生素B 1应为标示量的90.0％～110.0 %。
试计算本品是否符合规定韵含量限度。
解：0.55311001.6090100421100520100%100.90%0.2095001⨯⨯⨯⨯=⨯=⨯.答：本品含量为100.90％，符合《中国药典》(2010)的含量限度。
医疗行业-药学甲苯磺丁脲与其他药物的相互作用 精品
甲苯磺丁脲与其他药物的相互作用［摘要］目的:了解甲苯磺丁脲在治疗Ⅱ型糖尿病及其并发症时，与其他药物配伍时降血糖作用的变化规律。
方法:对近年来的相关文献资料进行分析、归纳。
结果:二甲双胍等16种（类）药物皆能不同程度地影响甲苯磺丁脲的降血糖作用。
结论:二甲双胍、拜糖平和胰岛素等与甲苯磺丁脲具协同降糖作用；哌唑嗪、苯那普利、前列地尔、普瑞博思、血脂康、复方磺胺甲卟恶唑和肝药酶抑制剂氯霉素等能增强甲苯磺丁脲的降血糖作用；而普萘洛尔、氢氯噻嗪、氯丙嗪、乙醇、赛庚啶和雄性激素等将减弱其作用。
［关键词］甲苯磺丁脲；Ⅱ型糖尿病；配伍用药；相互作用甲苯磺丁脲(又名D-860)，在标准治疗Ⅱ型糖尿病的4类药物(磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂和胰岛素)中占有重要的位置。
基于由胰岛素分泌及其功能缺陷相互影响造成的Ⅱ型糖尿病的发病机理的复杂性，以及考虑到多种并发症的严重危害性，使临床多药联用现象十分普遍。
为此，就它们间的相互作用作一分析如下。
1与其他三类降血糖药的联合应用1.1双胍类(二甲双胍)此药可增加机体组织无氧酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖利用增加，血糖下降。
与甲苯磺丁脲合用，可从不同途径降低血糖，对成年型及稳定型糖尿病的疗效较两药单用好，且血糖水平易于控制。
1.2α-糖苷酶抑制剂(拜糖平)此药本身不引起低血糖，但其能抑制食物多糖的分解，使糖的吸收相应减缓，从而减少饭后血糖的升高。
与甲苯磺丁脲合用，降低血糖效果明显。
但应注意，当血糖浓度低至低血糖范围时应减少甲苯磺丁脲的剂量，且一旦发生急性低血糖，应予以葡萄糖而非蔗糖作为解救剂。
1.3胰岛素此药与甲苯磺丁脲合用，降糖效果好，但应注意急性低血糖的发生。
2能增强甲苯磺丁脲降血糖作用的药物2.1哌唑嗪和苯那普利［1］属α-受体阻滞剂的哌唑嗪和属血管紧张素转换酶抑制剂的苯那普利，皆能改善胰岛素的敏感性，使血糖降低，且后者可改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素拮抗、高胰岛素血症和耐糖量异常现象。
磺脲类药物的研发和应用历史
磺脲类药物的研发和应用历史刘钰琪;张馨月;童南伟【摘要】磺脲类药物是最早发现的口服降糖药物.自20世纪五十年代,美国批准第一个磺脲类药物甲苯磺丁脲上市以来,各种磺脲类药物不断进入临床,用于治疗2型糖尿病.经过60余年的研究和发展,磺脲类药物的有效性和安全性不断提高.目前,国内外指南推荐磺脲类药物为2型糖尿病的二线或一线替代治疗,因此,磺脲类药物在糖尿病管理中仍具有重要地位.本文就磺脲类药物的研发和应用历史、循证证据及国内外指南相关推荐作一简要综述.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)003【总页数】4页(P12-14,31)【关键词】2型糖尿病;磺脲类药物;研发历史;指南推荐【作者】刘钰琪;张馨月;童南伟【作者单位】四川大学华西医院内分泌代谢科,四川成都 610041;四川大学华西医院内分泌代谢科,四川成都 610041;四川大学华西医院内分泌代谢科,四川成都610041【正文语种】中文【中图分类】R587.11942 年，法国蒙彼利埃医学院的医师Marcel Janbon在治疗斑疹伤寒患者时，发现磺胺类药物能引起部分患者出现严重的低血糖反应。
同校的药理学家Loubatieres进一步探索，通过动物实验发现磺胺类药物具有胰腺依赖性的降血糖作用。
1954年德国Franke和Fuchs等同样发现磺胺类药物氨磺丁脲能导致震颤、出汗等低血糖反应，这再次提示了磺胺类药物可能存在降低血糖的化学结构[1]。
随着研究的不断深入和展开，1956年美国食品药品监督局(Food and Drug Administration，FDA)批准了第一个磺脲类药物苯磺丁脲进入临床。
在接下来的10年里，氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第一代磺脲类药物相继上市。
但因第一代磺脲类药物不良反应大，不再被推荐用于临床而逐渐退出市场。
1966年，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物诞生，此后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等陆续进入临床并应用至今。
对甲苯磺酰脲的合成及分离实验报告
对甲苯磺酰脲的合成及分离实验报告实验报告：对甲苯磺酰脲的合成及分离引言：甲苯磺酰脲是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料、农药等领域。
本实验旨在通过合成和分离的方法制备甲苯磺酰脲，并对合成产物进行鉴定和纯化。
实验原理：甲苯磺酰脲可通过苯胺与甲酰氯在碱性条件下反应得到。
首先，苯胺与甲酰氯反应生成N-苯甲酰胺，然后在碱性条件下发生胺解反应，生成甲苯磺酰脲。
通过结晶分离和纯化，得到纯净的甲苯磺酰脲产物。
实验步骤：1. 实验前准备：准备苯胺、甲酰氯、氢氧化钠等试剂，并称取所需量。
准备玻璃仪器和实验器材，洗净并干燥。
2. 合成甲苯磺酰脲：将苯胺溶解在醇溶剂中，加入甲酰氯，反应生成N-苯甲酰胺。
将得到的N-苯甲酰胺溶液加入碱性溶液中，并保持搅拌，反应生成甲苯磺酰脲。
反应结束后，过滤得到产物。
3. 结晶分离：将过滤得到的产物溶解在适量的溶剂中，加热溶解，随后冷却结晶。
通过过滤和洗涤，得到纯净的甲苯磺酰脲晶体。
4. 产品鉴定：使用红外光谱仪对甲苯磺酰脲进行鉴定。
根据红外吸收峰的位置和强度，确定产物的结构和纯度。
结果与讨论：经过合成和分离，成功得到了甲苯磺酰脲。
通过红外光谱分析，鉴定了产物的结构和纯度。
在红外光谱图中，甲苯磺酰脲的酰胺基团特征吸收峰位于1650-1655 cm^-1的区域。
结论：本实验成功合成和分离了甲苯磺酰脲。
通过红外光谱鉴定，确认了产物的结构和纯度。
实验结果表明，合成方法简单可行，分离纯化效果良好。
实验的局限性和改进方向：本实验中采用的合成方法较为简单，但也存在一定的局限性。
合成反应产生的废液和溶剂需要进行妥善处理，以避免对环境造成污染。
同时，在纯化过程中，可以采用更多的分离技术和方法，如晶体生长控制、溶剂蒸发浓缩等，以提高产物的纯度和收率。
结语：通过本实验，我们成功合成和分离了甲苯磺酰脲，并对产物进行了鉴定和纯化。
实验结果证明了合成方法的可行性和分离技术的有效性。
甲苯磺酰脲的制备对于相关领域的研究和应用具有重要意义。
降糖药的最佳给药时间
龙源期刊网 降糖药的最佳给药时间作者：釜仲品来源：《保健与生活》2007年第02期现代研究证实，很多药物的作用与人体的生物钟有着极其密切的关系。
如服用同一种药，剂量也相同，只是给药时间不同，就可以出现不同的效果。
现将常用的降糖药的最佳用药时间简要介绍如下。
(1)胰岛素：人体在生理状况下，进餐后1小时左右体内血糖浓度达到高峰，随后逐渐被机体吸收或转化为糖原，储存于肝脏和其他组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。
而糖尿病患者由于胰岛素分泌或功能异常，使得空腹血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病患者则无此节律性。
胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病患者都有昼夜节律性，即在凌晨4时胰岛素的敏感性最强，小剂量给药即可获得较好效果。
胰岛素的降血糖作用，对糖尿病患者来说，上午10时降血糖作用较下午强。
尽管如此，糖尿病患者在早晨的胰岛素用量还需增加，因为致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。
(2)甲苯磺丁脲：甲苯磺丁脲的半衰期以上午8时给药较长，服药后半小时的降血糖幅度明显大于18时给药者。
该药口服半小时后，开始被吸收进入血液，2～4小时开始发挥降糖作用，4～6小时降糖作用达到高峰，然后逐渐下降，可持续6～12小时。
由此可见，按照惯例，餐前或餐后半小时服药，血糖浓度达到高峰，而甲苯磺丁脲的药效却尚未发生作用，而当药效达到峰值时，血糖浓度已趋于最低值，这样给药不仅不能有效控制血糖，而且还易发生药源性低血糖反应。
根据生理、生化的变化规律，甲苯磺丁脲最佳给药时间是：上午8～9时，下午15～16时，这样可使药量与体内血糖浓度变化规律相适应，达到降血糖的最佳效果，而且不易发生低血糖反应。
甲苯磺丁脲的新合成方法
将 对 甲苯 磺 酰 胺 （ ． ０ ｍ １Ｋ Ｃ ３３ ４ ’１ ５ １ １ ． ０ 、 ｚＯ （ ｇ ． ７岛 １ ） ｌ ０６
苯磺酰 脲或双 一 甲基 苯磺 酰 脲反 应 得 到产 物刚 ；） 对 ２
以氯 化亚铜 为催 化剂 ， Ｄ 在 ＭＦ中 ， 甲基 苯磺 酰 胺 对
ｍｏ 、 １ 乙醇 （ｏｍＬ加 入反 应 瓶 中 ， 热 回流 ｌ ， ） ２０ ） 加 ｈ 然后 在 １ ｈ内缓 慢 滴加 氯 甲酸 乙酯 （９５， ． ｍ０）加 ． ５ １． ０１ １， ｇ ８
１ ． 甲苯磺丁脲的合成 ．２ ２
８
Ｚ Ｅ Ｉ Ｇ Ｃ Ｅ Ｃ ＬＩ Ｄ Ｓ Ｒ ＨＪ ＡＮ Ｈ ＭＩＡ Ｕ Ｔ Ｙ Ｎ
Ｖ １ ９Ｎ ．２（ｏ ８乙酯 （０ ， ． ２ １和 ２ ｇ ００ ｍｏ） ８ ｌ０ Ｌ甲苯 投 入 反应 瓶 中 ． 热使 之 溶解 ， 后 缓 Ｏｍ 加 然
作简便 ， 适用 于工业 化生 产 。 参考 文献 ：
［ 晏黎， １ 】 田静． 降糖药物的研究 进展田． 中国医药导报，
２ ｏ， （）２ ～ ４ ｏ ８ ５２： ２ ２ ． ［ ０ ｏ ｓｉ ， ｌｃａＵ Ｄ ｒｓ ｎｋ Ｈ，ｔ １Ｍ ｔ０ ｆ ２ ｓｗｋ Ｋｅｈ ， ｅｅｚ ｓｉ ｅ ａ． ｅ１ｄ０ 】 Ａ ｙ Ｉ
慢滴加 正丁胺 （． ０ ９ ０） ４ ｍ ６６ ． ｍ １ ０ Ｌ甲苯 的混合 溶 ０ 与
液（ ｌ ）加毕 ， 约 ｈ， 继续加热 回流 ３ ， ｈ 冷却 ， 减压蒸去
溶剂 ， 得到 淡黄 色 同体 ， 乙酸 乙酯重 结 晶 ， 剑 白色 得 体 ｌ． ，收 率 ６ ． ， ｐ ２ ～ ３ ，文献 伉 ： １ｇ ６ ５３ ｍ ．１８ １０ （ ％
和正丁基异氰酸酯反应生成产物 ； 对 甲基苯磺 ３ ） 酰胺与碳酸二苯酯 、 对二 甲氨基吡啶反应生成磺酰 脲中间体 ， 然后与丁胺反应生成产物闭 本文将对 甲 。 基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行 Ｎ 甲酰化反应 ， 一 生成 对 甲苯磺酰胺 甲酸乙酯 ， 然后与正 丁胺进行胺解反
苯磺酰 脲或双 一 甲基 苯磺 酰 脲反 应 得 到产 物刚 ；） 对 ２
以氯 化亚铜 为催 化剂 ， Ｄ 在 ＭＦ中 ， 甲基 苯磺 酰 胺 对
ｍｏ 、 １ 乙醇 （ｏｍＬ加 入反 应 瓶 中 ， 热 回流 ｌ ， ） ２０ ） 加 ｈ 然后 在 １ ｈ内缓 慢 滴加 氯 甲酸 乙酯 （９５， ． ｍ０）加 ． ５ １． ０１ １， ｇ ８
１ ． 甲苯磺丁脲的合成 ．２ ２
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Ｚ Ｅ Ｉ Ｇ Ｃ Ｅ Ｃ ＬＩ Ｄ Ｓ Ｒ ＨＪ ＡＮ Ｈ ＭＩＡ Ｕ Ｔ Ｙ Ｎ
Ｖ １ ９Ｎ ．２（ｏ ８乙酯 （０ ， ． ２ １和 ２ ｇ ００ ｍｏ） ８ ｌ０ Ｌ甲苯 投 入 反应 瓶 中 ． 热使 之 溶解 ， 后 缓 Ｏｍ 加 然
作简便 ， 适用 于工业 化生 产 。 参考 文献 ：
［ 晏黎， １ 】 田静． 降糖药物的研究 进展田． 中国医药导报，
２ ｏ， （）２ ～ ４ ｏ ８ ５２： ２ ２ ． ［ ０ ｏ ｓｉ ， ｌｃａＵ Ｄ ｒｓ ｎｋ Ｈ，ｔ １Ｍ ｔ０ ｆ ２ ｓｗｋ Ｋｅｈ ， ｅｅｚ ｓｉ ｅ ａ． ｅ１ｄ０ 】 Ａ ｙ Ｉ
慢滴加 正丁胺 （． ０ ９ ０） ４ ｍ ６６ ． ｍ １ ０ Ｌ甲苯 的混合 溶 ０ 与
液（ ｌ ）加毕 ， 约 ｈ， 继续加热 回流 ３ ， ｈ 冷却 ， 减压蒸去
溶剂 ， 得到 淡黄 色 同体 ， 乙酸 乙酯重 结 晶 ， 剑 白色 得 体 ｌ． ，收 率 ６ ． ， ｐ ２ ～ ３ ，文献 伉 ： １ｇ ６ ５３ ｍ ．１８ １０ （ ％
和正丁基异氰酸酯反应生成产物 ； 对 甲基苯磺 ３ ） 酰胺与碳酸二苯酯 、 对二 甲氨基吡啶反应生成磺酰 脲中间体 ， 然后与丁胺反应生成产物闭 本文将对 甲 。 基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行 Ｎ 甲酰化反应 ， 一 生成 对 甲苯磺酰胺 甲酸乙酯 ， 然后与正 丁胺进行胺解反
高效液相色谱法测定甲苯磺丁脲片的含量
高效液相色谱法测定甲苯磺丁脲片的含量邵雪力【摘要】目的建立了高效液相色谱法测定甲苯磺丁脲片中甲苯磺丁脲含量的方法.方法主要参数为:色谱柱为KromasilC18(250mm×4.6mm,5μm),流动相为:甲醇-0.02mol/L的乙酸铵溶液-0.1%醋酸溶液(20:20:60),检测波长为235nm,流速为lmL/min.该方法时甲苯磺丁脲的平均回收率为99.10%.RSD为0.62%(n=5).本法与标准法比较,没有显著性差别.结果方法简便,结果准确,专属性强.结论可用于含量的测定.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2011(009)014【总页数】2页(P13-14)【关键词】HPLC法;甲幕磺丁脲片;甲苯磺丁脲【作者】邵雪力【作者单位】河南省周口市食品药品检验所,河南,周口,466000【正文语种】中文【中图分类】R927.11糖尿病是一种常见的慢性内分泌代谢性疾病，发病率有逐年增高的趋势，已成为威胁人类生命的三大杀手之一。
甲苯磺丁脲片主要成分为甲苯磺丁脲，甲苯磺丁脲可以促进胰腺胰岛B细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能；通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少，也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用。
适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度2型糖尿病，患者胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。
国家药品标准采用容量法测定含量，本文采用HPLC法，对甲苯磺丁脲片进行含量测定。
实验结果表明，本法简便、快速、专属性强，操作简便，结果准确。
1 仪器与试药1.1 实验仪器LC-1200型高效液相色谱仪（安捷伦公司生产），VWD型紫外检测器，Agilent 化学工作站；普利赛斯92s-202A电子分析天平；AS5150A型超声波振荡器。
1.2 实验试药甲苯磺丁脲对照品（批号：100500-200801，中国药品生物制品检定所）；甲苯磺丁脲片（扬州中宝制药有限公司批号：091030；上海辛帕斯制药有限公司批号：091021与批号：100106），甲醇为色谱纯；水为重蒸馏水；乙酸铵及醋酸均为分析纯。
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+
SO2 NH2
DBU,Toluene
BuNHC(O)NHSO2
工艺路线的选择依据：
路线一： 原料来源广泛， 操作步骤少便于操作， 收率高， 原材料相对污染小；路线二： 原料来源广泛，操作简单，收率高；路线三：反应过程中有 CO 参与，不易控制，且 CO 有毒；路线四：反应过程有 CO2 参与，不易控制。故而选择路线一和路线二制备甲苯磺丁 脲。
C7H4BrNO C3H7NO
HCl NaOH
198.01 73.09
36.5 40
（2）工艺描述：
在无水环境中， 将 37.5g 对甲苯磺酰胺和 1.125 氯化亚铜溶解在 70mlDMF 中， 搅拌 溶解，加入 25.35ml 异氰酸正丁酯，在常温条件下反应 21h。用 TLC 色谱法测定反应进 行情况。 （展开剂为石油醚：丙酮=3:1） 。反应液加入冰水 200ml，减压过滤，加氢氧化 钠溶液除去铜离子，用浓 HCl 调节 pH 至 4，抽滤。收率＜100%。
（6） 关键步骤和中间体的控制
第一步：将对甲苯磺酰胺 8.55g、碳酸钾 15.7g、乙醇 100ml 加入到圆底烧瓶，加热 回流 1h，在 1.5h 内缓慢滴加 9.75g 氯甲酸乙酯，加毕回流 3h。冷却，减压除去溶剂， 加 50ml 水溶解，并用 1M HCl 调 pH 至 8，过滤，用 1M HCl 调 pH 至 4，析出固体，减 压干燥。收率范围为＜93.2%。用 TLC 色谱法测定反应进行情况。 （展开剂为石油醚： 丙酮=3:1） 。 第二步：取上步产物与 50ml 甲苯加入到圆底烧瓶，加热溶解，在 1h 内缓慢滴加 3.3g 正丁胺，加热回流 3h,冷却，减压蒸馏除溶剂。乙酸乙酯重结晶纯化产物。收率范 围为＜65.3%。用 TLC 色谱法测定反应进行情况。 （展开剂为石油醚：丙酮=3:1） 。 对中间体的控制：用 TLC 色谱法检验反应完成情况。
3.2.S.1.1 3.2.S.1.2 3.2.S.1.3 3.2.S.2
生产信息 生产商 合成路线一 合成路线二 生产工艺选择依据 生产工艺变化 生产工艺研究汇总表
3.2.S.2.1 3.2.S.2.2 3.2.S.2.3 3.2.S.2.4 3.2.S.2.5 3.2.S.2.6 3.2.S.3
O S O
对甲苯磺酰胺
C7H9NO2S
171.22
NH2
碳酸钾 乙醇
K2CO3
138.19 46.07 108.52
Cl
[K+]2[CO3]2CH3-CH2-OH
O
C2H5OH C3H5ClO2 C4H11N C7H8
氯甲酸乙酯
O
正丁胺
73.1442 92.14
Bu-NH2
CH3
甲苯
（2） 工艺描述：
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商
生产商名称：国药集团化学试剂有限公司（上海） 地址：上海上海市黄浦区宁波路 52 号
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电话：86-021-63210123 传真：86-021-63290778 生产场所：上海 - 上海 上海市金山区 电话：86-021-63210123 传真：86-021-63290778 生产商：杭州高晶精细化工有限公司 地址：浙江杭州杭州市塘栖镇超山村 电话：0571-86311698 传真：86-0571-86311833 生产场所：浙江杭州杭州市塘栖镇超山村庄河洋 电话：86-021-63210123 传真：86-021-63290778 生产商：江苏强盛功能化学股份有限公司 地址：常熟市白茆镇芙蓉村芙蓉工业园 电话：0512-52533868 传真：0512-52537768 生产场所：江苏省常熟市白茆经济开发区 电话：0512-52533868 传真：0512-52537768 生产商：杭州希泽化工有限公司 地址：浙江省杭州市西湖区文一西路 98 号数娱大厦 717 室 电话：0571-89710289 传真：0571-89710294
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表 15.合成工艺一
原料及试剂 分子式 分子量 化学结构式
O S O
对甲苯磺酰胺
C7H9NO2S
171.22
NH2
氯化亚铜 异氰酸正丁酯 DMF/氮氮二甲基甲酰胺 浓盐酸 氢氧化钠
CuCl
98.993
Cu+[Cl]Bu-N=O=C O=CH-N-(CH3)2 H-Cl Na+[OH]-
回流 3h
→冷却， 抽干→加 50ml 水溶解→1MHCl 调节 pH=8→过滤→1MHCl 调节 pH=4→减压抽 干，得到磺酰胺中间体 磺酰胺中间体+50ml 甲苯→加热溶解 酸乙酯重结晶
1h 缓慢滴加 3.3g 正丁胺
回流 3h→冷却， 抽干→乙
表 18.合成工艺二
原料及试剂 分子式 分子量 化学结构式
特性鉴定 结构和理化性质 杂质
3.2.S.3.1 3.2.S.3.2 3.2.S.4
原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据
3.2.S.4.1 3.2.S.4.2 3.2.S.4.3 3.2.S.4.4 3.2.S.4.5 3.2.S.5 3.2.S.6 3.2.S.7
3.2.S.2.2 合成路线一 （1）工艺流程图：
对甲苯磺酰胺 37.5g 氯化亚铜 1.125g DMF70ml 异 氰 酸 正 丁 酯 23.35ml
250ml 圆底烧瓶
搅拌溶解
常温反应 21h→
反应液加入 200ml 冰水中→抽滤→加 NaOH 去铜离子→加浓 HCl 至 pH=4→抽滤， 干燥。
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（7） 结果
注：左图为合成路线二预实 验组第一步 从左至右为：原料，产物， 反应液
图 1. 合成路线二预实验组第一步
注： 左图为合成路线二预 实验组第二步 从左至右为： 原料， 产物， 反应液
图 2. 合成路线二预实验组第二步
表 20.合成路线二生产记录 批号 13031 4-1 试制日期 2013.3.14-20 13.3.16 批量 收率 试制目的/样 品用途 预实验 含量 未测定 样品质量 杂质 多 性状等 白色结 晶粉末
第一步：将对甲苯磺酰胺 8.55g、碳酸钾 15.7g、乙醇 100ml 加入到圆底烧瓶，加热 回流 1h，在 1.5h 内缓慢滴加 9.75g 氯甲酸乙酯，加毕回流 3h。冷却，减压除去溶剂， 加 50ml 水溶解，并用 1M HCl 调 pH 至 8，过滤，用 1M HCl 调 pH 至 4，析出固体，减 压干燥。收率范围为＜93.2%。用 TLC 色谱法测定反应进行情况。 （展开剂为石油醚： 丙酮=3:1） 。 第二步：取上步产物与 50ml 甲苯加入到圆底烧瓶，加热溶解，在 1h 内缓慢滴加
（6）关键步骤和中间体的控制
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无水环境中， 将 37.5g 对甲苯磺酰胺和 1.125 氯化亚铜溶解在 70mlDMF 中， 搅拌溶 解，加入 25.35ml 异氰酸正丁酯，在常温条件下反应 21h。用 TLC 色谱法测定反应进行 情况。 （展开剂为石油醚：丙酮=3:1） 。反应液加入冰水 200ml，减压过滤，加氢氧化钠 溶液除去铜离子，用浓 HCl 调节 pH 至 4，抽滤。收率＜100%。 对中间体的控制：用 TLC 色谱法检验反应完成情况。
（3）生产设备：
圆底烧瓶、回流冷凝管、等压分液漏斗、烧杯、玻璃棒、布氏漏斗、铁架台、硅胶 GF254 薄层板、Mettler PB1501-L 电子天平等。
（4）生产的拟定批量范围: 60g. （5）物料控制信息
表 16.物料控制信息 物料名称 对甲苯磺酰胺 氯化亚铜 异氰酸正丁酯 浓盐酸 ＤＭＦ 质量标准 AR AR AR AR AR，重蒸 生产商 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 杭州希泽化工有限公司 国药集团化学试剂有限公司 杭州市高晶精细化工有限公司 使用步骤 第一步 第一步 第一步 第一步 第一步
（4） 生产的拟定批量范围: 30g. （5） 物料控制信息
表 19.物料控制信息 物料名称 对甲苯磺酰胺 碳酸钾 乙醇 氯甲酸乙酯 对甲苯磺酰胺甲 酸乙酯 正丁胺 甲苯 质量标准 AR AR AR AR AR AR AR 生产商 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 江苏强盛功能化学股份有限公司 使用步骤 第一步 第一步 第一步 第一步 第二步 第二步 第二步
（7）结果
注：左图为合成路线一预实验组 从左至右为：原料，产物，反应液
图 3.合成路线一预实验组 表 17.合成路线一生产记录 批号 13031 4-2 13032 0-1 13032 1-1 试制日期 2013.3.14-20 13.3.15 2013.3.20-20 13.3.21 2013.3.21-20 13.3.22 批量 收率 试制目的/样 品用途 预实验 含量 100.0% 样品质量 杂质 无 性状等 白色结 晶粉末 蓝色胶 状固体 白色结 晶粉末
对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据
2
3.2.S.7.1 3.2.S.7.2 3.2.S.7.3
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二、申报资料正文
3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称
通用名称：甲苯磺丁脲 中文别名：甲磺丁脲、甲糖宁 英文名称：Tolbutamide 英文别名：Aglicem、 Aglycid 、Artosin、 Butamidum、Chembutamide、Diasulfon、 Fordex、Mellitol、Mobenol、Nigloid、Oribetic、Orinase、Tolbet、Tolbut、Tolglybutamide 汉语拼音：Jiaben Huangdingniao 化学名称：1-丁基-3－（对甲苯基磺酸基）腺素 ＣＳＡ：64-77-7