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对染料产品中存留的有害物质分析研究摘要：染料产品中包含的有害物质影响着产品的质量，而这些染料产品大部分都与人体有直接的接触，所以，如果这些产品中含有对人体有害的化学物质，将对人们的身体健康产生极大的危害。
本文针对染料产品中的有害物质进行深入的分析和研究。
关键词：染料产品；有害物质；研究引言：本论文主要针对染料产品中可能存在的有害物质进行分析，在当前日益严峻的国际贸易绿色壁垒存在的情势下，我国染料行业急需开发出一系列控制这些有害物质在染料产品中含量的分析方法，以应对我国染料产品出口过程中出现的一些问题。
一、染料产品中的有害芳香胺（一）芳香胺的种类与毒性芳香胺是指在苯环上有氨基取代基的一类化合物。
一些芳香胺被人体吸收，经过类似单一羟化、酯化等活化作用使人体细胞的脱氧核糖核酸（ＤＮＡ）发生结构和功能的改变，成为人体病变的诱发因素，从而诱发癌症或引起过敏，这类芳香胺被称为有害芳香胺或致癌芳香胺。
芳香胺在染料产品尤其是偶氮染料的生产过程中作为原料中间体被大量使用。
随着人们环保和健康意识的不断加强，有关偶氮染料染色的纺织品在特殊条件下分解产生２４种对人体或动物有致癌作用的芳香胺问题愈来愈引起人们的重视[1]。
（二）对有害芳香胺的限制１９９４年德国政府发布法令禁止使用２２种有害芳香胺和１１８种染料，在世界染料和纺织印染行业引起了很大的反响。
染料产品中是否含有有害芳香胺已成为当今染料产品质量和环保的一个重要标志。
尤其２０００年国际纺织生态和检测协会颁布了Ｏｅｋｏ．ＴｅｘＳｔａｎｄａｒｄ１００标准，提出禁止使用１３４种有害染料和２３种致癌芳香胺，并且规定凡是皮革、纺织品必须进行有害芳香胺检测。
可见，限制禁用染料和有害芳香胺的使用和控制染料中有害芳香胺的含量已经引起全世界的重视。
染料中是否含有致癌芳香胺己成为当今染料产品质量和环保的一个重要标志。
二、染料产品中有害芳香胺的来源（１）同分异构体形式带入以芳香胺作为原料生产的染料大部分为偶氮染料，这类染料也是含有有害芳香胺可能性最大的一类染料。
EP 51000 药用物质的杂质控制（中英文）(2014-06-06 16:50:06)转载▼分类：食品药品51000E 药用物质的杂质控制04/2012:510005.10. CONTROL OF IMPURITIES IN SUBSTANCES FOR PHARMACEUTICALUSE 药用物质的杂质控制Preamble 前言The monographs of the European Pharmacopoeia on substances for pharmaceutical use are designed to ensure acceptable quality for users. The role of the pharmacopoeia in public health protection requires that adequate control of impurities be provided by monographs. The quality required is based on scientific, technical and regulatory considerations.欧洲药典对药用物质的各论是设计以保证其达到用户可接受品质的。
药典在公众健康保护中的作用是要求对各论中所列的杂质进行充分控制。
这些所要求的品质是基于科学、技术和法规的考虑的。
Requirements concerning impurities are given in specific monographs and in the general monograph Substances for pharmaceutical use (2034). Specific monographs and the general monograph are complementary: specific monographs prescribe acceptance criteria for impurities whereas the general monograph deals with the need for qualification, identification and reporting of any organic impurities that occur in active substances.在各论中和通论2034（药用物质）中给出的杂质要求是互补的：各论描述各杂质的可接受标准，而通论指出所有在活性物质中出现的有机杂质的界定、鉴别和报告阈值。
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
美国药典对正文修订的杂质检查新要求第一篇：美国药典对正文修订的杂质检查新要求美国药典对正文修订的杂质检查新要求最近，美国药典对申报正文修订时的杂质检查有新的要求，非复杂有效成分、生物制品和生物技术制品、辅料、疫苗的正文修订申报指导原则（USP guideline for submitting requests for revision to the USP-NF）正在征求意见。
现将其中非复杂有效成分正文修订中的杂质部分简述如下：正文有关内容修订所用术语可参考文件ICH Q3A（R）。
其中指定杂质包括已知杂质（identified impurity）和未知杂质(unidentified impurity)。
原料药中的杂质原料药中的杂质检查，对指定杂质（specified impurities）应规定限量，并且对所有非指定杂质（unspecified impurities）的限量定为0.10%(The impurity test of a drug substance monograph is intended to limit all specified impurities, with a further limit of 0.10% for all unspecified impurities)。
新的正文要求用表1中的命名。
表1杂质检查杂质类型 Q3A杂质分类 USP传统检查新的USP检查有机起始原料普通杂质色谱纯度有关物质——的限度指定杂质副产物中间体降解产物指定和未指定杂质试剂，配位体，催化剂指定杂质无机试剂，配位体，催化剂无指定杂质重金属和其他残留金属重金属——的限度重金属无机盐炽灼残渣炽灼残渣残留溶剂有机挥发性杂质——的限度有机挥发性杂质USP正文原料药仅检查实际存在的杂质，不检查理论存在的。
如果采用不同的合成工艺，由此产生不同的杂质，则需要用不同的杂质检查方法，并在包装中标明可行的检查方法。
新药制剂中的降解物质Q3b新药制剂中的降解物质Q3b1．介绍1．1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中，对其降解物质含量和降解物质界定的申报提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
1.2～背景本指导原则作为"新原料药中的降解物质"指导原则的附件，"新原料药中的降解物质"应被视作基本准则。
1．3本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装／密封系统的反应产物(本原则统一称作降解产物)。
它不包括赋形剂产生的降解物质，以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。
不包括：(1)外源性污染物(不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制1； (2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体降解物质。
存在于新原料药中的降解物质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。
2.报告的说明和降解物质的控制申报者应总结在制剂的稳定性考察和生产中所发现的降解产物。
该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和(或)直接接触容器反应所产生降解物质的科学评价。
另外，申报者还要对制剂降解产物检测的实验室研究工作进行总结，包括开发过程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。
应对不属于降解产物的降解物质进行说明，如来自于原料、赋形剂及其相关的降解物质。
应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的降解物质情况与用于研究开发的批次的产品作相互比较，它们之问存在的任何差异应被探讨。
在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的降解产物，如果等于或超过附件I中给出的阈值时，则应对这些降解产物作出鉴定。
若对某一降解产物作鉴定不可行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未成功。
最新REACH法规161项SVHC（⾼关注物质）清单随着REACH法规不断更新，⾃2008年10⽉开始截⾄到2014年12⽉17⽇⽌的七年间，已上升到161项。
特对历次正式⽣效的项⽬汇总供您参考：根据REACH 要求：列⼊候选清单中的SVHC(⾼关注物质)，如果任⼀项SVHC 在物品中总含量超过0.1%，则⽣产商或者进⼝商必须向客户及消费者提供物品的安全使⽤信息，该信息⾄少包括含有SVHC 的名称。
根据REACH 要求：列⼊候选清单中的SVHC，如果任⼀项SVHC 在物品中总含量超过0.1%，且每年⽣产/进⼝该物品中的SVHC 总量超过1 吨，则⽣产商或者进⼝商必须通报欧洲化学品管理局（ECHA）。
第⼀批15项1-15（2008年10⽉28⽇正式⽣效）：物质名称/ CAS No./ EC No./ 常见⽤途1. 4,4’-⼆氨基⼆苯甲烷/ 101-77-9/202-974-4 /偶氮染料，橡胶的环氧树脂固化剂2. 邻苯⼆甲酸甲苯基丁酯(BBP)/ 85-68-7/201-622-7 /⼄烯基泡沫，耐⽕砖和合成⽪⾰的增塑剂3. 邻苯⼆甲酸⼆(2-⼄基⼰基)酯(DEHP)/ 117-81-7 /204-211-0/ PVC增塑剂，液压液体和电容器⾥的绝缘体4. 邻苯⼆甲酸⼆丁基酯(DBP) /84-74-2 /201-557-4 /增塑剂，粘合剂和印刷油墨的添加剂5. 蒽/ 120-12-7/ 204-371-1/ 染料中间体6. ⼆甲苯麝⾹(MX) /81-15-2 /201-329-4 /⾹⽔，化妆品7. 短链氯化⽯蜡(C10-C13)(SCCP)/ 85535-84-8 /287-476-5 /⾦属加⼯过程中的润滑剂，橡胶和⽪⾰⾐料，胶⽔8. ⼆氯化钴 /7646-79-9 /231-589-4 /⼲燥剂，例如硅胶9. 六溴环⼗⼆烷(HBCDD)及所有主要的⾮对映异构体(HBCDD) /25637-99-4、3194-55-6(134237-50-6,134237-51-7，134237-52-8) /247-148-4;221-695-9/ 阻燃剂10. 重铬酸钠/ 10588-01-9,7789-12-0/ 234-190-3 /⾦属表⾯精整，⽪⾰制作，纺织品染⾊，⽊材防腐剂11. 氧化双三丁基锡/ 56-35-9 /200-268-0 /⽊材防腐剂12. 五氧化⼆砷/ 1303-28-2 /215-116-9 /杀菌剂，除草剂13. 三氧化⼆砷/ 1327-53-3 /215-481-4/ 除草剂，杀⾍剂14. 三⼄基砷酸酯 /15606-95-8 /427-700-2 /⽊材防腐剂15. 砷酸氢铅/ 7784-40-9/ 232-064-2 /杀⾍剂第⼆批13项16-28（2010年1⽉13⽇正式⽣效）：物质名称 / CAS No./ EC No./ 常见⽤途16. 2,4-⼆硝基甲苯 / 121-14-2 / 204-450-0 / 制造染料中间体，炸药，油漆、涂料17. 蒽油 / 90640-80-5 / 292-602-7 / 橡胶制品，橡胶油，轮胎18. 蒽油，蒽糊，轻油 / 91995-17-4 / 295-278-5 / 橡胶制品，橡胶油，轮胎19. 蒽油、蒽糊，蒽馏分 / 91995-15-2 / 295-275-9 / 橡胶制品，橡胶油，轮胎20. 蒽油，含蒽量少 / 90640-82-7 / 292-604-8 / 橡胶制品，橡胶油，轮胎21. 蒽油，蒽糊 / 90640-81-6 / 292-603-2 / 橡胶制品，橡胶油，轮胎22. 邻苯⼆甲酸⼆异丁酯(DIBP) / 84-69-5 /201-553-2 / 树脂和橡胶的增塑剂，⼴泛⽤于塑料、橡胶、油漆及润滑油，乳化剂等⼯业中23. 铬酸铅 / 7758-97-6 / 231-846-0 / 可⽤作黄⾊颜料、氧化剂和⽕柴成分，油性合成树脂涂料印刷油墨、⽔彩和油彩的颜料，⾊纸、橡胶和塑料制品的着⾊剂24. 钼铬红(C.I.颜料红104) / 12656-85-8 / 235-759-9 / ⽤于涂料，油墨和塑料制品的着⾊25. 铅铬黄(C.I.颜料黄34) / 1344-37-2 / 215-693-7 / ⽤于制造涂料、油墨、⾊浆。
“勿以杂质论英雄”——再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二）the related subsustance is not High technology谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：本文是“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”续篇。
文中详尽阐述了仿制药研发中，如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，又同时陈述了一些“热点问题”，希冀能为仿制药杂质研究与控制提供了一条“理性客观之路”。
关键词：仿制药研发杂质研究控制策略自2013年11月在《中国医药工业杂志》发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”后，收到大量同仁来电来函交流。
积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。
1. 从宏观上解读杂质1.1. 杂质与药物不良反应的关系……=================1.2. 杂质与药物质量控制的关系虽然杂质与药物不良反应基本无关，但对于一种不知晓的外来物质接触/进入人体时，为最大限度地确保临床安全性，ICH在Q3 A和B指导原则中还是设定了评估杂质安全性的“三条限”：报告限→鉴定限→质控限。
具体如下：表1 ICH设定的原料药杂质阈值表2 ICH设定的制剂中降解杂质阈值鉴定阈值解读如下：报告限：小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。
这一点在英国药典中贯彻得最为彻底：在所有采用液相法测定有关物质的品种中均有“抛弃（disregard）自身对照溶液（通常为1.0%）1/10~1/20杂质峰（即不计0.1~0.05%以下的杂质峰）”的规定。
