普通变异型免疫缺陷综合征并糖尿病一例及文献复习

普通变异型免疫缺陷病(附3例报告)
钱翠凤;殷翠芝;宋金霞;董增义
【期刊名称】《齐鲁医学杂志》
【年(卷),期】1998(0)2
【摘要】普通变异型免疫缺陷病（附３例报告）钱翠凤１殷翠芝２宋金霞３董增义３普通或常见变异型免疫缺陷病（ＣＶＩＤ）是一种较为常见的原发性免疫缺陷病（ＰＩＤ），发病率为１／５万～１／２０万〔１〕。

由于其明显的异质性，临床上诊断较为困难。

１９９１～１９９７年我们治...
【总页数】1页(P58-58)
【关键词】免疫缺陷综合征;儿童;病例报告
【作者】钱翠凤;殷翠芝;宋金霞;董增义
【作者单位】齐鲁石化公司中心医院二分院儿科;桓台县人民医院儿科;青岛医学院附属医院
【正文语种】中文
【中图分类】R725.03
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寰
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5.脾切除治疗普通变异型免疫缺陷病合并血细胞减少一例报告并文献复习 [J], 曲翠云;刘葳;付荣凤;陈云飞;刘晓帆;张磊;杨仁池;薛峰
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㊃论著㊃通信作者:唐成和,E m a i l :t c h 8275@163.c o mR A G 1基因新发变异致重症联合免疫缺陷1例报告及文献复习崔清洋,王梦斌,曹银利,唐成和(新乡医学院第一附属医院儿科,河南卫辉453100) 摘 要:目的 提高重症联合免疫缺陷临床表型及基因型的认识㊂方法 回顾性分析1例重症联合免疫缺陷患儿的临床资料及基因检测结果㊂结果 患儿,女性,1月6天,发现体质量不增半月余㊂住院后并发感染且不易控制,血常规复查提示中性粒细胞绝对值波动于(0.34~5.51)ˑ109/L ,骨髓穿刺未见明显异常,粒细胞集落刺激因子治疗效果欠佳,淋巴细胞亚群符合T -B -N K +免疫表型㊂全外显子测序发现R A G 1基因母源性的c.1229G>A (p .A r g 410G l n )㊁c .2428A>G (p .I l e 810V a l )错义变异和父源性的c .2005G>A (p .G l u 669L y s )错义变异,但前者为国内首次报道,第2个为国际首次报道㊂结论 扩充了国际及国内重症联合免疫缺陷基因变异谱㊂关键词:重症联合免疫缺陷;R A G 1基因;错义变异中图分类号:R 593.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)02-0155-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.02.012Ac a s e r e p o r t a n d l i t e r a t u r e r e v i e wo n s e v e r e c o m b i n e d i m m u n o d e f i c i e n c y ca u s e db y ne w m u t a t i o nof R A G 1g e n e C u iQ i n g y a n g ,W a n g M e n g b i n ,C a oY i n l i ,T a n g Ch e n gh e D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f X i n x i a n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,W e i h u i 453100,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :T a n g C h e n gh e ,E m a i l :t c h 8275@163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T oi m p r o v et h er e c o g n i t i o n o nc l i n i c a l p h e n o t y p ea n d g e n o t y p eo fs e v e r ec o m b i n e d i mm u n o d ef i c i e n c y .M e t h o d s T h ec l i n i c a l d a t aa n dg e n ed e t e c t i o nr e s u l t so f s e v e r ec o m b i n e d i mm u n o d e f i c i e n c y w e r e a n a l y z e d r e t r o s p e c t i v e l y .R e s u l t s A1-m o n th -6-d a y -o l d gi r lw a s f o u n d t oh a v en o n -g r o w i n g b o d y m a s s f o r o v e rh a l f a m o n t h .T h e i n f e c t i o nw a sc o m p l i c a t e da f t e rh o s pi t a l i z a t i o na n d i tw a sd i f f i c u l t t oc o n t r o l .B l o o dr o u t i n ee x a m i n a t i o n s h o w e d t h a t t h ea b s o l u t ev a l u eo fn e u t r o p h i l e g r a n u l o c y t e sf l u c t u a t e d w i t h i n (0.34-5.51)ˑ109/L .N os i g n i f i c a n t a b n o r m a l i t y w a sn o t e d i nb o n em a r r o w p u n c t u r e .T h e t h e r a p e u t i c e f f e c t s o f g r a n u l o c y t e c o l o n y -s t i m u l a t i n g f a c t o rw a s u n s a t i s f a c t o r y ,a n d l y m p h o c y t e s u b s e t sc o n f o r m e dt oT -B -N K +i mm u n o p h e n o t y p e .T h ec o m p l e t ee x o ns e q u e n c i n g s h o w e d t h a t t h em a t e r n a lm i s s e n s em u t a t i o n so f R A G 1g e n e s a t i s f i e dc .1229G>A (p .A r g 410G l n )a n dc .2428A>G (p .I l e 810V a l )a n d p a t e r n a l c .2005G>A (p .G l u 669L y s )m i s s e n s em u t a t i o no fR A G 1g e n e ,t h e f o r m e rw a s f i r s t l yr e p o r t e d i nC h i n a ,a n d t h e s e c o n dw a s t h e f i r s t c a s e r e p o r t e d i n t e r n a t i o n a l l y .C o n c l u s i o n T h e g e n em u t a t i o n s p e c t r u m o f S C I Di nC h i n a a n da b r o a dh a sb e e ne x p a n d e d .K E Y W O R D S :s e v e r e c o m b i n e d i mm u n o d e f i c i e n c y;R A G 1g e n e ;m i s s e n s em u t a t i o n 原发性免疫缺陷病(p r i m a r y i mm u n o d e f i c i e n c yd i se a s e s ,P I D s )为一类和遗传紧密关联的异质性疾病,患儿易患反复感染㊁肿瘤㊁过敏或自身免疫性疾病等㊂最新版的P I D s 分类已在2020年1月17日由国际免疫学会联合会专家委员会发表,分为10大类,包括430种P I D s ㊂其中同时影响细胞和体液免疫缺陷的第2亚类T -B -N K +S C I D 的原R A G 1缺陷和R A G 2缺陷现在统称为R A G 缺陷㊂重症联合免疫缺陷病(s e v e r e c o m b i n e di mm u n o d e f i c i e n c y,S C I D )是一类细胞免疫的缺陷㊁同时累及体液免疫的P I D ,S C I D 发生率约为1/100000活产新生儿[1],而一项使用美国11个州的新生儿S C I D 筛查数据的研究发现,S C I D 发病率为1/58000活产新生儿,包括典型S C I D ㊁泄漏型S C I D和O m e n n 综合征[2]㊂此疾病一般具有明确的致病机制及干预治疗靶点,其遗传方式为常染色体隐性遗传,其中I L 2R G 基因变异所致X 连锁联合免疫缺陷(X -l i n k e d s e v e r e c o m b i n e di mm u n o d e f i c i e n c y,S C I D-X L )占50%~60%(其中共用受体γ链基因缺陷是导致S C I D-X L 最主要的形式,约占所有S C I D 50%),重组激活基因(r e c o m b i n a s ea c t i v a t i n gge n e ,R A G )变异(包括R A G 1和R A G 2)所致的联合免疫缺陷病占10%㊂S C I D 发病所涉及的基因有A D A ㊁A K 2㊁L I G 4㊁N H E J 1㊁P R K D C ㊁D C L R E 1CR A G 2㊁R A G 1㊁C O R O 1A ㊁L A T ㊁C D 247㊁C D 3E ㊁㊃551㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.C D3D㊁P T P R C㊁I L7R㊁I L2R A㊁J A K3及I L2R G (其中I L2R G基因变异为X连锁,其余为常染色体隐性遗传)㊂大部分S C I D患儿出生时无明显异常,但随胎传抗体的消耗,患儿很容易在出生的第3~6月龄发生严重的反复感染,包括迁延性腹泻㊁口腔念珠菌感染㊁严重中耳炎㊁间质性肺炎及条件致病微生物如肺孢子虫和巨细胞病毒等感染,绝大部分患儿伴有生长发育迟缓[3]㊂若不及时纠正免疫缺陷,大部分患者在2岁以内因重症感染而死亡[4],为儿科医生必须面对的临床急症㊂S C I D通常基于缺陷的淋巴细胞亚群进行分类,可分为以下4类:T-B+N K+㊁T-B+N K-㊁T-B-N K+㊁T-B-N K-等,其中85%~90%的S C I D患儿伴有已知的分子缺陷[5-6]㊂与T-B-N K+免疫表型有关的基因有D C L R E1C,L I G4,N H E J1, P R K D C,X R C C4,R A G1,R A G2等,而T-B-N K+ S C I D约占S C I D所有病例的25%㊂本文回顾性分析1例婴儿S C I D患儿的临床资料及基因检测结果,且R A G1基因的c.2428A>G杂合错义变异为国际首次报道及c.1229G>A杂合错义变异为国内首次报道,以期加强对本病的认识㊂1临床资料女性患儿,1个月6天,因发现体质量不增半月余于2020年1月26日入院㊂半月余前发现患儿体质量不增,进乳可,大便4~5次/d,呈黄色糊状㊂G1P1,胎龄42周时因 胎儿宫内窘迫 剖宫产出生,出生体质量3500g,出生时有重度窒息史,羊水Ⅲ度污染,但无产伤史㊂出生1小时后因呼吸困难转入我院新生儿科,入院时血常规(2020-01-26)未见异常,见表1㊂予抗感染㊁营养脑细胞㊁静脉营养及合理喂养等治疗15天后好转出院㊂父母体健,非近亲结婚㊂入院体格检查:体质量3500g,一般情况尚可,发育不良,营养不良,体型偏瘦,心肺腹未见异常,四肢肌张力增高,四肢肌力正常㊂专科检查:语言及智能评估:会哭;仰卧位:头可居于中线,追视追听欠佳,双手不可居于中线位活动,双下肢屈曲,非对称型紧张性颈反射(A T N R)姿势存在;俯卧位:被动肘支撑,不可瞬间抬头;坐位:全前倾坐位;立位:踏步反射存在,双下肢可支撑体质量;手抓位:拇指内收;肌张力:四肢肌张力增高;关节活动度:股角60度,腘窝角120度,足背屈角30度,围巾征不过中线,跟耳征阴性㊂入院诊断:蛋白质-能量营养不良㊂辅助检查:甲状腺功能三项未见异常;血常规(2020-03-05)示粒细胞缺乏,见表1;大便常规潜血阳性;入院第2天患儿出现发热,超敏C反应蛋白(h s-C R P) 22.31m g/L;胸片示支气管肺炎;复查h s-C R P 43.05m g/L,白细胞介素6(I L-6)48.67p g/m l,降钙素原(P C T)0.90n g/m l,连续复查2次血常规(2020-03-06和2020-03-09)均提示粒细胞缺乏或减少,见表1㊂予康复㊁先后予头孢替安及头孢他啶抗感染及降温对症治疗后患儿仍反复发热,升级抗生素为美罗培南加强抗感染后发热缓解,奶量可,但监测体质量有下降趋势,复查h s-C R P仍无明显下降,予丙种球蛋白(I V I G)增强机体免疫力,因不排除血液系统恶性疾病,进一步检查:自身抗体14项阴性,人微小病毒B19-D N A㊁E B V-D N A及人巨细胞病毒D N A 均阴性㊂血培养及骨髓培养均阴性;网织红细胞绝对计数76.81ˑ109/L,网织红细胞百分比0.03;骨髓穿刺结果示:①骨髓有核细胞增生活跃,粒系占66%,红系占22%,粒:红=3.0;②粒系增生活跃,比值增高,部分细胞胞体胀大,浆内颗粒增多增粗,中性分叶核粒细胞缺如;③红系增生活跃,比值及形态可;④淋巴细胞及单核细胞比例增高;⑤血小板易见㊂乳酸2.9mm o/L;血氨34.8mm o/L;血串联质谱及尿有机酸分析未见异常;复查肝功能:丙氨酸转氨酶(A L T)365U/L,天冬氨酸转氨酶(A S T)302 U/L,谷氨酰转肽酶150U/L,总胆汁酸(T B A) 17.16μm o l/L;淋巴细胞亚群示:淋巴细胞3.66% (40%~60%),总T淋巴细胞(C D3+)56.07% (60%~84%),C D3+C D8+19.53%(20%~35%), C D3+C D4+36.26%(36%~55%),C D3+C D4+C D8+0.31%(0~5%),C D3+C D4+/C D3+C D8+1.86%(0.8%~2.6%),C D19+B淋巴细胞41.48% (8%~28%),C D3+C D56+T-N K细胞1.96%,淋巴细胞计数430ˑ106/L,总T淋巴细胞(C D3+)241ˑ106/L,C D3+C D8+84ˑ106/L,C D3+C D4+156ˑ106/L,C D19+B淋巴细胞13ˑ106/L,C D3+C D56+ T-N K细胞178ˑ106/L,符合T-B-N K+免疫表型㊂排除白血病及再障和遗传代谢病,予调整抗生素㊁保肝及粒细胞刺激因子升高粒细胞治疗后患儿未再发热,体质量缓慢增加,白细胞升高(但容易再次下降),住院期间患儿出现腹胀,腹部X线立卧位平片示腹部部分肠管扩张并积气;予生理盐水回流灌肠腹胀减轻后钡剂灌肠提示直肠痉挛狭窄,建议隔期复查除外先天性巨结肠㊂住院38天后患儿家属要求出院转上级医院进一步治疗㊂出院诊断:①重度热能营养不良;②支气管肺炎;③肝损伤;④不完全性肠梗阻;⑤重度贫血;⑥脓毒血症;⑦中毒性肠麻痹;⑧先天性巨结肠?⑨直肠狭窄㊂㊃651㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.表1 血常规变化情况日期白细胞(ˑ109/L )中性粒细胞(ˑ109/L )淋巴细胞(ˑ109/L )红细胞(ˑ1012/L )血红蛋白(g /L )血小板(ˑ109/L )2020/01/2614.113.30.24.171442512020/01/288.37.50.14.21432242020/02/022.61.181.13.661234492020/02/046.75.770.293.581235982020/02/084.33.650.083.561194942020/03/053.50.340.823.541065632020/03/062.60.680.453.14934752020/03/091.30.380.362.98873582020/03/123.71.410.642.56763652020/03/161.70.790.423.159********/03/182.30.890.513.4983142020/03/211.70.680.444.721422402020/03/221.50.380.594.641382002020/03/256.85.10.434.461331442020/03/281.30.470.344.291261422020/03/306.65.510.43.941181852020/04/011.40.570.314.0411********/04/042.81.660.613.56104204因患儿多次血常规提示粒细胞减少甚至缺乏,考虑先天性中性粒细胞缺乏症可能,在获得家长知情同意后,采集患儿及父母的外周血行基因检测㊂R A G 基因e x o n 2引物为:正向引物序列C C T G G A G A G T C C A G T G A A G T C C ;T G C C A G G C T A C CA C C A C T T T ;反向引物序列A G C C A G C A G G A A C A A G G T C A ;G A G A A T G C C TC C C A G C T C A A ㊂扩增条件为:①预变性:95ħ,10m i n ;②变性(35个循环):95ħ,30s ;③退火(35个循环):60ħ,30s ;④延伸(35个循环):72ħ,45s ;⑤彻底延伸(35个循环):72ħ,5m i n㊂测序分析发现患儿R A G 1基因第2外显子分别为存在c .1229G>A (p .A r g410G l n )㊁c .2428A>G (p .I l e 810V a l )错义变异(母源性)和c .2005G>A (p.G l u 669L y s )的错义变异(父源性),见图1~3㊂上述变异可能导致蛋白质功能受到影响,c .1229G>A 及c .2005G>A 变异的致病性已有文献报道,但c .2428A>G 变异的致病性未见报道(所参考数据库:H GM DP r o ㊁P u b M e d 及C l i n V a r ),且c .1229G>A杂合变异为国内首次报道㊂上述的变异不属于多态性变化,在人群中发生频率极低(所参考数据库1000G e n o m e s 及d b S N P )㊂家系验证结果显示,患儿c .1229G>A 和c .2428A>G 来自母亲,c .2005G>A 来自父亲,为复合杂合变异,符合常染色体隐性遗传规律㊂图1 R A G 基因c.1229G >A 变异测序峰图 a ㊁b 及c 分别为患儿和父母,箭头示突变位点㊃751㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.图2 R A G 基因c.2428A >G 变异测序峰图 a ㊁b 及c 分别为患儿和父母,箭头示突变位点图3 R A G 基因c.2005G >A 变异测序峰图 a ㊁b 及c 分别为患儿和父母,箭头示突变位点 根据文献[7]进行致病性分析:①R A G 1基因c .1229G>A 变异的证据强度为 P S 1+P M 1+P M 2+P M 3+P P 3 ,判断为致病性的变异;②R A G 1基因c .2005G>A 变异的证据强度为 P S 1+P M 2+P M 3+P P 3+P P 5 ,判断为致病性的变异;③R A G 1基因c .2428A>G 变异的证据强度为 P M 2+P M 3+P P 3 ,判断为临床意义不明的变异,但亦未有无致病性的定论,需待日后进一步行相关验证㊂R A G 1基因序列全长为1043个氨基酸,包括478个a l p h a -h e l i x ,121个e x t e n d e ds t r a n d ,56个b e t a -t u r n ,388个R a n d o mc o i l ㊂各种二级结构所占的百分比为a l p h a -h e l i x 占45.83%,e x t e n d e ds t r a n d 占11.6%,b e t a t u r n 占5.37%,r a n d o mc o i l 占37.2%㊂c .1229G>A (p .A r g 410G l n ),导致第410号氨基酸由精氨酸变成了谷氨酰胺;c .2428A >G (p.I l e 810V a l ),导致第810号氨基酸由异亮氨酸变成了缬氨酸;c .2005G>A (p .G l u 669L y s ),导致第669号氨基酸由谷氨酸变成了赖氨酸㊂该3个变异均发生在R A G 1蛋白家族结构域中,R A G 1蛋白家族是R A G 1-R A G 2V (D )J 复合酶复合物的两个不同组分之一㊂R A G 复合物由R A G 1蛋白和R A G 2蛋白组成,是一种多蛋白复合体,在V (D )J 重组过程中介导D N A 裂解,其中R A G 1介导D N A -b i n d i n g 结合到保守重组信号序列(R S S )上,氨基酸的改变可能导致蛋白质功能受到影响,见图4~5㊂结合患儿临床表现及基因检测分析诊断R A G 1㊃851㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.基因c .2005G>A ㊁c .1229G>A 及c .2428A>G 所致的S C I D 基本明确,告知患儿家属目前该病最有效的治疗措施为造血干细胞移植,家属考虑中,随访患儿一般情况暂时尚可㊂图4 c .1229G >A ㊁c .2428A >G 及c .2005G >A 变异位点(b )及变异前的位置(a)图5 c .1229G >A ㊁c .2428A >G 及c .2005G >A 变异位点(b ㊁d 及f )及变异前的位置(a ㊁c 及e)2 讨 论R A G 1基因定位于11p 12,基因组全长约11.73k b ,包含2个外显子,外显子长度约6564b p ,编码1043个氨基酸㊂目前R A G 1基因变异类型多为错义变异,其次为无义变异㊁碱基缺失和插入变异,尚无变异类型与临床类型关系报道,但临床上纯合变异较复合杂合变异症状重,本例患儿R A G 1基因3个变异位点均为错义变异,且予以升级抗生素及I V I G和粒细胞刺激因子治疗后症状改善,支持文献报道㊂R A G 1基因氨基末端区域有核定位的信号,尤其是4个碱性区域B I ㊁B I I a ㊁B I I b 及B I I I ,是核转运蛋白S R P I 的靶点㊂另外2个锌指结构域C 3H C 4及C 2H 2参与R A G 1蛋白二聚体的形成㊂R A G 1蛋白的中心区域有2个显著保守的功能域,1个氨基酸残基区域,识别重组信号序列(R S S s ),将R A G 1-R A G 2的蛋白复合体锚定在R S S s 区㊂另一个氨基酸的残㊃951㊃‘临床荟萃“ 2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2022,V o l 37,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.基区域是重组酶活性区域,与R A G2蛋白相互作用的功能域定位于其他氨基酸残基区域,包括活性中心和羧基末端区域㊂R A G为I g及T C R基因片段重排所必需, R A G1基因变异造成其编码的重组酶活性完全或部分丧失,V(D)J重组失衡,T及B淋巴细胞发育在早期为阻断而致P I D发病㊂R A G1蛋白核心的氨基酸区域是387-1008,其编码产物R a g1蛋白所形成的复合物为最重要的重组酶之一㊂该基因完全变异造成功能丧失,阻断V(D)J重组,致成熟的B及T细胞功能完全丧失㊂V(D)J基因片段的重组为R A G1或R A G2所诱发,其核酸内切酶诱导D N A双链断裂㊂由非同源的末端连接蛋白对断裂的D N A进行修复,该过程至少包括5个蛋白,即A r t e m i s㊁L I G4㊁X R C C4㊁D N A-P K c s和K u70/80[8],这些分子的缺陷均可导致T-B-N K+S C I D发生㊂如果不是新生儿筛查发现,T-B-N K+S C I D患儿在生命的早期会出现严重到危及生命的感染㊁发育不良㊁T和B细胞数量和功能低下或缺失㊁N K细胞数量和功能正常㊂T-B-N K+S C I D可由编码抗原受体基因V(D)J重组蛋白的任何一个基因的常染色体隐性缺陷引起㊂重组过程随机组合可变的㊁多样性的和连接的基因片段,这些片段分别编码T C R 和免疫球蛋白基因㊂这些基因编码的一些蛋白质也参与了人体所有细胞的D N A修复㊂这些基因的缺陷与额外的免疫表型有关,包括生长发育异常以及对电离辐射和化疗的敏感性增高㊂与V(D)J重组相关的T-B-N K+S C I D主要有两种类型:有或无放疗/化疗敏感性的患者㊂其类型取决于缺陷基因是否同时参与V(D)J重组和D N A 修复或重组㊂R A G1或R A G2基因的严重变异可致无辐射敏感性的T-B-N K+S C I D,因R A G1和R A G2基因只参与V(D)J重组,而不参与D N A修复;某些R A G基因变异导致部分蛋白表达和T㊁B细胞产生数量受限但临床表现较为明显,称为O m e n n 综合征㊂O m e n n综合征也为一种T-B-N K+S C I D,尽管它是一种产生无功能T和B细胞的泄漏型S C I D,因此可能表现为T+B+N K+S C I D或轻度联合免疫缺陷㊂B-N K+S C I D另一类型是辐射敏感性的S C I D(R S-S C I D),其中包括阿萨巴斯卡S C I D (S C I D-A),在讲阿萨巴斯卡语的美洲土著人中发现㊂R S-S C I D主要由D C L R E1C基因变异引起,但也可以在涉及基因P R K D C㊁L I G4㊁N H E J1和N B S1变异中发现,所有这些都是N H E J D N A修复所必需的㊂S C I D临床上可分为典型S C I D,如果不太严重,则根据T细胞定性和定量缺陷的严重程度分为泄漏型S C I D㊂新生儿筛查或家族史诊断为S C I D的婴儿在出生时和婴儿早期表现正常㊂新生儿期未确诊的S C I D患者的典型症状是反复严重感染㊁慢性腹泻和发育不良㊂在缺乏以人群为基础的新生儿S C I D筛查的情况下,通常直到婴儿出现一种或多种严重感染才会做出诊断㊂大多数S C I D患儿的胸片上没有胸腺阴影,淋巴细胞绝对计数通常很低㊂典型S C I D 定义为自体T细胞计数<300ˑ106/L,体外淋巴细胞转化试验(P H A)反应<正常的10%,泄漏型S C I D 是指淋巴细胞减少(2岁以下的自体T细胞计数< 1000ˑ106/L,2~4岁<800ˑ106/L,或4岁以上< 600ˑ106/L),P H A反应<30%正常㊂该患儿自体T淋巴计数241ˑ106/L,小于300ˑ106/L,符合典型S C I D定义,其在第1次住院时(即新生儿期)一般抗感染治疗有效,白细胞明显降低,考虑为一过性㊂第2次因发育不良住院,且在新生儿期之后出现不易控制的感染,支持上述文献报道㊂但该患儿胸片可见胸腺影,与上述文献略有不同㊂对于S C I D家庭及高危孕妇应加强遗传咨询,更重要的是进行必要的产前诊断,其一可早期采取措施减少S C I D患儿的出生,其二也有利于医护人员为有缺陷患儿出生后提供及时而有效的诊治做好必要的准备㊂S C I D的初始管理为预防感染,包括与潜在的疾病接触者隔离㊁免疫球蛋白替代疗法㊁开始抗菌预防和避免使用活病毒疫苗㊂而大多数S C I D最常见㊁最普遍及最有效的治疗方法是来自匹配良好的健康异基因供体的造血细胞移植㊂这种治疗有很好的整体生存率,重建T细胞免疫,在许多情况下,B细胞免疫及腺苷脱氨酶(A D A)缺乏可采用酶替代疗法㊂如果没有人类白细胞抗原(H L A)相同的供体,基因治疗在某些形式的S C I D中是一种越来越有效和成功的替代方案㊂但遗憾的是,相当一部分患儿因经济和配型困难等原因,往往在造血细胞移植前死亡㊂尽管依据美国医学遗传学与基因组学学会(A C MG)和美国分子病理学会(AM P) 基因序列变异的解释标准和指南 进行致病性分析显示尚无法明确c.2428A>G变异位点的致病性,但c.2428A> G不属于多态性变化,在人群中发生的频率极低(所参考的数据库d b S N P及1000G e n o m e s),为进一步明确R A G1基因c.2428A>G变异位点的致病性,需要进一步大样本回归分析并进行转基因动物模型验㊃061㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.证㊂患儿有S C I D典型的临床表现,故综合考虑基因结果及患者症状和家族史等信息,可确认c.2005G> A及c.1229G>A变异位点为患儿的致病性变异,扩充了S C I D国际上的基因变异谱㊂参考文献:[1] D i a m o n dC D,S a n c h e zM J,L a B e l l e J L.D i a g n o s t i c c r i t e r i aa n de v a l u a t i o nof s e v e r e c o m b i n e d i mm u n o d e f i c i e n c y i nt h en e o n a t e[J].P e d i a t rA n n,2015,44(7):e181-7.[2] K w a n A,A b r a h a m R S,C u r r i e rR,e t a l.N e w b o r ns c r e e n i n gf o r s e v e r e c o m b i n e d i mm u n o d e f i c i e n c y i n11s c r e e n i ng p r o g r a m si n t h eU n i t e dS t a t e s[J].J AMA,2014,312(7):729-738.[3] F i s c h e rA.P r i m a r y T-l y m p h o c y t e i mm u n o d e f i c i e n c i e s[J].C l i nR e vA l l e r g y I mm u n o l,2001,20(1):3-26.[4] C i r i l l o E,G i a r d i n o G,G a l l o V,e t a l.S e v e r e C o m b i n e dI mm u n o d e f i c i e n c y--A nU p d a t e[J].A n n N Y A c a dS c i,2015,1356(1):90-106.[5] K e l l y B T,T a m J S,V e r b s k y J W,e ta l.S c r e e n i n g f o rs e v e r ec o m b i n ed i mm u n o def i c i e n c y i n n e o n a t e s[J].C l i n E p i d e m i o l,2013,5:363-369.[6] B u e l o w B J,R o u t e sJ M,V e r b s k y J W.N e w b o r ns c r e e n i n g f o rS C I D:W h e r ea r e w en o w?[J].E x p e r t R e v C l i nI mm u n o l, 2014,10(12):1649-1657.[7] R i c h a r d sS,A z i zN,B a l e S,e t a l.S t a n d a r d s a n d g u i d e l i n e s f o rt h ei n t e r p r e t a t i o n o f s e q u e n c e v a r i a n t s:A j o i n t c o n s e n s u s r e c o mm e n d a t i o no f t h e A m e r i c a n C o l l e g eo f M e d i c a lG e n e t i c sa n dG e n o m i c s a n d t h eA s s o c i a t i o n f o rM o l e c u l a rP a t h o l o g y[J].G e n e tM e d,2015,17(5):405-424.[8] L i e b e rM R.T h em e c h a n i s mo f d o u b l e-s t r a n dD N Ab r e a k r e p a i rb y t h en o n h o m o l o g o u s D N A e n d-j o i n i n g p a t h w a y[J].A n n uR e vB i o c h e m,2010,79:181-211.收稿日期:2021-03-01编辑:张卫国㊃161㊃‘临床荟萃“2022年2月20日第37卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2022,V o l37,N o.2Copyright©博看网. 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·全科医生诊室·新型STAT3基因突变致普通变异性免疫缺陷一例报道及文献复习徐梅先*，刘刚，曹利静，耿文锦，郭艳梅【摘要】　普通变异性免疫缺陷（CVID ）是临床常见的一种以低免疫球蛋白血症、反复细菌感染、T 或B 细胞功能障碍为主要特征的异质性免疫缺陷综合征，大多数患者表现为多基因和多因子病因学特征，但少数患者发现单个基因的致病性突变，其中STAT3基因是新型CVID 突变基因之一。

本文报道1例以慢性腹泻为主要临床表现伴有STAT3基因突变的CVID 婴儿的临床特征及诊治过程，通过本例分析结合相关文献复习，对STAT3基因突变相关的CVID 发病、诊断、治疗、预后进行分析总结，以提高临床医生对该基因突变导致CVID 的认识水平。

【关键词】　普通可变性免疫缺陷；STAT3基因突变；临床表现【中图分类号】　R 593.3　【文献标识码】　D DOI ：10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.156徐梅先，刘刚，曹利静，等．新型STAT3基因突变致普通变异性免疫缺陷一例报道及文献复习［J ］．中国全科医学，2020．［Epub ahead of print ］．［ ］XU M X ，LIU G ，CAO L J ，et al ．Common variable immunodeficiency associated with a novel STAT3 gene mutation in infants:a case report and literature review ［J ］．Chinese General Practice ，2020．［Epub ahead of print ］．Common Variable Immunodeficiency Associated with a Novel STAT3 Gene Mutation in Infants:a Case Report and Literature Review XU Meixian *，LIU Gang ，CAO Lijing ，GENG Wenjin ，GUO Yanmei PICU ，Children 's Hospital of Hebei Province ，Shijiazhuang 050030，China*Corresponding author:XU Meixian ，Chief physician ，Master supervisor ；E-mail ：xumeixian2019@【Abstract 】　Common variable immunodeficiency （CVID ）is a commonly encountered heterogeneous immunodeficiencysyndrome characterized mainly by low immuneglobulinemia ，repeated bacterial infections ，T or B cell dysfunction.Most of the patients presented with multigenetic and multifactorial etiological features ，but few of them were induced by the single pathogenic gene ，of which the STAT3 is regarded as the novel one.We reported an infant with CVID associated with STAT3 gene mutation with a detailed description of the clinical presentations ，diagnosis and treatment process.Besides ，we introduced the new information about the pathogenesis ，diagnosis ，treatment and prognosis of STAT3 mutation related CVID based on reviewing related studies.Our study may deepen clinicians ' understanding of this disease.【Key words 】　Common variable immunodeficiency ；STAT3 gene mutation ；Clinical characteristic 和LRBA 的突变约占所有报告病例的一半，此外还有30个基因的突变［1］。

重症联合免疫缺陷病一例并文献复习
刘丽平
【期刊名称】《山西医药杂志》
【年(卷),期】2011(040)021
【摘要】重症联合免疫缺陷病（SCID）是联合免疫缺陷病中最严重的类型,是儿科医师必须面对的危及生命的综合征。

现将临床所遇1例合并文献复习介绍如下。

1病历摘要1.1一般资料：患儿4个月,男性,入院时间：2011年7月25日,自动出院时间2011年8月2日。

现病史：患儿10d前出现咳嗽,呈阵咳,有痰,伴有腹泻,1d大便3～4次,黄色稀便,5d前出现发热,最高体温39℃,每日2～3个热峰。

【总页数】3页(P1117-1119)
【作者】刘丽平
【作者单位】山西省儿童医院 030013
【正文语种】中文
【相关文献】
1.人免疫缺陷病毒抗体阴性播散性非结核分枝杆菌病合并马尔尼菲青霉菌病一例并文献复习 [J], 刘爱玲;葛瑛;王澎;姜英;高鑫;刘金晶
2.椎体侵袭性血管瘤病(Gorham's病)一例及文献复习 [J], 陈娅; 焦俊; 吴玉婷
3.基因突变致X-连锁重症联合免疫缺陷病1例家系分析并文献复习 [J], 杨常栓;肖二明;彭健茹;彭薇;孔祥永
4.神经纤维瘤病1型合并慢性髓性白血病一例及文献复习 [J], 张志坚;傅雷华;周炀;洪攀;封蔚莹;傅佳萍
5.重症联合免疫缺陷病伴造血机能障碍(1例尸检报告及文献复习) [J], 刘卫平;徐世驎;覃质彬
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普通变异性免疫缺陷病1例
林为民;石鹏
【期刊名称】《西北国防医学杂志》
【年(卷),期】2010(31)3
【摘要】@@ 患者,女,13岁.以突发晕厥3 h于2009-06-15入院.3 h前上体育课中感心悸、乏力,随即晕倒,约1 min清醒,无抽搐、恶心、呕吐、头痛、大小便失禁,由120送我院急诊科,体温37.2℃,血糖4.2 mmol/L、血红蛋白66 g/L,ECG示窦性心动过速,以贫血待查收住我科.近一年来反复咽痛、发热,按上呼吸道感染使用抗生素治疗,平时进食挑剔、偏食,无腹痛、腹泻、排尿不适.
【总页数】1页(P186)
【作者】林为民;石鹏
【作者单位】解放军451医院,陕西,西安,710054;解放军451医院,陕西,西
安,710054
【正文语种】中文
【中图分类】R729
【相关文献】
1.普通变异性免疫缺陷病1例 [J], 魏红霞;蒋瑾瑾;赵泾泾
2.普通变异性免疫缺陷病延误诊断一例 [J], 林为民;石鹏
3.普通变异性免疫缺陷病1例报道 [J], 沈燕如;李建生;李磊;张金平
4.普通变异性免疫缺陷病T细胞活化障碍 [J], 何振娟
5.普通变异型免疫缺陷病并发自身免疫相关疾病的临床特征与转归 [J], 徐浩杰;王璐;陈蓓迪;赵丽丹
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PD-1抑制剂相关1型糖尿病1例病例报道及文献复习【摘要】：1例80岁男性，因“发现血糖升高7+月”入院，既往肺鳞癌术，应用注射信迪利单抗7月后出现烦渴、多饮、多尿伴体重下降，随机血糖27.8mmol/L，HbA1c8.0%，尿酮体阴性，予胰岛素强化治疗后再次因血糖控制不佳诊断为“糖尿病酮症酸中毒”，入院诊断为PD-1抑制剂相关1型糖尿病，予胰岛素强化降糖治疗。

对于接受PD-1抑制剂治疗的患者可能出现1型糖尿甚至糖尿病酮症酸中毒，临床医师需要提高对该病的认识。

【关键词】：PD-1抑制剂；1型糖尿病1、临床资料患者80岁，男性，因“发现血糖升高7+月”于2021. 2月10日入院。

入院前7+月患者因肺癌于肿瘤科规律注射信迪利单抗期间发现血糖升高，当时随机血糖27.8mmol/L，伴烦渴、多饮、多尿及体重下降，体重下降约3kg，未见尿酮体，请我科会诊后予诺和锐+甘精胰岛素降糖治疗，出院后长期该降糖方案，未规律监测血糖。

患者偶于家中测指尖血糖无法测出，故就诊于我院急诊查：葡萄糖:40.93mmol/L↑，尿常规：葡萄糖（++++）,酮体（++），尿比重（干化学）:1.043↑，血气分析：PH7.2,钾离子:3.41mmol/L，标准碳酸氢根浓度:15.0mmol/L，急诊收入我科住院。

既往史：肺癌术后病史12+年，术后病理提示肺鳞癌，2021.1月至12月规律使用信迪利单抗治疗，3周注射一次。

无糖尿病家族史。

入院后查HbAlc11.55%，糖尿病相关抗体GAD、 IAA、IA-2Ab 和 ZnT8 全阴性，糖尿病酮症酸中毒纠正后完善胰岛素释放试验;空腹及C肽(30分钟)、血清C肽测定(餐后1h)、C肽(120分钟)均<0.05ng/mL;空腹血糖11.5mmol/L,葡萄糖测定(酶法)(2小时)(血清)：餐后2小时葡萄糖:33.77mmol/L↑;血清胰岛素测定(空腹)、胰岛素(餐后30分钟)胰岛素(餐后60分钟)、血清胰岛素测定(餐后2h)均小于20mIU/L，甲状腺功能、垂体功能、肾上腺功能。

个案*通信作者:许淑云，E-mail:sxu@hust．edu．cn 图1胸部CT普通可变型免疫缺陷病1例报告并文献复习华中科技大学同济医学院附属同济医院陈蕾许淑云*，武汉430030关键词普通可变型免疫缺陷病;免疫球蛋白;替代疗法中图分类号Ｒ593．31文献标识码D DOI10．11768/nkjwzzzz20200124患者男，17岁。

因“间断发热伴咳嗽、咳痰7年，再发加重2月余”于2018年1月25日入住华中科技大学同济医学院附属同济医院。

2010年10月因发热伴咳嗽、咳痰就诊于当地医院，并入住ICU 治疗，当时体温最高39ħ，诊断重症肺炎，I型呼吸衰竭，给予抗感染治疗(具体不详)及呼吸支持后好转出院。

近7年来，患者反复出现发热、咳嗽及咳痰症状，多次在外院住院治疗并行胸部CT检查(未见胶片)，诊断为“支气管扩张合并感染”，给予抗感染治疗后好转。

2个月前，患者再次出现发热伴咳嗽、咳痰，为绿色脓痰，T最高39．8ħ，就诊于武汉市某医院，给予头孢类药物(具体不详)抗感染治疗后，体温峰值下降至37．9ħ，仍有绿色脓痰，遂于2018年1月入院就诊。

既往史:否认心血管系统疾病、内分泌系统疾病、血液系统疾病及消化系统疾病;无烟酒嗜好，无食物及药物过敏史，无家族遗传病史。

体格检查:消瘦貌，T37．8ħ，P99次/min，BP 97/60mmHg，Ｒ22次/min。

颈部及锁骨上未触及肿大淋巴结，双肺可闻及明显湿啰音。

心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。

双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

入院后查血常规:WBC12．35ˑ109/L，中性粒细胞90．2%，PCT1．66ng/mL，CＲP139mg/L，血沉111mm/h。

免疫全套:IgA＜0．07g/L，IgG6．7g/L，IgM0．06g/L，淋巴细胞亚群:总B淋巴细胞0个/μL，总T淋巴细胞1907个/μL，辅助/诱导性T淋巴细胞(CD3+CD4+)375个/μL，抑制/细胞毒性T淋巴细胞(CD3+CD8+)1477个/μL。

doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2019.14.020JAK3突变相关重型联合免疫缺陷症1例报告并文献复习①王颍源　方盼盼　田　亮　张耀东　康文清(郑州大学附属儿童医院,河南省儿童医院,郑州儿童医院,郑州450018) 中图分类号　R725 文献标志码　A 文章编号　1000⁃484X (2019)14⁃1760⁃05①本文受国家自然科学基金⁃河南人才培养联合基金(No.U1204806)资助㊂作者简介:王颍源,男,主治医师,主要从事新生儿急危重症方面研究㊂通讯作者及指导教师:康文清,女,主任医师,硕士生导师,主要从事新生儿急危重症的相关研究,E⁃mail:kwq⁃0608@㊂ 严重联合免疫缺陷症(Severe combined immunedeficiency disease,SCID)是一种出生后早期由于T 细胞分化受阻导致致死性感染的遗传异质性疾病,而免疫缺陷均是基因突变引起的,其包括由相关基因突变所致的细胞免疫和体液免疫均受累的疾病总称,随着目前诊断技术的提高,检出率较过去明显提高[1,2]㊂该病患儿大多数在出生后早期发病,表现为反复㊁严重感染,行异基因造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)进行免疫重建是其主要的治疗方法,基因治疗是目前研究的热点方向㊂如不及时免疫重建多数患儿将死于婴儿期㊂本文对我院近期收治的1例SCID 患儿及其父母的血液行全外显子测序检测,并同时检索JAK3相关的重型联合免疫缺陷症的相关文献进行复习㊂1　临床资料1.1　病例资料　患儿,男,2月10天㊂因 间断咳嗽1个月,发热半月,加重伴呼吸困难半天”为代主诉于2018年3月15日入住我院,入院前1个月患儿即有咳嗽伴发热并出现反映差,吃奶差,外院按 肺炎”予以多种抗菌药物联合应用,人免疫球蛋白支持治疗,疗效差,仍反复发热㊁咳嗽㊁并进行性加重出现呼吸困难,转入我院;个人史:患儿系第2胎第2产,足月剖宫产出生,出生体重2.9kg;家族史:父母体健,非近亲婚配,家族中无类似患儿及遗传病史㊂入院查体:体温:37.1℃,脉搏:186次/min,呼吸:106次/min,血压:70/38mmHg,全身未见明显皮疹及感染灶,全身浅表淋巴结未触及,头颅外观无异常,口腔黏膜完整,双肺呼吸音粗,可闻及大量湿啰音及痰鸣音,心音稍钝,心率快,律齐,心前各瓣膜区未闻及杂音,腹胀,肝脏右肋下3cm,脾脏肋缘下2cm,肠鸣音减弱,余未见异常㊂1.2　实验室检查及免疫分型　患儿淋巴细胞计数最低为0.24×109个/L,淋巴细胞分类计数CD3+1.48%,CD4+0.66%,CD8+0.56%,CD4/CD81.18,CD16+CD56+14.85%,CD19+78.87%㊂免疫球蛋白及补体:IgG 11.37g /L(2~5.5g /L),IgM <0.06g /L(0.17~0.66g /L),IgA<0.03g /L(0.05~0.34g /L ),IgE 13.90U /ml (0~60U /ml ),C30.98g /L(0.78~2.1g /L),C40.24g /L (0.1~0.4g /L)㊂EBV⁃DNA 定量㊁CMV⁃DNA 定量㊁肺炎支原体抗体㊁血培养㊁呼吸道病原检测均为阴性㊂骨髓涂片及细胞学检查未见明显异常㊂胸部CT 检查提示大片状阴影及磨玻璃状改变㊂入我院后患儿在机械通气下,同时应用美罗培南㊁头孢哌酮舒巴坦㊁利奈唑胺针效果差,行纤支镜怀疑曲霉感染,联用卡泊芬净仍无效,患儿肺部感染仍进展,对呼吸机依赖,呼吸机参数逐渐上调,吸入氧浓度由25%上调到纯氧,氧饱和度仍不能维持,共治疗2周病情无好转,肺部影像学表现进行性加重,胸腺发育小(图1);结合体液免疫㊁细胞免疫功能结果,考虑免疫缺陷可能,家属放弃治疗,出院前在征得家属同意并签署基因送检知情同意书后采集患儿及其父母外周血行基因测序㊂对患儿JAK3基因全部编码序列进行分析发现患儿JAK3基因有1个纯合突变,两个等位基因为错义突变,其测序图见图2㊂患儿出院后当天死亡㊂图1　患儿胸部CT Fig.1　Chest CT of patient图2　基因测序图Fig.2　Gene sequencingNote:A.The Patient;B.His father;C.His mother.表1　JAK3相关基因突变与免疫缺陷相关报道情况Tab.1　JAK3related gene mutation and immunodeficiency related reportsYear Country Gene coordinate Mutation information Disease Hgvs description Literature 1995USA chr19:17948747⁃17948747Cys565Term SCID1695C>A[3] 1995USA chr19:17951114⁃17951114ins1bp codon393SCID1178dupG[3] 1995ITA chr19:17954595⁃17954595Tyr100Cys SCID299A>G[4] 1996ITA chr19:17945378⁃17945378IVS16ds T⁃C+2SCID2350+2T>C[5] 1997ITA chr19:17949201⁃17949201IVS9as A⁃G⁃2SCID1442⁃2A>G[6] 1997ITA chr19:17947957⁃17947957IVS12ds C⁃T⁃20SCID1767C>T[6] 1997ITA chr19:17949199⁃17949199Glu481Gly SCID1442A>G[6] 1997ITA chr19:17950394⁃17950394Arg445Term SCID1333C>T[6] 1997ITA chr19:17945455⁃17945455Cys759Arg SCID2275T>C[6] 1998USA chr19:17947980⁃17947980Arg582Trp SCID1744C>T[7] 2000ITA chr19:17942559⁃17942559Leu910Ser SCID2729T>C[8] 2000ITA chr19:17941339⁃17941339Tyr1023Term SCID3069C>A[8] 2000ITA chr19:17941310⁃17941310IVS21ds T⁃A+2SCID3096+2T>A[8] 2000ITA 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2004USA chr19:17955118⁃17955119del1bp codon36SCID108delG[11] 2004USA chr19:17947959⁃17947959Gly589Ser SCID1765G>A[11] 2004USA chr19:17942054⁃17942054IVS20ds C⁃T⁃18SCID2961C>T[11] 2005TUR chr19:17945719⁃17945719Thr714Met SCID2141C>T[12] 2005JPN chr19:17949073⁃17949073Trp523Term SCID1568G>A[13] 2007USA chr19:17937720⁃17937720IVS22as G⁃A⁃1SCID3208⁃1G>A[14] 2008USA chr19:17954215⁃17954215Pro132Thr AML related394C>A[15] 2008GRE chr19:17943350⁃17943350Tyr886Term SCID2658T>G[16] 2008GRE chr19:17941394⁃17941397del3bp codon1003SCID3011_3013delTCT[16] 2010CHN chr19:17955111⁃17955111ins1bp codon39SCID115dupC[17] 2010CHN chr19:17946035⁃17946035IVS13as G⁃A⁃11SCID1915⁃11G>A[17] 2013FRA chr19:17954260⁃17954260Arg117Cys SCID349C>T[18] 2013USA chr19:17953408⁃17953408Cys193Tyr ID578G>A[19] 2013USA chr19:17953306⁃17953308del2bp codon226ID678_679delCT[19] 2013USA chr19:17947935⁃17947935IVS12ds G⁃T+3ID1786+3G>T[19] 2014GER chr19:17951140⁃17951140Ala385Ser PID1153G>T[20] 2015USA 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codon147SCID441delT[32] 2017KOR chr19:17953899⁃17953899Leu168Term SCID503T>A[32]2　JAK3相关基因本文检索HGMD专业数据库,目前报道的JAK3基因突变位点共63个,共涉及文献30篇,其中该基因突变是由美国和意大利率先报道,后各国逐渐报道,其中意大利报道数目最多,欧美国家占报道的绝大多数,亚洲国家报道少,我国最先报道为2010年报道2个位点,2012年报道1个位点,详细见表1㊂3　讨论严重的联合免疫缺陷(SCID)是婴幼儿一种罕见且致死的原发病,目前我国尚没有准确的SCID 流行病学资料,国际上报道SCID发病率约为1/58000[33]㊂免疫缺陷大多是由基因缺陷引起,如IL2RG㊁JAK3㊁IL7RA㊁RAG1㊁RAG2和ADA㊂目前文献报道JAK3基因突变所致的重症联合免疫缺陷症约占所有SCID的10%[34],由Macchi[3]和Russell[4]等先后报道,JAK3位于19号染色体P12⁃13.1,开放编码框有3372个碱基,共有24个外显子,编码1124个氨基酸,以JAK3及SCID为关键词进行检索,截至2017年检索相关数据库全世界共有63个JAK3指定突变位点,且以错义突变为主,63个突变位点中大部分均由欧美国家所报道,其中意大利共报道25个突变位点,占40%,而亚洲国家报道极少,我国共报道3例,除表1中所示2例外还有2012年周雪莲等[35]报道的1例㊂JAK3是一种酪氨酸蛋白激酶,与多种细胞因子(如IL⁃2㊁IL⁃4㊁IL⁃7㊁IL⁃9㊁IL⁃15)受体共享的γ链(γc)结合影响信号传递,它使受体发生构象变化,结合相关的JAK蛋白,从而驱动酪氨酸的转磷酸化和JAK激酶区域的激活,对细胞发育与活性具有重要调节作用[36]㊂其中IL⁃7与IL⁃15主要调节T细胞和NK细胞的分化和活化,故JAK3缺陷致该两种细胞因子缺陷可能致T细胞和NK细胞的功能严重缺陷[37];JAK3与JAK1㊁JAK2㊁TyK2共同组成JAK家族,JAK家族由7个结构域组成,N端的JH5㊁JH6与JH7又称为FERM,共编码300个氨基酸,介导部分细胞因子及其受体之间的相互作用,为JAKs与γc受体相结合组成调节蛋白的催化活性所必需[38]㊂JH1对调节激酶活性有重要作用,为激酶域㊂JH2为伪激酶结构域仅有某些调节作用[39]㊂故不同部位突变可导致不同程度JAK3蛋白表达以及激酶活性㊂相应的突变所致免疫缺陷患儿临床表现差异也较大,轻者免疫功能和临床表现可正常,只有在基因筛查时发现,重者表现为反复㊁严重细菌和病毒感染等典型SCID表现,多数经基因确诊的SCID的致病突变发生在JH1和JH2的结构域中[36],本例患儿入院后即表现为全身的重症感染,可疑结核感染㊁巨细胞病毒感染㊁呼吸道合胞病毒感染,且相关指标曾指向噬血细胞综合征的可能,但最终血常规提示淋巴细胞数目极少,考虑免疫缺陷的可能㊂SCID属于细胞和体液免疫严重受损的一类疾病,存在继发各种致死性感染的巨大风险,其早期识别和早期诊断显得至关重要,据报道近年在美国率先开展基于人群的新生儿SCID筛查工作,并取得良好效果[40],对疑诊SCID新生儿和小婴儿,对其进行外周血淋巴细胞亚类的流式细胞术分析和T细胞功能检测㊂B细胞和NK细胞数量检测结果,将有助于SCID分型和致病基因鉴定㊂JAK3缺陷的诊断主要通过详细询问病史及体格检查,结合性别㊁血常规㊁淋巴细胞分类计数㊁免疫球蛋白测定等临床诊断,最后通过JAK3基因序列分析㊁蛋白表达水平及STAT5磷酸化分析综合确诊㊂本例患儿通过全外显子检测发现其JAK3序列有1个纯合突变,c.2324G> A(编码区第2324号核苷酸由鸟嘌呤变异为腺嘌呤),导致氨基酸改变p.R775H(第775号氨基酸由精氨酸变异为组氨酸),为错义突变,该变异未在正常人群数据库中出现,经蛋白功能预测软件SIFT㊁PolyPhen_2㊁REVEL的预测结果均为致病性变异,在HGMD专业版数据库中未见报道,经家系验证分析,受检人之父该位点杂合变异,受检人之母该位点杂合变异,结合患儿临床表现及免疫学表型,我们认为上述JAK3遗传变异为其致病突变,患儿JAK3相关重型联合免疫缺陷症诊断明确㊂对于SCID的治疗,主要包括两个方面,非移植治疗和HSCT,非移植治疗主要包括抗感染㊁免疫球蛋白替代㊁酶替代治疗,在基因治疗尚未普遍进入临床应用前只有造血干细胞移植(Hemato poietic stem cell transplantation, HSCT)能够根治SCID[41]㊂文献报道如果不对SCID 患儿进行相应有效的治疗,几乎100%SCID患儿将于2岁前死亡[42]㊂欧洲PID移植组报道已有超过1500例SCID患者进行了HSCT[43],且其存活率逐年提高㊂随着技术的进步,基因治疗必将成为HSCT的一个最重要补充㊂参考文献:[1]　Sato T,Okano T,Tanaka⁃Kubota M,et al.Novel compoundheterozygous mutations in a Japanese girl with Janus kinase3 deficiency[J].Pediatr Int,2016,58(10):1076⁃1080. 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