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第五章巴比妥类药物的分析教学内容1、结构与性质2、鉴别试验3、特殊杂质检查4、含量测定教学要求【掌握】巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系、鉴别试验方法、含量测定的银量法、溴量法和紫外分光光度法。
【熟悉】酸碱滴定法和差示分光光度法测定巴比妥类药物的原理。
【了解】巴比妥类药物特殊杂质检查的项目与方法。
第一节结构与性质一、结构分析巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，分子中具有丙二酰脲的结构。
基本结构如下：环的编号：1~6当R1=R2=H时，为巴比妥酸，没有药效。
临床上使用的巴比妥类药物大部分是巴比妥酸的5,5-二取代物，少数为1,5,5-三取代物，另外还有硫代巴比妥酸的衍生物。
5,5-二取代物R1R2R3巴比妥C2H5C2H5-苯巴比妥C2H5C6H5-异戊巴比妥C2H5CH2CH2CH33-司可巴比妥CH2CH CH2CH3CH(CH2)2CH3-NH CC NH OO R1R2123 4561,5,5-取代物己锁巴比妥CH 3N 1上有CH 3 硫代巴比妥硫喷妥钠C 2H 5CH 3CH(CH 2)2CH 32位为S 代物 二、性质 （一）物理性质1、 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。
2、溶解性：游离体—微溶或极微溶于水， 易溶于乙醇及有机溶剂。
钠 盐—易溶于水，不溶于有机溶剂。
（二）化学性质 母核的反应巴比妥类药物的性质主要是和环状的1,3-二酰亚胺基的结构有关。
酰亚胺基上的H 受邻位羰基的影响，具有活性。
1、弱酸性：酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1,3-质子迁移，由酮式变为稀醇式：N C OH N C OH所以巴比妥类药物在水中能产生二能电离，而显弱酸性，能与碱成盐。
NH C CO CCO NHOR 1R 2CO CNHR 1R 2N O_C R 1R 2N C N O___H pK 1=8pK 2=12_HCO CNHR 1R 2NC ONaNaOHNH C CO NHOR 1R 2因此，可以利用这一性质，用酸滴定法测定巴比妥类药物的含量。
巴比妥类药物的分析引言巴比妥类药物是一类具有镇静、催眠和抗癫痫作用的药物，也称为巴比妥酸类药物。
他们通常用于治疗焦虑、失眠、癫痫和癫痫发作等神经系统疾病。
本文将对巴比妥类药物的作用机制、常见的药物、副作用和禁忌症进行分析。
作用机制巴比妥类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用来产生药理效应。
GABA是一种主要的神经递质，它抑制中枢神经系统的兴奋性。
巴比妥类药物通过增加GABA的抑制作用，降低神经元的兴奋性，从而产生抗焦虑、镇静和抗癫痫的效果。
常见的巴比妥类药物主要的巴比妥类药物包括：1.苯巴比妥（Phenobarbital）：常用于癫痫的长期治疗，也可用于抗焦虑和催眠。
2.丙戊巴比妥（Pentobarbital）：用于治疗癫痫和深度催眠。
3.巴比妥酮（Barbital）：用于治疗癫痫、催眠和镇痛。
4.酚巴比妥（Phenobarbital sodium）：主要用于癫痫发作和癫痫持续状态的急性治疗。
这些药物在临床上有不同的用途，具体的使用剂量和疗程需根据患者的具体情况进行调整。
副作用巴比妥类药物的副作用主要包括：1.嗜睡和嗜睡感：由于巴比妥类药物的镇静作用，患者可能会感到嗜睡和疲倦。
2.平衡和协调问题：药物可能会影响患者的平衡和协调能力，增加跌倒和摔伤的风险。
3.情绪和注意力问题：患者可能会出现情绪不稳定、注意力不集中和反应迟钝等问题。
4.呼吸抑制：巴比妥类药物对呼吸中枢的抑制作用可能引起呼吸抑制，严重时可能危及生命。
患者使用巴比妥类药物时应密切观察副作用的出现，并及时向医生报告。
禁忌症巴比妥类药物具有一定的禁忌症，包括：1.严重的呼吸系统疾病：患有呼吸系统疾病（如呼吸衰竭、严重的哮喘等）的患者禁用巴比妥类药物，因为药物可能加重其呼吸困难。
2.肝功能损害：患有严重肝功能损害的患者禁用巴比妥类药物，因为药物可能对肝脏造成进一步的损害。
3.孕妇和哺乳期妇女：巴比妥类药物可能对胎儿和婴儿造成不良影响，孕妇和哺乳期妇女应避免使用。
基本结构与性质 ⼀、基本结构：巴⽐妥类： ⼆、特性： 1、弱酸性：⽔液显酸性，与强碱成盐，盐类⽔液显碱性，加酸后析出游离巴⽐妥类沉淀。
2、易⽔解：酰亚胺基团与碱液共沸放出氨⽓，使红⾊⽯蕊试纸变蓝。
3、易与重⾦属离⼦反应：产⽣有⾊沉淀。
⽤于鉴别和含量测定。
4、具紫外特征吸收：酸性不电离，⽆明显吸收，碱性电离，有吸收。
鉴别试验 ⼀、丙⼆酰脲类反应：药典下银盐与铜盐反应 1、与银盐反应：在碳酸钠溶液中加⼊硝酸银试液⽣成⽩⾊沉淀溶解。
2、与铜盐反应：在吡啶溶液中与铜吡啶试液作⽤ 3、⽣成配位化合物 4、显紫⾊。
硫喷妥显绿⾊。
⼆、熔点测定：异戊巴⽐妥钠和注射⽤硫喷妥钠的鉴别⽅法均采⽤熔点测定法。
3、钠盐的鉴别反应：附录中⼀般试验项下 1、焰⾊反应：显鲜绿⾊铂丝烧红， 2、浸⼊盐酸， 3、反复［医学教育搜集整理］ 4、与醋酸氧铀锌 5、反应：⽣成黄⾊沉淀 4、取代基或元素反应： 1、芳环取代基反应： （1）与亚硝酸钠-硫酸反应：橙黄⾊-橙红⾊有苯环取代基 （2）与甲醛-硫酸的反应：⽣成玫瑰红⾊环有苯环取代基 2、不 3、饱和烃取代基反应：司可巴⽐妥含丙烯基， 4、使碘试液棕黄消失 5、硫元素反应：naoh试液中与铅离⼦反应 6、⽣成⽩⾊沉淀——⿊⾊硫化铅。
检查 ⼀、苯巴⽐妥中特殊杂质检查： 1、酸度 2、⼄醇溶液的澄清度 3、中性或碱性物质 ⼆、溶出度：苯巴⽐妥和异戊巴⽐妥⽚检查溶出度 含量测定 ⼀、银量法：异戊巴⽐妥及其钠盐、苯巴⽐妥及其钠盐采⽤甲醇——3%⽆⽔碳酸钠溶剂系统，⽤甲醇溶解，新鲜配制⽆⽔碳酸钠，照电位滴定法，⽤硝酸银滴定。
银——玻璃电极临⽤硝酸浸洗1-2分。
⼆、溴量法：司可巴⽐妥含丙烯取代基与溴发⽣加成反应 三、紫外分光光度法：注射⽤硫喷妥钠含量测定采⽤对照品⽐较法。
第五章 巴比妥类药物的分析 （ A n a l y s i s o f B a r b i t a l s D r u g s ）基本要求：掌握巴比妥类药物的化学结构、性质以及他们与分析方法间的关系；掌握苯巴比妥、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠的鉴别，杂质检查和含量测定方法。
巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。
由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒，因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。
本章重点介绍巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系，介绍鉴别、检查和含量测定的原理与方法。
第一节 结构与性质(The structure and properties)一、结构分析(Analysis of structure)结构剖析巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的衍生物，其基本结构通式为：巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲结构。
此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性，可用于与其它类药物相区别。
另一部分是取代基部分，即R 1和R 2等。
根据取代基不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。
这些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。
常见巴比妥类药物的化学结构药 名R 1R 2备 注NHNO O HR 1R 2123456巴比妥 (barbital) 苯巴比妥 (phenobarbital) 司可巴比妥钠 (secobarbital sodium) 戊巴比妥 (pentobarbital) 异戊巴比妥 硫喷妥钠(thiopetal sodium)-C 2H 5 -C 2H 5-CH 2CH=CH 2-C 2H 5-C 2H 5-C 2H 5 -C 2H 5 -C 6H 5-CH(CH 3)(CH 2)2CH 3-CH(CH 3)(CH 2)2CH 3-CH 2CH 2CH(CH 3)2-CH(CH 3)(CH 2)2CH 3C 2上S 取代物的钠盐5,5—取代的巴比妥类药物 1,5,5—取代的巴比妥类药物 5,5—取代的硫代巴比妥类药物 巴比妥类药物的基本结构通式5,5-取代的巴比妥类药物B a r b i t a l P h e n y l b a r b i t a lC NHC NHC O O H 5C 2CH 3(CH 2)2CHCH 3C C NHC NH OO O H 5C 2戊巴比妥 环己烯巴比妥C C C O N O NC OR 1R 2R 3543216H HC C C ONO N C OH 5C 2H 5C 2H H 巴比妥CC C O NON C OH 5C 2H H 苯巴比妥1,5,5-取代的巴比妥类药物 硫代巴比妥类药物C C N C NH OO O H 3CCH 3CC C O N N C SNaC 2H 5CH 3CH 2CH 2CH3H 硫喷妥钠己琐巴比妥 1.环状母核部分环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性 2. 取代基部分 区别各种巴比妥类药物二、理化性质(Physical and chemical properties) （一）物理性质1.白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。
2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。
（二） 化学性质 1.弱酸性巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。
因此，本类药物的水溶液显弱酸性（pKa 为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。
p K 2=12H ++pK 1=8 H ++ H +C C C O N ON C R 1R H C C C ON N C OR 1R H HC C C O NNC R 1R 2H C C C ON N C OHR 1R 2与强碱的成盐反应：CONHC N CO OH R 1R + NaOHCO NHC N CO ONaR 1R+H 2O2.与重金属离子反应 （1）与银盐的反应Na 2CO 3+AgNO 3+COC NCO C R 1R 2ONa +NaNO 3NaHCO 3+CON C NCO C R 1R 2ONa AgCON C N CO C R 1R 2ONa +AgNO 3CON C N CO CR 1R 2Ag+NaNO 3（2）与铜盐的反应CR 1R 2CO CO NH NHC O水—吡啶CR 1R 2CO CONNHC OHH ++-C R 1R 2CO CO NNHC O↓−−−→−−−−−→−+-二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，3323AgNO CO Na AgNO 55巴比妥类药物 +紫色或紫色↓铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠 +绿色铜吡啶试液吡啶-2SO 4+2+NN2CuSO 4+N 2+NN+2-R 1R 2CO CO NNHON NCuCR 1R 2NNHC O R 1R 2NNH C O（3）与钴盐的反应反应条件： 无水; 所用试剂均应不含水分。
碱性：异丙胺(CH 3)2CHNH 24+Co 2++2CO NHCO NHCO R 1R 22(CH 3)2CHN +H 3CoR 2R 1CO NHCO NCO R 2R 1NCONHCO CO NHCH(CH 3)2NHCH(CH 3)2+（4）与汞盐的反应 巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）3.水解反应CO NHC NCOOH R 1R 2+2NH COONa R 1+ 2Na 2CO 34.与香草醛（vanillin ）的反应5.紫外吸收光谱特征可溶性一银盐取代的巴比妥类药物，，−−−−→−+-323CO Na AgNO 551紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性−−→−+巴比妥类药物 +NaOH3↑棕红色香草醛巴比妥类药物浓硫酸−−−→−+巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。
5,5-取代的巴比妥类药物在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。
在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于240 nm 处有最大吸收。
在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255 nm 处。
硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。
6.特殊元素及取代基的反应 （1）不饱和烃取代基的反应 ①与溴试液或碘试液的反应 司可巴比妥可使溴试液或碘试液褪色②与KMnO 4的反应可还原紫色的KMnO4为棕色的MnO 2（2）芳环取代基的反应 ①硝化反应②与NaNO 2—H 2SO 4反应苯巴比妥与NaNO 2—H 2SO 4反应生成橙黄色→橙红色③与甲醛—H 2SO 4反应苯巴比妥与甲醛—H 2SO 4反应生成玫瑰红色环（3）硫元素的反应黄色苯巴比妥−→−∆++423SO H KNO （黑色）白色硫喷妥钠↓−→−↓−−→−+∆+PbS Pb NaOH 2第二节鉴别试验(Test of identification)一、丙二酰脲类反应苯巴比妥 ChP（2005）【鉴别】（1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（附录Ⅲ）附录Ⅲ一般鉴别试验1.与银盐的反应取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。
2.与铜盐的反应取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。
二、熔点测定及衍生物熔点测定1.熔点测定巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点苯巴比妥钠的鉴别 ChP（2005）取本品约0.5 g，加水5 ml溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥后，依法测定，熔点为174-178℃。
2.衍生物熔点测定鉴别丁巴比妥 BP（1998）取丁巴比妥0.5g，加1mol/L碳酸钠溶液5ml使溶解，加4.5％（W/V）对硝基氯苄的乙醇溶液10m1，在水浴上加热回流30min，放置1h后，滤过，所得沉淀用96％的乙醇进行重结晶后，在100～105℃干燥，测定衍生物的熔点，应为150℃左右。
三、钠盐的鉴别反应苯巴比妥钠 ChP（2005）【鉴别】（1）本品显钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。
附录Ⅲ一般鉴别试验钠盐的鉴别反应1. 焰色反应取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色2. 与醋酸氧铀锌反应取供试品的中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色↓四、特殊取代基或元素的反应1.不饱和烃取代基的反应司可巴比妥钠 ChP（2005）【鉴别】（3）取本品0.1 g，加水10 ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5 min内消失。
2.芳环取代基的反应苯巴比妥 ChP（2005）【鉴别】（2）取本品约10 mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色——与亚硝酸钠—硫酸的反应（3）取本品约50mg，置试管中，加甲醛试液1 ml，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 ml，使成两液层，置水浴中加热。
界面显玫瑰红色——与甲醛—硫酸的反应3.硫元素的反应注射用硫喷妥钠 ChP（2005）【鉴别】（3）取本品约0.2 g，加氢氧化钠试液5 ml与醋酸铅试液2 ml，生成白色沉淀；加热后，沉淀变为黑色。
五、水解反应JP（14）异戊巴比妥、巴比妥取异戊巴比妥或巴比妥0.2 g，加氢氧化钠试液10 m1，加热煮沸，则产生具氨臭的气体。
六、与香草醛的反应BP（1998）戊巴比妥于瓷盘中放入戊巴比妥10 mg和香草醛10 mg，加浓硫酸0.15 m1，混合后，放在水浴上加热30 s，即产生棕红色。
放冷，加96％的乙醇0.5 m1，颜色则转变为暗蓝色。
七、紫外吸收光谱特征紫外光谱鉴别常用的方法：1. 对照品对照法；2. 规定吸收波长法；3. 规定吸收波长和相应的吸收度法；4. 规定吸收波长和吸收系数法；5. 规定吸收波长和吸收度比值法。
八、红外光谱法司可巴比妥钠 ChP（2005）【鉴别】（4）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集137图）一致。
九、色谱行为特征TLC、GC、HPLCTLC：生物样品分析一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。
十、显微结晶鉴别——特色鉴别反应1．药物本身的晶形巴比妥：长方形；苯巴比妥：球形→花瓣状2．反应产物的晶形巴比妥＋铜吡啶试液→十字形紫色结晶苯巴比妥＋铜吡啶试液→细小不规则或似菱形的浅紫色结晶小结1、巴比妥类药物的结构、性质和分析方法的关系：（1）母核为巴比妥酸，常用药物多为具5,5取代物；（2）弱酸性：其1,3一二酰亚胺基团，易互变异构形成烯醇式结构，在水溶液中可发生二次电离，可供鉴别及含量测定；（3）易水解：酰亚胺基团与碱共沸，可放出氨气，可供鉴别；（4）易与重金属离子反应：丙二酰脲+Ag+(Cu2+)→呈色或生成有色沉淀，可供鉴别及含量测定；（5）紫外吸收特征2、巴比妥类药物的鉴别方法：（1）丙二酰脲类反应（a）与银盐反应：原理及用途（b）与铜盐反应：原理及用途（2）熔点测定（3）钠盐的鉴别（a）焰色反应（b）与醋酸氧铀锌反应（4）取代基或元素反应。
