第4章 人类肿瘤与遗传

210kD蛋白
染色体不稳定综合症
概念：AR—染色体不稳定—肿瘤 1、Fanconi贫血：染色体断裂率升高
10%白血病，正常人20倍。 2、Bloom综合症：染色体畸变，易患白血
病。
3、毛细血管扩张性共济失调：AR；染 色体非随机畸变，常涉及14号；X 线敏感，DNA修复力下降；易患血 液系统肿瘤。人群1%杂合子，占 45岁前死于肿瘤者的5%。
能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。 癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿 瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活 。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤， 但癌基因导入无此作用。 第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于 13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多 肿瘤的发生相关。
1、P53基因 P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码
53kD蛋白，393个氨基酸。 P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。
P53基因的4个功能区： 1） N-端调控活性区—行使功能的区域，既介导蛋白 质相互作用的区域，由73个氨基酸构成。 2） 序列特异性结合区—核心区，具有特异性DNA结 合功能，此区域含有大量的突变热点。 3） 寡聚区—介导P53蛋白自身形成4聚体。 4） C-端DNA非特异性结合区—
原癌基因的激活
基因结构改变 突变 染色体易位 基因扩增
基因表达调节改变
癌基因激活
1）点突变 2）病毒诱导与启动子插入 3）基因扩增 可形成染色体均质区(HSR)或双微体(DMs)。 4）染色体断裂与重排 融合基因
原癌基因
基因
abl erbA erbB fes fms fos mos myb myc raf ras
染色体异常将导致不同分子事件的发生 ，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等 ，继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等 功能的失常而引发肿瘤。
三、癌基因
能够使细胞癌变的基因统称为癌基因。 癌基因是正常细胞中的基因，是细胞的必须基因。
1、病毒癌基因与原癌基因 逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。这个片
c-abl
9
Байду номын сангаасIgλ bcr
c-cis
22
c-cis
Igλ
bcr c-abl
融合基因
C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）
9q 1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
22q
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15
C-bcr基因(130kb)
19 20
1-11
2-11
1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿 瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性 转化的主要原因。
肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起源。单克 隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成 为肿瘤干系，其他细胞系称为旁系。干系的染色体数目成为 众数。
大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异 常。异常类型表现出“无规律性”。
能够转化细胞的RNA片段。 细胞癌基因 正常细胞的中存在的与
病毒癌基因几乎完全相同的片段； 这些片段在正常细胞中以非激活 形式存在，称为原癌基因。
原癌基因编码的蛋白质
细胞生长因子 生长因子受体
信号转导蛋白
核调节蛋白 细胞周期调节蛋白
如PDGF（sis），FGF(hst-1, int-2) EGF受体家族(erb__B), 集落刺激 因子--1受体(fms, ret)。 如GTP结合蛋白(ras)，非受体型 酪氨酸激酶(abl)。 如转录激活蛋白 (myc, N—myc, L—myc) 周期素(cyclin D)，周期素依赖 酶(CDK4)
Ph Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特 异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性 白血病典型的特异性标记染色体。
Ph染色体致病的分子机制：
9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因）， 产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基 因，易位后在22号染色体上形成一融合基因，产 生一210kD的融合多肽。
2、二次突变论学说： 细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿
瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代 ，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。
ros 肾脏
sis
血小板
ski
软骨、肌肉、皮肤
src
脾脏、巨噬细胞、大脑
yes 肾脏
骨肉瘤 脑肿瘤
（1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。 （2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。
四、肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因概念的提出：
正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了 肿瘤细胞表型。
正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。
1、种族差异 日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍． 80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍； 比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。 欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。 肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。
2、家族聚集
癌家族—家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄 早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。
其他标记染色体:
Burkett淋巴瘤— t(8;14)(q24;q32) 脑膜瘤—22q-; -22 视网膜母细胞瘤—13q14Wilms瘤—del(11p1314) 甲状腺瘤—inv(10)(q11q21)
※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。 ※某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。 ※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。
凋亡调节基因
调节细胞凋亡的基因在某些 肿瘤发生上也起重要作用。在 85%的滤泡型恶性淋巴瘤，t（14， 18）使抑制凋亡的bcl--2基因过 度表达，B淋巴细胞可长期存活。
端粒是染色体末端的重复序
端 列，控制细胞复制次数。大多数体
粒 细胞不含端粒酶，细胞复制一次，
和 端粒就缩短一点，细胞复制一定次
4、着色性干皮病：紫外线敏感，DNA修 复酶缺陷。
xeroderma pigmentosum（着色性干皮病）
sunlight-exposed areas brittle and dyspigmented early onset skin cancer (median = 8 yr) 20,000X risk of cancer of tip of tongue ocular lesions (eyelids, cornea) some internal cancers
rel
高表达 （1）
妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺
胚胎
骨髓 巨噬细胞、胎盘 羊 细膜胞、绒毛膜、成熟巨噬细胞、GF刺激后的 睪丸、卵细胞 卵黄囊、骨髓、胸腺
普遍存在
普遍存在 普遍存在
脾脏
异常表达（2）
慢性髓细胞白血病
鳞细胞癌、胶质母细胞瘤
髓性、淋巴性白血病 乳腺癌、肾癌
绒毛膜癌
浆细胞瘤 髓性、淋巴性白血病 B血细病胞淋巴瘤、早幼粒白 多种肿瘤 多种肿瘤
第4章 人类肿瘤与遗传
肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤 因素作用下，局部组织的细胞在 基因水平上失去对其生长的正常 调控，导致克隆性异常增生而形 成的新生物。
肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十 个恶性肿瘤是：
鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋 巴瘤。
2000年 人数约150万
肺癌 肝癌 胃癌 食管癌 结直肠癌
董志伟等。中国癌症控制策略研究报告，2002;11:250-260.
肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病， 大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境 有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关； 肿瘤易感性与多基因相关。
一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据
肿 瘤
数后，即行死亡。绝大多数恶性肿 瘤含有多少不一的端粒酶活性，端 粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞
可以永生。
五、肿瘤发生的遗传学说
1、单克隆起源学说：
肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。
最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞 向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最 后形成肿瘤。
学说的证实： 1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。 2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。
段来源于宿主基因组而非原病毒基因组，宿主RNA逆 转录后插入病毒中，作为病毒的一部分。此插入片段 的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。
对应宿主细胞的基因片段称为原癌基因。
目前已发现的癌基因有100多种，大多已定位在染色体 上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导 等多项生命活动。
癌基因
病毒癌基因 某些逆转录病毒含有的
一、概念
肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，
局部组织细胞基因发生改变导致克隆性增 生而形成的新生物，通常形成肿块。
致瘤因素
正常细胞
肿瘤细胞
基因改变
肿瘤的特征
1.呈持续性、自主性生长，与机体不协调， 原因去除仍能继续生长。
2.具有不成熟性，在不同程度上失去了分化 成熟的能力。
3.有害无益。
肿瘤外形和生长方式图
家族性癌—家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠 癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认 为是家族性癌。 家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一 级亲属的发病风险高于人群3-5倍。 双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非 常高。
3、遗传性肿瘤 少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神 经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD) 等。
P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的 活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的失活 导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。
2、Rb基因：
Rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤. Rb基因位于13q14.1，27个外显子，编码928个氨基酸 的110kD蛋白质。 30%的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA 缺失，甚至染色体片段的缺失。