9第十六章 肿瘤遗传学
- 格式：ppt
- 大小：3.14 MB
- 文档页数：89
下载文档原格式
合集下载
肿瘤遗传学
今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
11
3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
10
AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
40
myb, ski, et al.
4)
41
42
43
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
肿瘤-免疫遗传学
肿瘤遗传学（oncogenetics,cancer genetics）是遗传学和肿瘤学之间的边缘学科， 着重研究恶性肿瘤的发生与遗传和环境间的关 系。 •肿瘤几乎涉及到所有脏器和组织器官。 •恶性肿瘤对人类的生命健康构成了严重威胁。
•肿瘤的病因是复杂的，许多环境因素可以致癌， 而且肿瘤的发生与遗传因素密切相关。
目前已发现的抑癌基因有几十种，最常见 的有视网膜母细胞瘤基因（RB基因） 基因位于 13q14，是人类发现并证实的第一个抑癌基因。 视网膜母细胞瘤基因（RB）是一种抑癌基因， 正常人的为显性纯合子RBRB，生殖细胞突变后， 形成杂合子RBrb，后代中凡是个体为RBrb者， 一旦再发生一次遗传事件，导致杂合性丢失 （LOH），形成纯合子（rbrb）或半合子（rb）， 才失去抑癌的功能而导致恶性转化。
②Burkitt淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤是中非流行的一种恶性肿瘤，75% 的患者肿瘤细胞中存在t（8；14）（q24；q32）易位， 结果8q-和14q+两条染色体，后者就成为该病的特异性 标记染色体。
（二）染色体异常在肿瘤发生中的作用
第二节
肿瘤发生的遗传机理
一、二次突变学说
二次突变学说是在研究视网膜母细胞瘤发 生过程后提出的；认为恶性肿瘤的发生必须经 过二次或二次以上的突变。
抗体的遗传
第一节
红细胞抗原的遗传
自Landsteiner发现ABO血型以来，迄 今已发现23个红细胞血型系统，如ABO、 MNSs、Rh、Kell、Lewis、Duffy、Xg、和 Scianna等。其中与临床关系最为密切的是 ABO和Rh血型系统。
一 、ABO 血型系统
(一）ABO抗原的遗传 ABO血型系统中共有：A型、B型、AB型、O型4种 血型。
•肿瘤的病因是复杂的，许多环境因素可以致癌， 而且肿瘤的发生与遗传因素密切相关。
目前已发现的抑癌基因有几十种，最常见 的有视网膜母细胞瘤基因（RB基因） 基因位于 13q14，是人类发现并证实的第一个抑癌基因。 视网膜母细胞瘤基因（RB）是一种抑癌基因， 正常人的为显性纯合子RBRB，生殖细胞突变后， 形成杂合子RBrb，后代中凡是个体为RBrb者， 一旦再发生一次遗传事件，导致杂合性丢失 （LOH），形成纯合子（rbrb）或半合子（rb）， 才失去抑癌的功能而导致恶性转化。
②Burkitt淋巴瘤
Burkitt淋巴瘤是中非流行的一种恶性肿瘤，75% 的患者肿瘤细胞中存在t（8；14）（q24；q32）易位， 结果8q-和14q+两条染色体，后者就成为该病的特异性 标记染色体。
（二）染色体异常在肿瘤发生中的作用
第二节
肿瘤发生的遗传机理
一、二次突变学说
二次突变学说是在研究视网膜母细胞瘤发 生过程后提出的；认为恶性肿瘤的发生必须经 过二次或二次以上的突变。
抗体的遗传
第一节
红细胞抗原的遗传
自Landsteiner发现ABO血型以来，迄 今已发现23个红细胞血型系统，如ABO、 MNSs、Rh、Kell、Lewis、Duffy、Xg、和 Scianna等。其中与临床关系最为密切的是 ABO和Rh血型系统。
一 、ABO 血型系统
(一）ABO抗原的遗传 ABO血型系统中共有：A型、B型、AB型、O型4种 血型。
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
医学遗传学-肿瘤遗传学
肿瘤遗传学
1
肿瘤(Tumor)：指一群生长失去正常调控
的细胞形成的新生物。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体
细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
种系突变 — 产生遗传性肿瘤 散发突变 — 产生散发性肿瘤
2
目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统
3
第一节
染色体异常与肿瘤
结构异常
能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基 因。是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因
共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌
基因（anti-oncogene）和隐性癌基因 (recessive oncogene)。
32
一、 肿瘤抑制基因的发现
1、细胞融合实验
• Harris（1969）
四倍体杂种细胞无恶性表型
传代过程中，随正常染色体的逐
渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐 步恢复
推测正常细胞中可能存在另一种
抑制肿瘤发生的基因——肿瘤抑制基因
33
肿瘤抑制基因
正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，
具有抑制肿瘤细胞增殖作用。
与原癌基因区别：
原癌基因是显性基因，一个等位基因突变（激活） 即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制 等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只 有当其一对基因突变形成隐性纯合才丧失功能，失去抑 制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。
数目异常
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
5
第一节
染色体异常与肿瘤
一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异
单克隆起源→多克隆性
1
肿瘤(Tumor)：指一群生长失去正常调控
的细胞形成的新生物。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体
细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
种系突变 — 产生遗传性肿瘤 散发突变 — 产生散发性肿瘤
2
目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统
3
第一节
染色体异常与肿瘤
结构异常
能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基 因。是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因
共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌
基因（anti-oncogene）和隐性癌基因 (recessive oncogene)。
32
一、 肿瘤抑制基因的发现
1、细胞融合实验
• Harris（1969）
四倍体杂种细胞无恶性表型
传代过程中，随正常染色体的逐
渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐 步恢复
推测正常细胞中可能存在另一种
抑制肿瘤发生的基因——肿瘤抑制基因
33
肿瘤抑制基因
正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，
具有抑制肿瘤细胞增殖作用。
与原癌基因区别：
原癌基因是显性基因，一个等位基因突变（激活） 即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制 等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只 有当其一对基因突变形成隐性纯合才丧失功能，失去抑 制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。
数目异常
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
5
第一节
染色体异常与肿瘤
一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异
单克隆起源→多克隆性
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
肿瘤遗传学
肿瘤遗传学第十六章肿瘤遗传学复习题一．名词解释1.体细胞遗传病2.肿瘤3.癌基因4.肿瘤抑制基因5.转化6.染色体不稳定综合征7.双微体二．填空题1.肿瘤形成后，可在生长，也可并其他组织器官，而的肿瘤恶性程度较高。
2.视网膜母细胞瘤的发生是由次独立而连续的引起的。
对遗传性病例来讲，第一次发生于，第二次则发生在。
非遗传性病例的次突变都发生在。
3.所有恶性肿瘤都是的结果。
4.Bloom综合征患者分子遗传学基础是基因的突变，其编码产物是家族中的一员。
5.肿瘤是起源，但肿瘤生长演进过程中会出现，演变为。
6.在一个恶性肿瘤细胞群体中，占主导地位的克隆称为。
该克隆的肿瘤细胞的染色体数目称为；占非主导地位的克隆称为。
由于细胞内外条件变化，和地位可相互转变。
7.1960年Nowell在慢性粒细胞性白血病中发现，它是易位形成，被约 %的慢性粒细胞性白血病细胞携有，该发现首次证明了一种与一种之间的恒定关系，故被认为是肿瘤研究的里程碑。
8.神经母细胞瘤细胞的和可见N-myc基因扩增以及号染色体相关的上皮生长因子受体（EGFR）基因过表达。
9.Wilms瘤细胞中通过微融合导入正常的号染色体可以抑制细胞的肿瘤特性，因位于该染色体上。
10.人肿瘤DNA可改变培养的鼠细胞系的，使其形成单层后继续层叠生长。
11.能够使细胞癌变的基因统称为，他们原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的，一旦这些基因在、、及等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。
12.肿瘤发生的遗传学说有、和 .13.野生型P53蛋白是核内的一种化蛋白质，作为与特定的DNA结合。
一些外界的刺激因子如可引起P53蛋白水平升高，诱导G1 期、和细胞分化。
14.src家族编码的蛋白具有活性。
15.存在于病毒基因组中的癌基因称为，宿主序列中与其具有同源性的基因称为或。
三、选择题（一）A型题1.目前资料显示下列哪种人最易患Bloom综合征A.南非裔B.华裔C.犹太裔D.意大利裔E.日本裔2.在人类肿瘤中，肿瘤细胞有DMS 或HSR的病例占A.100%C.95%D.30%E.80%3.Bloom综合征患者细胞遗传学特征呈现基因组不稳定，原因在于A.DNA酶活性异常，导致染色体断裂B.紫外线过量照射C.BLM基因突变，不能修复DNA复制过程中出现的各种异常DNA结构D.长期接触丝裂霉素C等DNA损伤性试剂E.以上说法均正确4.下列遗传病哪一种致死性最强A.Bloom综合征B.共济失调毛细血管扩张症C.着色性干皮病D.血友病E.苯丙酮尿症5.两个无关FA个体的培养细胞融合，发现在一种DNA交联剂的各种浓度下，两个细胞均存活；分开培养则两个细胞均停止生长并死亡，以上现象可被用来确定:A.基因多效性B.拟表型C.遗传异质性D.延迟显性E.不规则显性6.在一肿瘤组织中发现85%的肿瘤细胞染色体数为52条，10%的肿瘤细胞染色体数为47条，其余5%为45条，该癌肿的染色体众数为A.47C.45D.48E.48.57.某种人类肿瘤细胞染色体数为72，称为A.近三倍体B.超三倍体C.超二倍体D.三倍体E.亚三倍体8.与Ph染色体形成的断裂点相关的癌基因是A.junB.srcC.sisD.mycE.abl9.Burkitt 淋巴瘤患者中常见的染色体重排涉及_______基因的异常激活和过量表达A.erbBB.c-mycC.rasD.srcE.raf10.人类首次发现的肿瘤抑制基因是A.P53B.RBC.WT1D.APCE.DCC11.下列哪一种不是癌基因产物A.生长因子类似物B.跨膜生长因子受体C.核内转录因子D.化学致癌物质E.结合GTP的蛋白质12.sis家族编码产物的作用是A.生长因子B.生长因子受体C.蛋白酪氨酸激酶D.结合GTPE.丝氨酸蛋白激酶13.能编码具有GTP酶活性的癌基因是A.mybB.srcC.sisD.rasE.abl14.目前已知的肿瘤抑制基因或癌基因中，在人类恶性肿瘤中变异率最高的是A.srcB.mycC.P53D.sisE.Rb15.首次从病毒中分离到的癌基因是A.srcB.fosC.WT1D.rasE.Rb（二）B型题A.癌B.肉瘤C.淋巴瘤D.白血病E.遗传性恶性肿瘤1.约85%的肿瘤是_________2.约5%的肿瘤是_________3.约3%的肿瘤是_________4.约2%的肿瘤是_________A.15q26B.9q21C.9p13D.13q14E.11p135.Bloom 综合征的编码基因定位在_________6.Faconi 贫血互补组C基因定位在_________7.视网膜母细胞瘤基因定位在_________8.Wilms瘤候选基因定位在_________A.<10B.50～100之间C.>100D.10～20E.20～509.正常细胞在含有5-溴尿嘧啶的培养基中单一细胞中期分裂相SCEs频数为_________10.Bloom综合征患者单一细胞中期分裂相SCEs频数为_________A.erbBB.rafC.mycD.H-rasE.src11.GTP结合蛋白_________12.DNA结合蛋白_________13.跨膜生长因子受体_________（三）X型题1.Bloom综合征患者常见的临床表现包括A.身材矮小B.免疫功能缺陷，慢性感染C.轻度颜面部畸形D.多在30岁之后发生各种肿瘤和白血病E.日光敏感性面部红斑2.体外培养Bloom综合征患者的细胞进行细胞遗传学诊断时，常用的细胞类型是A.T淋巴细胞B.B淋巴细胞C.骨髓细胞D.中性粒细胞E.咽上皮细胞3.共济失调毛细血管扩张症基因（AT）具有下列哪些功能A.抑制细胞凋亡B.控制免疫细胞对抗原的反应C.介导细胞对胰岛素的反应D.阻止基因重排E.与DNA损伤修复有关4.可以在胞核内起作用的细胞癌基因有A.mybB.fosC.sisD.srcE.abl5.肿瘤的单克隆起源假说认为A.同一肿瘤所有细胞都起源于一个前体细胞B.同一肿瘤所有细胞的基因突变是相同的C.肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群D.同一肿瘤所有细胞的染色体异常是相同的E.不同个体的同一类肿瘤都有相同的基因突变6.下列有关特异性标记染色体说法正确的是A.同一肿瘤中所有肿瘤细胞都具有相同的特异性标记染色体B.特异性标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传C.特异性标记染色体与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关D.Ph染色体作为CML的特异性标记染色体，所有CML患者的肿瘤细胞都携带E.特异性标记染色体的形成是非随机事件7.染色体数目或结构改变可能导致哪些分子事件发生，使受累细胞克隆瘤性增殖A.原癌基因转录调节异常B.肿瘤抑制基因大片段缺失C.原癌基因扩增D.原癌基因突变E.凋亡基因失活8.对于引起肿瘤的逆转录病毒说法正确的是A.缺陷型逆转录病毒基因组内部有与野生型病毒基因序列不同的插入部分B.野生型逆转录病毒基因组可插入到宿主细胞基因组中控制细胞增殖的位点而诱导肿瘤产生C.逆转录病毒是RNA病毒，故其基因组不可以整合到宿主细胞的基因组中D.缺陷型逆转录病毒插入片段编码的蛋白质在宿主细胞中成为肿E.细胞癌基因均可在逆转录病毒基因组中找到与之具有同源性的序列9.野生型P53基因A.是癌基因B.是抑癌基因C.是细胞癌基因D.产物能活化P21基因转录E.一定情况下，产物能启动程序性死亡过程四.问答题1.Bloom综合征患者的染色体不稳定性主要表现在哪几个方面？2.简述细胞原癌基因激活的机理。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
共同特点：某条染色体特定片段的缺失
染色体异常在肿瘤发生中的作用
大多数肿瘤的染色体改变是复杂的，多样化的。 许多肿瘤的染色体改变虽非特异的，但也非随机的。 例如：急性粒细胞性白血病（ AML ）的染色体改 变集中于 8，21，7 ，16，17 ，5号等染色体上，且断 裂的部位也不是随机的，表明肿瘤染色体异常在细胞 癌变过程中有一定的作用。
四、遗传性缺陷或疾病与肿瘤发生 人类一些以体细胞染色体断裂为主要 表现的综合征，多具有AR、AD和XR的遗传 特性，统称为染色体不稳定综合征，它们 具有不同程度的易患肿瘤的倾向。
1.毛细血管扩张性共济失调（AT）
AR病，发病率为1/40000-1/10000
临床特征：
1.进行性小脑共济失调
2.眼和面部皮肤的毛细
图注：Fanconi贫血的异常染色体a示单体断裂； b示非同源染色体断裂后交换
第二节 癌基因（oncogene）
癌基因 与肿瘤相关的基因 抑癌基因
癌基因： 是指能够使细胞发生癌变的基因，首先发 现于病毒的基因组中。
病毒癌基因（viral
oncogene）：
逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列 是高度多样性的，称为病毒癌基因。
XP患者DNA切除修复系统有缺陷（核酸内切酶）
4.Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）
AR病，发病率1/350000 一种儿童期的骨髓疾病，又称全血细胞减少症 临床症状： 患者贫血，易疲乏，易出血和感染，常伴有先 天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良（或缺如）， 皮肤色素沉着等。
图注：肉眼检查看不到虹膜组织，多为双侧性。
3. Wilms瘤即肾母细胞瘤
发病率：1/10000,约占全部肾肿瘤的6% 遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚，
Wilms瘤基因（WT）是一种抑癌基因
4.遗传性癌前病变（ precancerous lesion ） （1）家族性结肠息肉综合征
发病率：1/10000 临床表现：结肠、直肠多发性息肉，十几岁时可癌 变。常表现为肠梗阻或血性腹泻，易被误诊为肠炎
基因定位： APC基因， 5q21-q22 ，为抑癌基因， 癌基因KRAS2
APC杂合性缺失
抑癌基因DCC
Tp53
（2）I型神经纤维瘤（NF1）
临床表现：患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤 维瘤，皮肤上可见多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”， 腋窝有广泛的雀斑，少数有恶变倾向。
六、八倍体或非整倍体。
如胃癌：47，XX(XY),+8
48，XX(XY),+8, +9
2.肿瘤的染色体结构异常
结构异常是指由于肿瘤细胞的增殖失控等原因， 导致细胞有丝分裂异常并产生染色体断裂，重排， 形成特殊结构的染色体，也称标记染色体。
特异性标记染色体： 是指经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体。 非特异性标记染色体： 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即 同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常；或同一 类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。
（1）Ph染色体（费城1号染色体）
1960年，Nowell —— CML（慢性粒细胞白血病）
费城1号染色体
t(9;22)(q34;q11）
t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
费城1号 染色体
费城1号染色体
22q11
bcr
9q34
血管扩张
3.肺部反复感染
图注：眼结膜毛细血管扩张，进行性小脑性共济失调，手 足舞蹈样徐动，智力低下，小脑弥漫性萎缩。
发病机制： 染色体自发断裂率增高，14q12为断裂热点， 所形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。
易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等
2.Bloom综合征（Bloom syndrome,BS）
物理因素
Uv 过量 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病） 肺癌
动物肿瘤。
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
原癌基因(proto-oncogene)：
是一类控制细胞增殖与分化的基因。相对
于病毒癌基因，细胞中正常的原癌基因又被称
为细胞癌基因(c-oncogene)。
原癌基因 (细胞癌基因)
突变
癌基因
一、细胞癌基因的分类
蛋白激酶(protein kinase)类: 产物为某种生长因子受体 信号转导蛋白(single transduction protein)类 ：
如RAS基因，产物为G蛋白
生长因子(growth factor)类：
如SIS基因，产物为血小板生长因子
核内转录因子(transcription factor)类：
如MYC基因，产物与DNA结合后可引起DNA复制
二、细胞原癌基因的激活机制
（一）点突变
由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能，或 使基因激活并出现功能变异。
abl-bcr Ph1
22
9 der9
abl
注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。
（2）14q+染色体
90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体
t(8;14)(q24;q32)
8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动 癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。
遗传型：20%，AR遗传,常为多发且发病早 散发型：80%，常为单发且发病晚， 致病基因1p36.2-1p36.1
3. Wilms瘤即肾母细胞瘤
发病率：1/10000 约占全部肾肿瘤的6% 遗传型：38%，AD,双侧发病且发病早 散发型：62%，单侧发病且发病晚 症状： 患者可伴有无虹膜症、半侧肥大、假两性畸 形以及智力低下等。
医学遗传学
第十六章 肿瘤
本章节重点
掌握肿瘤发生的遗传学基础 掌握癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、P53基因、 二次突变等概念 掌握癌基因激活的机制。 熟悉肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与肿瘤 发生等。
肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的 细胞形成的新生物(neoplasm)。 这些基因参与 控制细胞的正常生长和衰亡过程 抑制细胞增殖 或修复基因损伤
基因定位：11q11.2，为抑癌基因，其产物有特异 地抑制RAS癌基因的作用。
二、多基因遗传的肿瘤 一些常见的恶性肿瘤
乳腺癌 胃癌 肺癌 前列腺癌
子宫颈癌等
芳烃羟化酶（AHH）是氧化酶，又是诱导
酶，其诱导活性具有遗传多态性。
人群中：
45%呈低诱导
46%呈中等诱导
9%呈高诱导
AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物 活化为致癌物，故易患肺癌。
双生子调查 系谱分析 遗传流行病学 染色体分析
一、单基因遗传的肿瘤
1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)
发病率：1/10000-21000 发病时期早，4岁前发病。
图注：幼年发病，约85%的病例为1～5岁儿童。肿瘤长入玻璃体内， 致瞳孔内出现黄白色光反射（“猫眼”）。眼底镜下可见玻璃体内 有白色瘤块和大量白色浑浊点。有的肿物上有许多新鲜血管
是癌的早期变化，它具有明显的始动作用。
（二）染色体易位
原因：染色体断裂与重排 启动子 位置改变
增强子
转录调控元件
易位
结构改变
融合基因
bcr
9q34
22q11
abl-bcr
Ph1 der9
22 9
abl
210KD融合蛋白，具有强烈的酪氨酸激酶活性
（三）基因扩增(gene amplification)
BLM基因突变有碱基替换、缺失、插入等
3.着色性干皮病（ XP ）
罕见的、致死性AR 1/250000
主要临床特点：
早发性皮肤癌
异常皮肤色素沉着
皮肤对紫外线敏感
着色性干皮病
着色性干皮病
图注1：皮肤对日 光过敏，日晒后 出现红斑、水肿、 雀斑样色素沉着， 继之，损害融成 大片，表皮角化 出现萎缩性溃疡 性皮损，数年后 恶变成基底细胞 癌、鳞状上皮癌 或黑色素瘤等。
肿瘤抑制基因的作用
调节细胞周期
调控凋亡
调节DNA损伤修复 参与细胞的信号转导 抑制转录
一对抑癌基因均丧失功能或失活后，形成隐 性纯合状态才失去其抑制肿瘤发生的作用，所以 也称为隐性癌基因(recessive oncogene)。
正常人RBRB
纯合子rbrb
一、RB1基因Leabharlann （四）病毒诱导与启动子插入
细胞癌基因附近一旦被插入一个强大的启动 子即可被激活。
鸟类白细胞增生病毒（ALV）接种到1日龄
的鸡上，可产生B细胞淋巴瘤。
LTR(长末端重复序列)，一旦整合到细胞癌
基因c-myc旁，可使其表达水平高于正常细胞
的30～ 100倍。
第三节
肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基 因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的 一类基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)。 作用：抑制细胞生长，促进细胞分化。
8 14
t（8; 14）
8q24.1
14q32
C-myc
IgH
Burkitt淋巴瘤
IgH C-myc
（3）其它特异的肿瘤特异性标记染色体
脑膜瘤：22号染色体长臂缺失（22q-）或（-22q） 视网膜母细胞瘤：del(13)(q14)