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处方前研究论文：抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究【中文摘要】当前,许多化合物的发展受到制约,理化性质参数表明它们具有较差的生物药剂学性质。
为了避免消耗大量的时间和金钱来研究这些化合物,可以从生物药剂学的角度筛选出优良的新化学实体,即测定出理化参数如溶解度,油水分配系数和稳定性等。
SX004为国内外首次研发的化药1.1类新化学实体。
该药在临床上广泛应用于慢性粒细胞白血病的治疗,起效快,且比第一代白血病药伊马替尼和第二代白血病药尼罗替尼的疗效强。
目前,国内外尚无文献报道。
因此本文从SX004的固态表征、液态表征及原辅料相容性等方面对其进行了较为系统而深入的研究。
在HPLC分离系统及定量方法学的建立中,首先根据流动相先二元后三元的筛选原则,进行了乙腈-磷酸盐二元缓冲系统的研究,通过固定有机相比例对水相pH进行调整,根据拖尾因子、杂质的检出与分离及理论塔板数等指标,选择最优水相pH=6.5,再根据保留时间对有机相和水相比例进行微调,确定有机相的比例为35%。
之后进行了三元体系乙腈-甲醇-磷酸盐体系的研究,但结果不佳,因此本章筛选出最佳流动相为:乙腈-水(0.5%三乙胺,磷酸调节pH值至6.5(35:65;并对其进行了系统的方法学验证,从而为该药的处方筛选、质量研究...【英文摘要】Currently, drug developments of many compounds are limited due to their poor biopharmaceutical properties, which often lead to extended timelines and higher cost. To screen out new chemical entities, from a biopharmaceutical perspective, physicochemical parameters such as solubility, lipophilicity and stability are required to be investigated as soon as possible. SX004 in our study is a new chemical entity which is firstly developed at home and abroad. It can be used in the treatment of chronic myeloid leuk...【关键词】处方前研究平衡溶解度解离常数油水分配系数吸湿性稳定性相容性【英文关键词】preformulation study equilibrium solubility dissociation constant partition coefficient hygroscopicitystability compatibility【目录】抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究摘要4-6Abstract6-7第一章绪论13-231 模型药物简介13-151.1 外观性状131.2 作用机理131.3 主要药效学13-141.4 一般药理学141.5 致突变毒性141.6 生殖毒性14-152 处方前研究的必要性15-202.1 新化学实体的固态表征15-182.2 新化学实体的液态表征18-202.3 原辅料相容性203 本课题研究内容20-23第二章高效液相色谱分离系统及定量方法学的建立23-431 试剂与仪器23-241.1 试药与试剂231.2 仪器23-242 HPLC 液相分离系统的优选24-392.1 色谱系统的筛选24-322.2 HPLC 方法学验证32-393 讨论39-423.1 色谱系统的筛选39-424 本章小结42-43第三章平衡溶解度的测定43-511 试剂与仪器43-441.1 试药与试剂431.2 仪器43-442 方法与结果44-492.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度442.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度44-493 讨论493.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度493.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度494 本章小结49-51第四章 SX004 游离碱解离常数的测定51-651. 试剂与仪器51-521.1 试药与试剂511.2 仪器51-522 测定原理、方法与结果52-612.1 测定原理522.2 测定方法及结果52-552.3 计算结果55-613 讨论61-623.1 方法的筛选61-623.2 溶媒及药物的选择623.3 结果分析624 本章小结62-65第五章SX004 油水分配系数的测定65-751 试剂与仪器65-661.1 试药与试剂651.2 仪器65-662 方法与结果66-722.1 色谱条件662.2 溶液的配制66-723 讨论72-733.1 方法及油水体系的选择723.2 结果分析72-734 本章小结73-75第六章 SX004 的吸湿性考察75-811 试剂与仪器751.1 试药与试剂751.2 仪器752 方法和结果75-782.1 吸湿平衡时间的确定75-772.2 临界相对湿度的测定77-783 讨论78-793.1 吸湿平衡时间的确定783.2 临界相对湿度的确定78-794 本章小结79-81第七章原料药SX004 与辅料相容性研究81-891 材料与仪器81-821.1 试药与辅料811.2 试剂81-821.3 仪器822 方法和结果82-873 讨论873.1 结果分析874 本章小结87-89第八章 SX004 的稳定性研究89-951 试剂与仪器89-901.1 试药与试剂891.2 仪器89-902 方法与结果90-922.1 影响因素实验90-912.2 加速实验91-923 讨论92-933.1 影响因素实验92-933.2 加速试验934 本章小结93-95全文总结95-97参考文献97-101致谢101-102。
银杏酸平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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银杏酸平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 银杏酸(Ginkgolic acid)是从银杏Ginkgo biloba L.中分离得到的酚酸类化合物，为6-烷(烯)基水杨酸的衍生物，其苯环6位碳链长度13-17，双键数0-2，其结构见图1。
银杏酸具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抑菌、杀钉螺等[1~4]，其抑制肿瘤细胞的生长机理为诱导肿瘤细胞的凋亡[4，5]。
寻找肿瘤细胞凋亡诱导剂是开发新型抗肿瘤药物的途径之一，许多抗肿瘤药物的作用机制就是基于诱导肿瘤细胞凋亡[6]，因此银杏酸被认为是一具有良好前景的抗肿瘤药物，有必要进行新药的制剂研究。
本课题组前期已建立了小鼠血浆中银杏酸浓度的高效液相测定方法[7]，但目前尚未见有银杏酸平衡溶解度及油水分配系数等理化性质的报道，而药物的物理化学参数与其在生物体内膜渗透性具有相关性，有助于预测药物动力学性质[8]。
本文中作者对银杏酸的平衡溶解度、表观油水分配系数等理化参数进行测定，为银杏酸吸收代谢研究、新剂型的开发以及其他药学研究提供参考。
图1银杏酸结构式 1仪器与试剂 美国VARIAN公司ProStar高效液相色谱仪：Prostar 210双泵，Prostar 325 UV 检测器，手动进样器，20 l定量环;Star WS V6.3化学工作站;DF-101S 恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司);超级恒温槽;THZ-82水浴恒温振荡器(江苏金坛市中大仪器厂);H-1650高速离心机(长沙湘仪离心机仪器有限公司);PHS-2C 酸度计(上海理达仪器厂)。
银杏酸样品由本实验室自制，总银杏酸含量98%，银杏酸的组成和含量为C13:0, 20.7%; C15:0, 3.3%; C15:1, 51.6%;C17:1, 21.1% and C17:2, 3.3%。
西他沙星的合成及表征杨桂玲;吴小明【摘要】以2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,合成了喹诺酮类药物西他沙星,且其结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2016(042)001【总页数】3页(P54-55,59)【关键词】西他沙星;合成;表征【作者】杨桂玲;吴小明【作者单位】南京化工技师学院,江苏南京210048;南京化工技师学院,江苏南京210048【正文语种】中文【中图分类】TQ463+.25西他沙星（Sitafloxacin，Chart 1），化学名为7-[（7S）-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[（1R，2S）-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，属于喹诺酮类药物，由日本第一制药公司于1992年开发，并于2008年在日本首次上市。
西他沙星在N1-上有一个顺式氟代环丙烷取代基，与反式结构相比具有较强的抗菌活性，与不含氟的类似物相比亲油性降低[1]。
西他沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌以及厌氧菌都有很高的抗菌活性，是一种广谱抗菌药物[2-3]。
对一些已经产生耐药性的致病菌，西他沙星也有很好的疗效：如MasatoTouyama等发现西他沙星对耐左氧氟沙星的肺炎链球菌有较好的抗菌活性[4]；Shetty等报道西他沙星对耐甲氧西林的黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的肠球菌均有治疗作用[5]。
西他沙星临床用其水合物，本课题组合成的西他沙星含1.5个水分子。
陈国彬等总结了西他沙星的两条合成路线[6]。
本文就其中一条路线的具体合成方法进行了研究，即以2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始原料，具体合成路线见Scheme 1，最终产物结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及元素分析表征。
1.1 仪器与试剂Nicolet 170 SX型红外光谱仪（KBr压片）；BRUKER AV-500型核磁共振仪（DMSO-d6+TFA-d）；AGILENT 1200 LC-MSD质谱仪；Elementar Vario ELⅢ型元素分析仪。
抗痛风药SE-10平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数的测定李慧;张起;赵燕芳;刘晓红;张向荣【期刊名称】《中国药剂学杂志：网络版》【年(卷),期】2015(000)001【摘要】目的建立SE-10含量测定方法,并测定其理化常数,为其制剂开发提供理论依据。
方法采用HPLC法测定SE-10在37℃不同pH缓冲溶液中的平衡溶解度及表观油水分配系数;采用紫外吸光度法对SE-10的解离常数进行测定。
结果 SE-10的平衡溶解度随pH的增加而增加;表观油水分配系数与之相反;p H6.8时,SE-10的平衡溶解度为237.1μg·m L-1,log P值为1.68;SE-10的p Ka值为4.34。
结论 SE-10为难溶性药物,其具有适宜的解离常数和脂溶性,在肠道很容易被吸收。
【总页数】8页(P27-34)【作者】李慧;张起;赵燕芳;刘晓红;张向荣【作者单位】沈阳药科大学药学院【正文语种】中文【中图分类】R284.1【相关文献】1.α-熊果苷平衡溶解度、表观油水分配系数和解离常数的测定 [J], 滕希峰;李钟;刘龙元;何洋;王亚青;陈星宇;梁颖欣;何琳2.淫羊藿苷解离常数及表观油水分配系数的测定 [J], 丁雨寅;丁选胜;吴正红;陶俊烨;宋征宇;王勤3.超高效液相色谱-串联质谱法测定不同pH值溶液中三叶苷平衡溶解度和表观油水分配系数 [J], 张远冬;高健美;龚其海4.常绿钩吻碱平衡溶解度、油水分配系数及解离常数的测定 [J], 蒋文文;张媛洁;李高攀;宋煜;吴水生5.阿昔洛韦平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 [J], 谢娜娜;黄玉香;林水森;谢志新因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
西他沙星代谢物的LC-MS法研究
徐小平;王曙;陈聪;中冈念
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2000(025)006
【摘要】采用LC-MS技术分离和鉴定新氟喹诺酮类抗菌剂西他沙星体内代谢物.试验对口服西他沙星后大鼠、狗和人的尿样及胆汁分别进行分离和测定.结果在线分离和鉴定了西他沙星的9个主要代谢物(M1～M9),为西他沙星体内代谢研究及其它新氟喹诺酮类化合物的研制提供了良好的筛选结构群.
【总页数】4页(P424-427)
【作者】徐小平;王曙;陈聪;中冈念
【作者单位】华西医科大学药学院,成都610041;华西医科大学药学院,成都610041;华西医科大学药学院,成都610041;第一制药代谢分析研究所,日本东京134
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.LC/MS/MS技术对西他沙星代谢物结构的研究 [J], 徐小平;王曙;贺英菊;陈聪;中冈念
2.HPLC-DAD法检测马波沙星片中\r马波沙星氧化物的研究 [J], 赵晶晶
3.光谱法研究西他沙星与牛血清白蛋白的作用机制 [J], 邓政义;夏云生
4.LC-MS/MS法测草甘膦及其代谢物实验条件研究 [J], 聂荣荣
5.LC-MS/MS法测草甘膦及其代谢物实验条件研究 [J], 聂荣荣
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西他沙星与莫西沙星抑制细胞内外金黄色葡萄球菌的活性研究王军【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2017(014)010【摘要】目的:研究探讨西他沙星与莫西沙星对细胞内外金黄色葡萄球菌的活性抑制效果.方法:选择菌种ATCC25923,使用微量肉汤稀释方法对药物抑制细菌的最低浓度、杀死细菌的最低浓度以及防耐药突变浓度,通过构建巨噬细胞感染模型对药物的体外胞内活性进行检测,通过构建药物胞内蓄积模型对胞内药物的含量进行检测,通过构建小鼠腹腔巨噬细胞感染模型对杀菌浓度曲线进行检测.结果:西他沙星的体外金黄色葡萄球菌抑制活性显著高于莫西沙星;在高浓度的西他沙星和莫西沙星环境下,细胞的24h内生存率不低于90%,在最初细胞感染的5h内,细胞生存率不低于90%,若是将其放置于无药物环境中,在感染时间大于24h后,细胞几乎无一存活;西他沙星(32~64mg/L)的细胞内最低杀菌浓度大于莫西沙星(>512mg/L),但均低于细胞外;西他沙星细胞内外的抑菌活性均高于莫西沙星.讨论:与莫西沙星比较,西他沙星无论是细胞内还是细胞外,抑菌活性均较强,且可明显降低细菌的耐药性.【总页数】2页(P148-149)【作者】王军【作者单位】青海省海北州食品药品检验所海北 810299【正文语种】中文【中图分类】R96【相关文献】1.莫西沙星及左氧氟沙星对耐多药结核分枝杆菌体外抗菌活性研究2.西他沙星与莫西沙星抑制细胞内外金黄色葡萄球菌的活性研究3.不同地区4家医院临床分离菌株对吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的耐药性分析4.左氧沙星与磷霉素联用对金黄色葡萄球菌的体外杀菌活性研究5.无氟喹诺酮类新药奈诺沙星对金黄色葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌体外抗菌活性研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
双氯芬酸钠平衡溶解度和表观油水分配系数的研究
溶解度和表观油水分配系数是影响药物转换代谢的重要指标，双氯芬酸钠是一种流行的非
甾体性抗痛风抗炎药物，用以治疗和预防许多疾病。
最近，研究发现，双氯芬酸钠的溶解
度和表观油水分配系数是其作为药物的有效表现的影响因素。
首先，双氯芬酸钠的溶解度受溶质的性质、溶剂的选择和温度的影响。
实验结果表明，双氯芬酸钠在奥尔德酚里面，VA温度45.7℃溶解度最高。
固体双氯芬酸钠和溶质之间的相
互作用、表面活性剂的添加和变化温度等因素也有助于改善双氯芬酸钠的溶解度。
其次，双氯芬酸钠的表观油水分配系数影响着双氯芬酸钠对油水层或细胞膜的渗透性和药
物的吸收性。
研究发现，双氯芬酸钠的表观油水分配系数在不同温度下有很大的变化。
低
温时，会使双氯芬酸钠的水溶性增加，油溶性降低；高温时，双氯芬酸钠的油溶性增加，
水溶性降低，从而改变双氯芬酸钠的表观油水分配系数。
因此，该药的溶解度和表观油水
分配系数将影响双氯芬酸钠的体外环境条件，从而影响药物的渗透和靶标组织水平。
综上所述，双氯芬酸钠的溶解度和表观油水分配系数都是影响药物活性的关键因素。
所以，应加强对双氯芬酸钠溶解度和表观油水分配系数的研究，以保证药物的有效使用。
西他沙星溶解度与表观油水分配系数研究
丁维明;李桂玲;蔡聪;王菊仙;杨信怡
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2014(33)10
【摘 要】Objective To determine the solubility and apparent oil/ water
partition coefficient of sitafloxacin in different solvents. Methods High
performance liquid chromatography (HPLC) was used. The column was
Dikma Diamonsil C18 (2) (4. 6 mmí250 mm,5 μm). The mobile phase was 0.
05 mol·L-1 KH2 PO4 solution (pH was adjusted with H3 PO4 to 2. 4)-
acetonitrile (7030). The column temperature was set at room
temperature. The flow rate was 1. 0 mL·min-1 . The detection wavelength
was 295 nm and the injection volume was 10 μL. The solubility of
sitafloxacin and the apparent oil/ water partition coefficient at pH 2. 0,4.
3,5. 8,6. 6,7. 4,8. 0,10. 0 and 11. 2 were determined. Results The equilibrium
solubility of sitafloxacin in water was 0. 44 mg·mL-1 and the apparent oil/
water partition coefficient was 0. 23 (lgP= -0. 64) at (37±2) ℃ . Sitafloxacin
has the lowest equilibrium solubility (0. 13 mg·mL-1 ) and the highest
apparent oil/ water partition coefficient in pH7. 4 buffer solution system.
At pH>10 and pH<5. 8,the solubility of sitafloxacin increased obviously
and apparent oil/ water partition coefficient decreased. Conclusion
Sitafloxacin is insoluble in water and also poorly soluble in oil,but its
solubility could be improved significantly in acidic or alkaline solution.%目
的：测定西他沙星在不同溶剂中的溶解度以及表观油水分配系数,为剂型研究和制
备工艺提供依据。方法采用高效液相色谱(HPLC)法,Dikma Diamonsil C18(2)色谱
柱(4.6 mm×250 mm,5μm)；流动相：0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节
pH 至2.4)乙腈=7030；柱温：室温；流速1.0 mL·min-1；检测波长：295
nm；进样量10μL。考察西他沙星在 pH 为2.0,4.3,5.8,6.6,7.4,8.0,10.0,11.2磷酸
盐缓冲液中溶解度和表观油水分配系数。结果在(37±2)℃条件下,西他沙星在水中
的平衡溶解度为0.44 mg·mL-1,表观油水分配系数( P)为0.23( lgP =-0.64)；在不
同 pH 磷酸盐缓冲液中,西他沙星在 pH 7.4的中性条件下溶解度最低,仅为0.13
mg·mL-1,表观油水分配系数最大,在 pH>10及 pH<5.8,西他沙星平衡溶解度显著
增大,表观油水分配系数相应减小。结论西他沙星难溶于水,脂溶性也较差,但在酸性
和碱性条件下有较高的溶解度。
【总页数】4页(P1357-1360)
【作 者】丁维明;李桂玲;蔡聪;王菊仙;杨信怡
【作者单位】中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所，北京
100050;中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050;中
国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050;中国医学科
学院、北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050;中国医学科学院、北
京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050
【正文语种】中 文
【中图分类】R978
【相关文献】
1.相似性分析用于白头翁皂苷组分表观溶解度和油水分配系数的研究 [J], 吴德智;
张文秀;孙振;马正;朱卫丰
2.诺米林平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 [J], 郁林娜; 程盛勇; 付洋; 鲁文琴;
黄静; 罗喜荣; 杨军
3.超高效液相色谱-串联质谱法测定不同pH值溶液中三叶苷平衡溶解度和表观油
水分配系数 [J], 张远冬;高健美;龚其海
4.阿昔洛韦平衡溶解度和表观油水分配系数的测定 [J], 谢娜娜;黄玉香;林水森;谢
志新
5.蟾酥中3种蟾毒配基组合物的表观溶解度和表观油水分配系数的测定 [J], 刘丹;
奉建芳
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