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药物制剂的临床前研究与评价药物制剂是指将药物与载体（如胶囊、片剂、注射剂等）相结合，形成适合于给药的制剂形式。
在药物上市前，需要进行临床前研究与评价，以确保药物制剂的安全性和有效性。
本文将就药物制剂的临床前研究与评价进行探讨。
一、药物制剂的研发背景药物制剂的研发背景包括药物的研究与开发以及制剂的研究与开发。
药物研究与开发是指对新药物进行分子结构研究、药理学研究、毒理学研究等，以确定其药效和安全性。
而制剂的研究与开发旨在将药物与载体相结合，形成适合于给药的制剂形式。
二、药物制剂的临床前研究1. 药物配方设计药物配方设计是药物制剂研究的重要环节。
通过合理选择各种成分，并控制其配比和制备工艺，可以确保制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
2. 药物制剂的稳定性研究药物制剂的稳定性研究是评价药物制剂质量的重要指标。
通过对制剂在不同条件下的储存、运输和使用等方面进行研究，可以评估其稳定性，并制定相应的储存和使用条件。
3. 药物制剂的生物利用度评价药物制剂的生物利用度评价是评估其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的性能。
通过体内动力学研究和药物测定等方法，可以获得药物制剂的生物利用度数据，并优化其制剂设计。
三、药物制剂的临床前评价1. 体外释放研究药物制剂的体外释放研究是评估其给药速度和持续时间的重要手段。
通过体外释放试验，可以了解药物在制剂中的释放规律，并进行相应的优化。
2. 药代动力学研究药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的性能。
通过动物试验或体外实验，可以获得药物制剂在体内的药代动力学参数，并了解其在人体中的代谢和排泄途径。
3. 毒理学评价药物制剂的毒理学评价旨在评估其对人体的毒性作用和安全性。
通过动物试验和体外实验，可以评估药物制剂的急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性和致癌性等方面的风险。
四、结论药物制剂的临床前研究与评价是确保药物制剂质量和安全性的重要环节。
通过药物配方设计、稳定性研究、生物利用度评价、体外释放研究、药代动力学研究和毒理学评价等方面的工作，可以有效地评估药物制剂的质量和安全性，并为药物的临床应用提供有力的支持。
药物处方前研究的详细讲解—制剂篇一、概述处方前研究在剂型与制剂的设计和改进工作中已逐步成为常规化的研究项目，为进一步设计剂型及优化制剂的处方工艺提供依据。
处方前研究工作的主要内容是通过查阅国内外文献资料或进行实验研究，获得剂型与制剂设计所需的各种资料，包括药物的物理性状、熔点、粒子大小、溶解度、溶出速度、晶型、pKa、分配系数、表面特性等药物固有的物理化学性质，药物的稳定性，药物与辅料的相容性，药物的药理、毒副作用与刺激性，以及药物的体内吸收、分布、代谢和排泄规律等。
二、药物的理化性质测定1、粒子大小与分布药物的某些理化性质(如药物的溶解度、溶出速度、稳定性等)以及制剂操作与质量( 如粉体流动性、含量均匀度、生物利用度等)常受粒径与粒径分布的影响。
多数固体制剂( 如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等)需要进行粒子加工以改善粉体性质来满足产品质量和粉体操作的需求。
颗粒大小显著影响某些药物的口服吸收，如灰黄霉素、螺内酯等。
因此，及早了解药物粒子大小对制剂处方和产品有效性的影响十分重要。
根据粒径不同，测定药物粒径及粒径分布可选用筛分法( 药典筛)、沉降法(库尔特计数器)显微镜法(光学显微镜、扫描电镜、透射电镜)等。
2、溶解度药物的溶解性是药物剂型与制剂设计时需要考虑的首要因素之一，药物无论通过何种途径给药，都必须具有一定的水溶性才能被机体吸收并产生治疗作用。
溶解度差的药物(水中溶解度<10mg/ml)往往表现为不完全或不稳定的吸收。
如果药物的溶解度低于期望值，则需要考虑采用适宜的方法增加其溶解度。
药物溶解度的测定常采用摇瓶法。
一般是将过量药物置于欲测定的溶剂内，在一定温度下振摇，测定达到平衡后的药物浓度即为其溶解度。
通常需振摇60-72 小时才能达到平衡。
在处方前研究中，常需要测定药物在多种溶剂中的溶解度，如水，0.9%NaCl溶液、稀盐酸溶液(O.1mol/L HCI)、稀碱溶液(0.1mol/L NaOH)pH6.8磷酸盐缓冲液和乙醇、甲醇等某些特定溶剂。
第一章药物制剂处方前研究药物制剂处方前研究 (pharmaceuticaI prefomulation studies) 是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进。
其目的是使药物稳定、有效，并适合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。
药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、溶解度、溶出速率、分配系数、酸碱性、盐型及光谱特征等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等。
这些性质中的一部分可以直接从药物的化学合成阶段得到有关的资料，如药物的化学结构、熔点、红外吸收光谱和紫外吸收光谱、纯度等；而另一些则要求制剂者进行必要的实验研究以取得有关数据，如药物的溶出速率和溶解度、晶型等。
制剂处方前研究是制剂开发的基础，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力。
对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。
例如，对于某一难溶性药物的口服固体剂型，溶解度、溶出速率和晶型可能是很重要的性质之一；而对于溶液型注射剂，除溶解度外，药物的稳定性及其分析方法都是需要掌握的重要内容。
制剂处方前研究一般是在已知药物的来源、药物的药理和药效作用以及治疗对象和治疗剂量后进行的，所以，有经验的制剂者能够在已有资料的基础上确定研究内容，达到事半功倍的效果。
第一节药物的溶出速率和溶解度一、溶出速率及其测定1．Noyes—Whitney方程对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用。
因此，如果药物溶解至胃液或肠液中的速度小于胃肠吸收速度，则药物的溶出过程即成为吸收的限制步骤。
物质的溶解过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程，根据Fick＇s扩散第一定律，物质扩散速度与扩散过程中的浓度梯度有如下关系：式中，J为扩散速度mg(cm2·s)；D为扩散系数(diffusion coefficient．)，cm2 /s；C为浓度，mg/cm3；X为扩散距离，cm；dC/dX即为浓度梯度。
中国药科大学本科毕业论文论文题目复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研制英文题目Preparation of Compound Aspirin-Clopidogrel bisulphate tablets专业药物制剂院部药学院学号 0742020 姓名刘蕾指导教师吴琼珠课题完成场所江宁校区G132室论文工作时间： 2010 年 12 月至 2011 年 6 月复方硫酸氢氯吡格雷缓释片的研制目录摘要： (5)A BSTRACT: (6)前言 (8)第一章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷缓释片的处方前研究10 1材料和仪器 (10)1.1材料 (10)1.2仪器 (11)2.硫酸氢氯吡格雷单层片的处方前研究 (11)2.1速释层辅料的稳定性 (11)2.2辅料配伍稳定性 (12)3.阿司匹林缓释层的处方前研究 (13)3.1缓释层主辅料 (13)4速释层硫酸氢氯吡格雷的方法学建立 (13)4.1CPB单层片的有关物质测定 (13)4.1.1仪器和材料........................ 错误！未定义书签。
4.1.2色谱条件 (13)4.1.3溶液的配制 (13)4.1.4过程及结果讨论 (14)4.1.5小结 (15)4.2CPB标准曲线的制备 (16)4.3稳定性试验 (16)4.4CPB的体外溶出度测定 (16)4.4.1 P H=2盐酸缓冲液的配制 (16)4.4.2对照液的配制 (17)4.4.3溶出度的测定 (17)5阿司匹林的方法学建立 (18)5.1阿司匹林标准曲线的制备 (18)5.2稳定性试验 (18)5.3阿司匹林的体外释放度测定 (19)6．本章小结 (19)第二章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的处方筛选 (20)1．方法与结果 (21)1.1硫酸氢氯吡格雷的处方筛选 (21)1.1.1处方分析 (21)1.1.2硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺 (21)1.1.3主辅料的筛选 (21)1.1.4乳糖和甘露醇的选择 (23)1.2阿司匹林的处方筛选 (24)1.2.1阿司匹林缓释层的处方优化 (24)2.小结： (29)第三章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研究 (30)1复方双层片的最终处方 (30)2复方双层片的制备...................... 错误！未定义书签。
药剂学重点整理第一篇总论第一章绪论1.何为药剂学？制剂学和调剂学？①药剂学是研究剂型和制剂的处方设计、配置理论、生产技术和质量控制等的综合性应用技术的科学。
②研究药物制剂生产工艺理论的科学为制剂学；研究方剂的配置技术和理论的科学为调剂学。
2.何为药物制剂和药物制剂、给药系统？任何一种药物，在供临床应用前，都须制成适合于治疗或预防应用的、与一定给药途径相适应的给药形式，这种给药形式称为药物剂型。
药物制剂是指具体药物按某一种剂型，根据药典或国家标准制成的供临床应用的药品。
给药系统是新剂型、新制剂的总称。
3.药物剂型的分类？①按物理外观形态分：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气态剂型。
②按分散系统分：溶液型、胶体溶液型、乳状液型、混悬液型、气态分散型、固体分散型、微粒型。
③按给药途径分：胃肠道给药剂型、注射给药剂型、呼吸道给药、皮肤给药、黏膜给药。
4.现代药剂学的进展？①第一代为简单加工供口服与外用的汤剂、酒剂、灸剂、条剂、膏剂、丹剂、丸剂、散剂。
②第二代为片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂等。
③第三代为缓释、控释给药系统。
④靶向给药系统。
⑤自调式或脉冲式给药系统。
5.何为药典？及药典基本情况？①药典是国家记载药品规格和标准的法典，是一个国家药品生产、检验与使用的依据。
②中国药典（Ch.P.），为1953,1963,1977,1985,1990,1995,2000,2005,2010.其中自1963版分两部，自2005版分为三部，一部收载中药及中成药，二部收载化学药，三部收载生物技术药物③美国药典USP；英国药典BP；日本药局方JP；欧洲药典EP；国际药典6.药品生产质量管理规范与药品安全试验规范包括？①药品生产质量管理规范（GMP），②药品安全试验规范（GLP），③药物临床试验管理规范（GCP），④药物供应管理规范（GSP）7.何为处方药和非处方药？凡必须凭执业医师处方才能配置、购买和使用的药品称为处方药；患者不需要凭执业医师处方即可自行判断、购买和使用的药品称为非处方药。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------药物制剂开发研究流程药物制剂开发研究流程 (1)前期准备工作（处方前研宄）：a:文献检索，如果是三类 or 四类，通过文献检索查询国外处方构成，有那些成分如稀释剂是什么，润湿剂，黏合剂是什么等等，常用的文献检索工具有各国家药典，Merck 索引，FDA，EMEA，Drugfuture，百度，Google (千万不要小看百度和 google，这两个异常强大）等网络工具。
通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。
b:参比制剂的购买，必须是原研厂家可做参比药物的规格，本品种为 300mg，最好能每个规格选择至少 3 批不同批号的产品用于对照制剂研宄。
评价的项目有片形，颜色，刻字，包装规格，包装材质，密封系统，棉花和干燥剂，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解时限，含量，杂质等。
c:辅料采购，对原研药处方组成进行分析后确定使用了的辅料，同时采购可能需要用到的辅料。
d:包装材料的采购，参照原研厂家的包装，并结合目前国内及公司本身情况，拟定包材种类，进行米购。
e: API 的采购，同时进一步了解原料药理化性质，如结构式，1 / 7分子量，晶型，结晶习惯，溶解度，稳定性，LogP，PKa，熔点，粒径分布，堆/实密度，可压缩性，流动性，吸湿性，比表面积等一列的数据。
评价原料药稳定性数据，残留溶剂，原料药的质量标准，原料药的含量，杂质等。
注意化学纯度和光学纯度，可以以先采购小样，然后检测择优选择。
f: API 原料采购回后：测定其物理化学性质后，重点考察其稳定性及与辅料的配伍研宄。
第一章药物制剂处方前研究药物制剂处方前研究 (pharmaceuticaI prefomulation studies) 是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进。
其目的是使药物稳定、有效，并适合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。
药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、溶解度、溶出速率、分配系数、酸碱性、盐型及光谱特征等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等。
这些性质中的一部分可以直接从药物的化学合成阶段得到有关的资料，如药物的化学结构、熔点、红外吸收光谱和紫外吸收光谱、纯度等；而另一些则要求制剂者进行必要的实验研究以取得有关数据，如药物的溶出速率和溶解度、晶型等。
制剂处方前研究是制剂开发的基础，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力。
对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。
例如，对于某一难溶性药物的口服固体剂型，溶解度、溶出速率和晶型可能是很重要的性质之一；而对于溶液型注射剂，除溶解度外，药物的稳定性及其分析方法都是需要掌握的重要内容。
制剂处方前研究一般是在已知药物的来源、药物的药理和药效作用以及治疗对象和治疗剂量后进行的，所以，有经验的制剂者能够在已有资料的基础上确定研究内容，达到事半功倍的效果。
第一节药物的溶出速率和溶解度一、溶出速率及其测定1．Noyes—Whitney方程对于口服药物制剂，大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用。
因此，如果药物溶解至胃液或肠液中的速度小于胃肠吸收速度，则药物的溶出过程即成为吸收的限制步骤。
物质的溶解过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程，根据Fick＇s扩散第一定律，物质扩散速度与扩散过程中的浓度梯度有如下关系：式中，J为扩散速度mg(cm2·s)；D为扩散系数(diffusion coefficient．)，cm2 /s；C为浓度，mg/cm3；X为扩散距离，cm；dC/dX即为浓度梯度。
等式右边的负号表示扩散速度随扩散进行而逐渐减小。
根据扩散速度的量纲，扩散速度可以定义为在单位时间t内通过单位面积A的物质量M，用式(1—2)表示：结合式(1—1)和式(1—2)，有在含有固体药物粒子的溶出体系中，若体系中药物粒子的表面积为A，扩散层厚度为h，扩散层内药物的浓度为C s，溶出介质中药物的浓度为C，则式(1—3)可以写为:如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化，上式可改写为：式中,V为溶出介质的体积。
该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes—Whitne y方程，它指出，在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积、扩散系数、浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。
2．特性溶出速率从Noyes—Whitney方程可以看出，如果体系中药物溶出表面积保持不变，在扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中药物浓度与C s相比可以忽略不计(即符合漏槽条件，sink c ondition)时，则等式右边项为常数，有：式中，K为特性溶出速率常数，mg/(min·cm2)。
所以，特性溶出速率(intrinsic dissolut ion rate)可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量。
一般地说，当固体药物的特性溶出速率大于1mg/(min·cm2)时(pH1～8，37℃，转速50r/min)，该药物的口服固体制剂可以不规定药物的溶出度限度标准，即此时药物的溶出过程不成为吸收的限速过程；但如果固体药物的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)时，就要考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准，以保证药物的体内吸收。
对于特性溶出速率介于二者之间的药物则需要参考其他辅助资料决定。
特性溶出速率也常用于表示一个化合物的溶出特征以筛选新药、判断药物适合制备的剂型或判断该化合物是否应改变某些理化特征以便适合制剂要求。
例如，磺胺噻唑在0.1mol/L盐酸溶液中的特性溶出速率小于0.1mg/(min·cm2)制备成固体口服制剂可能出现吸收问题，通过微粉化或固态分散方法则可能改进之；将磺胺噻唑制备成其钠盐，特性溶出速率增加至550mg/(min·c m2)，已经适合制备溶液型注射剂的要求。
特性溶出速率是药物固有的物理特性，虽然对它的测定有多种方法，但利用法定的溶出度测定仪即可完成实验，重要的是如何保证恒定的溶出表面积。
一种简单的方法是使用油压机和相应的压片模具，在大约10吨的压力下，将200mg左右药物粉末直接压制成直径约13mm、释放面积约为1．33 cm2的药片。
模具可以用含5%硬脂酸的氯仿溶液润滑．压缩过程和松弛过程宜缓慢，以使药片的孔隙率为零并具有完好的片形。
药片密封在石蜡或其它水不溶的聚合物中，仅暴露出释药面，仔细除去释药面附着的石蜡或硬脂酸，然后按溶出度常规测定方法操作。
注意应保证溶出介质仅与释药面接触而不应渗人药片内部。
3．表观溶出速率如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则式(1—6)可以写为：式中，k为表观溶出速率常数，该值可以看成是单位时间、单位体积内药物的溶出量。
在一定时间内的溶出总量则称为溶出度。
如果测定的对象是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率。
很显然，在用药物粉末直接测定溶出速率时，粒子大小是重要的影响因素。
一般地，粒子愈小，溶出速率愈大，所以，在进行某一药物的不同晶型、不同盐基或异构体等的溶出速率比较时，应当预先统一过筛至同等大小。
在个别情况下，药物粒子可能不被溶出介质所润湿而凝聚成团，可在介质中加入少量表面活性剂予以克服。
当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题，应进行处理以改善药物固有的溶出特征。
例如，可采用微粉化、固体分散、共研、用极性微粉硅胶吸附等方法。
假设药物固体粉末为球形粒子，在限定溶出条件下。
可以对表观溶出速率(apparentdissol ution rate)进行预测。
多数微溶性药物的扩散系数D=9.0×10-6 cm2/s，在以500ml水为溶出介质、搅拌速度为50r/min时，扩散层厚度h=5.0×10-3cm。
利用这些参数就能计算出已知溶解度的任意药物的k值。
这种预测对于一些受到条件限制不能进行溶出试验的药物具有实际意义。
例如，氢化可的松的溶解度C s=0.28mg/ml，密度ρ=1．25g/cm3，在样品重量M=22mg、粒径为60～80目时，该药的表面积A为：式中，r为粒子半径，cm；N为粒子个数。
对于粒径在60～80目的粉末，半径约为2.12×1 0-2cm，粒子个数可由下式计算：代入式(1—8)有：由此可计算得A=2.49 cm2。
根据Noyes—Whitney方程，假设溶液浓度C可以忽略不计，代入有关参数D、C s、h、V，氢化可的松的表观溶出速率常数k=2.51×10-8mg/(s·cm3)。
4．Hixson—Crowell方程实际上，在溶出过程中药物粒子的大小或者说粒子的表面积随溶出时间延长而不断减小，溶出速率也随之发生变化。
如果仍然假设粒子为球形，其半径为r，在溶出过程中，粒子总体积的变化可表示为：其中4Nлr2。
即为总面积A。
从式(1—4)可知在溶出过程中粒子总重量的变化：或设药物的密度为ρ，在漏槽条件下C与C s相比较可以忽略，令：则有：代人式(1—11)及式(1—8)得：简化为：对式(1—16)积分有：在这里r和，r0分别是t时间和零时间粒子的半径。
因为：所以，代入式(1—17)得：或写为Hixson—Crowell方程：也可以表示为：Hixson—Crowell方程表示了药物粒子溶解规律，反映了药物的溶出速率与药物的粒径、密度及溶解度等因素之间的关系。
因为Hixson—Crowell方程表明溶出速率与药物量的立方根有关，故又称为溶出立方根定律。
二、溶解度及其测定1．特性溶解度特性溶解度(intrinsic solubility)是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生解离也不发生相互作用时的溶解度。
特性溶解度是药物重要的物理参数之一，尤其是对于一个新化合物而言更为有意义。
从制剂角度出发，一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数，因为在了解该参数后，可以对制剂剂型的选择以及对处方、工艺、药物的晶型、粒子大小等作出适当的考虑。
在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题，显然，这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。
若药物的特性溶解度小于1mg/ml，应选择其溶解度更大的盐；在药物不能成盐时，例如某些甾体药物或糖甙类药物，则可以从选择剂型等方面考虑，制备成软胶囊或乳剂、减少粒径、改变晶型等以图提高生物利用度。
但是一些剂量较小的难溶性药物在体内也有很好的吸收，而一些溶解度很大的药物，如果在酸性或碱性条件下不稳定则反而会使生物利用度下降，或在制粒时导致颗粒硬结，或在颗粒干燥、包衣制剂干燥时，药物可能迁移至表面而改变制剂均匀性或溶出性质等。
另外，特性溶解度的测定也有助于溶出介质的选择使之合乎漏槽条件，并有助于制剂溶剂2．特性溶解度的测定在现有的药物中，大约有75%以上是弱酸性化合物，20%以上是弱碱性化合物，非解离性化合物不足5%。
欲测得准确的特性溶解度数值，对于弱酸或弱碱性药物应分别在酸性或碱性溶液中测定，但即使如此，在实验中要完全排除药物解离和溶剂成分的影响以及取得不含杂质的纯品仍非易事。
所以，在一般情况下测定的溶解度往往是平衡溶解度(equilibrium solubility)或称表观溶解度(apparent solubility)。
测定平衡溶解度的方法是，取数份药物，配制成从不饱和到过饱和的系列溶液，置恒温条件下振荡至达平衡，取滤液分析，以实际测得浓度S对配制浓度C作图(图1—1)，图中曲线的转折点(A点)所对应的溶解度，即为平衡溶解度S0，如果药物不解离或没有相互作用发生，则曲线斜率应该等于1，在转折点后的线段应与横轴平行。
在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，图1—2中正偏差表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等(曲线1)；负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应(曲线3)。
两条曲线外推与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S0。
无论是测定平衡溶解度或者是测定特性溶解度，一般都需要在低温(4～5℃)和体温(37℃)两种条件下进行，以便对药物及其制剂的贮存和使用情况作出考虑。
