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抗菌药的PKPD理论

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抗菌药物的PKPD：理论与实践

抗菌药物的PKPD：理论与实践

PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性
3“D”原则
Drug Dose
1. PD 优异的抗菌活性(MIC90値低的药物) 2. PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
Duration
5.延长每次用药的持续时间
A. 增加给药剂量
1000
2倍剂量(g)
• 间接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓到平衡，作用部位的药物浓度变 化常常滞后于血药浓度变化，导致药物的效应变化也滞后于血药浓度 变化。对于这种类型的药物需要借助于假想的效应室将血药浓度与作 用部位的药物浓度间接地联系起来，建立间接连接模型，以效应室的 药物浓度作为效应输入函数，如S 形Emax模型。
T>MIC
t
几种抗菌药物的PK/PD特性
抗菌药物
青霉素类、头孢菌素类
红霉素、克拉霉素 克林霉素 SMZ/TMP 利奈唑胺 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑 阿奇霉素 四环素类 万古霉素 链阳性菌素类 酮内酯类
杀菌模式 抗生素后效应 PK/PD评价参数
时间依赖性 时间依赖性
时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性
浓度依赖性 浓度依赖性 浓度依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性
无或轻中度 轻～中度
轻～中度 轻～中度 轻～中度
持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长
T>MIC T>MIC
T>MIC T>MIC T>MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC

2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文

2022抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读-PKPD指南解读精选全文
疗效及抗菌活性的持续时间。药物对组织的穿 透力与药物的脂溶性、相对分子质量、分子结 构和血清蛋白结合率等有关。与分布有关的PK 参数有表观分布容积(Vd)和蛋白结合率(PB)。 Vd反映了药物分布的广泛程度或与组织中大分 子的结合程度。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
一、PK/PD理论相关概念
▲药代动力学——排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外。大多数抗菌药 物，部分抗菌药物通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受损，影 响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代谢或排泄。与代谢和排泄有关的 参数主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率。
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
12．剂量依赖性敏感(susceptible－dose dependent, SDD)： 在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决 于药物应用的剂量。对体外药敏试验结果为SDD的菌株如要达到临床疗效，有必要使用一个相对高 于折点规定的参考药物的剂量(可通过使用增加剂量或高频率给药等方式实现)。当药物有多个批准的 使用剂量时，建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量，以保证达到最高的达标概率，同时需要参 照说明书和器官功能进行剂量调整。
2022抗菌药物PK/PD理论临床应用专家共识解读-PK/PD指南解读
二、抗菌药物主要药效学指标
▲药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window， MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内， 耐药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表 示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选 择出耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保 证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变 选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功， 但也可能导致耐药突变。

抗菌药物PKPD理论与药敏试验

抗菌药物PKPD理论与药敏试验
氨基糖苷类药物每日1-2次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
27
二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组

稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。

PKPD理论在抗菌素应用中的意义

PKPD理论在抗菌素应用中的意义
早期发展
20世纪70年代，PKPD理论开始萌芽，主要关注药物在体内的代谢 和排泄过程。
形成阶段
20世纪80年代，随着计算机技术的发展，PKPD理论逐渐形成，开 始将药效学数据与药物浓度数据结合起来进行分析。
成熟阶段
20世纪90年代至今，PKPD理论不断完善和成熟，广泛应用于新药 研发、临床用药和抗菌素耐药性研究等领域。
感染部位的抗菌药物浓度
感染部位的抗菌药物浓度是影响疗效的重要因素，通过监测药物浓 度可以及时调整给药方案，提高疗效。
抗菌素的剂量调整
根据患者的生理状况调整剂量
根据患者的年龄、体重、性别、肝肾功能等生理状况调整抗菌药物的剂量，可以确保药物在体内的有效浓度，避免药 物不足或过量。
根据感染的严重程度调整剂量
优势
精确预测药效
PKPD理论能够根据药物在体内的浓度、代谢和排泄情况，精确预测 抗菌素在体内的药效，有助于医生制定更加合理的治疗方案。
提高用药安全性
通过PKPD理论，医生可以更好地了解抗菌素在体内的药代动力学特 征，避免药物过量或不足的情况发生，提高用药安全性。
优化给药方案
根据PKPD理论，医生可以制定更加个性化的给药方案，以满足不同 患者的需求，提高治疗效果。
如何影响药物疗效。
02
药效动力学（PD）
研究药物如何与靶点相互作用并产生疗效，以及这种相互作用如何随药
物浓度变化而变化。
03
PKPD理论
将药物动力学和药效动力学结合起来，通过数学模型描述药物在体内的
动态变化和药效的量效关系，为药物研发、临床用药提供科学依据。
PKPD理论在抗菌素领域的重要性
抗菌素PKPD研究
03
患者依从性差
由于PKPD理论的给药方案可能较为 复杂，患者可能难以理解和遵守治疗 方案，影响治疗效果。

抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件

抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
➢ 庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、 异帕米星等半合成氨基糖苷类
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等

抗菌药物的PKPD理论及临床应用

抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288

135.抗菌药物的PKPD-专业理论学习内容记录

135.抗菌药物的PKPD-专业理论学习内容记录
8．学习了常用抗菌药物的支气管黏膜或分泌物、肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度，以及脑脊液/血药浓度数值；尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率；抗菌药物在腹腔组织、骨组织中的浓度。以及具体给药方案的优化方法。
指导老师签名
专业理论学习内容记录表
记录人：
日期：2022年6月20日
上课（自学）时间：9时30分~10时36分
题目
抗菌药物的PK/PD
主讲人
学习内容与体会
1．学习了药动学及药效学相关概念及参数。
2．学习并掌握了抗菌药物PK/PD的三种分类。
3．学习并掌握了根据感染部位的优势分布，对用药方案的优化。
4．学习了常用抗菌药物的表观分布容积、蛋白结合率；部分药物的CYP类型；常见抗菌药物的清除途径。
5．药效学相关参数：MIC、PAE。
6．PK/PD分类：浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且抗菌药物作用时间较长。
7．浓度依赖性PKK/PD指数为T＞MIC，药物有β-内酰胺类、林可霉素类；时间依赖性且作用时间较长PK/PD指数为AUC/MIC，药物有替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类。

抗菌药物PK-PD

抗菌药物PK-PD
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475

PKPD在抗菌药物中的应用

PKPD在抗菌药物中的应用
药物的浓度、作用时间、作用靶点等 PKPD参数直接影响疗效，因此，根 据PKPD参数调整给药方案，可以提 高抗菌效果。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。

什么是抗菌药物的PKPD

什么是抗菌药物的PKPD
一、 什么是抗菌药物的 PK/PD？
PK（Pharmacokinetic）是指药物在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。PD（Pharmacodynamics）
是药物不同的药理作用及作用机制，反映药物进入人体后如何作用于人体、产生何种药物治疗作用。
二、 抗菌药物按 PK/PD 的分类：
据抗菌药物杀菌动力学过程不同将其分为浓度依赖性抗菌药物与非浓度依赖性抗菌药物或时间依赖性抗菌
药物。
浓度依赖性抗菌药物的杀菌效果主要与药物浓度有关，如氨基糖苷类、喹诺酮类，此时 AUC/MIC 能较好地
预测抗菌药物的临床疗效。临床用药应注意每日给药量，而给药次数在药量足够时可以减少。
非浓度依赖性（时间依赖性）抗菌药物，如 β-内酰胺类，杀菌活性发挥需一定浓度药物维持较长时间，
此时 T>MIC 能较好预测抗菌药物临床疗效，反映了细菌与抗菌药物接触时间对药物效果的影响。
24h AUC /MIC 或 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性 高血清浓
Cmax/MIC
霉素 B
度
T：血药浓度维持时间 PAE（Post Antibiotic Effect）：抗菌药物后效应。细菌与抗菌药物短暂接触，当抗菌药物浓度下降，低 于 MIC 或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。 MIC（Minimal Inhibitory Concentration）：抗菌药物抑制细菌生长的最低浓度。 AUC：药-时曲线下所覆盖的面积，反映药物在体内吸收的程度和速度。反映药物的生物利用度（药物在人 体中被吸收利用的程度和速度），AUC 大则生物利用度高，反之则低。 Cmax：血药浓度的峰浓度。 T>MIC：血药浓度维持在 MIC 以上的时间。
抗菌药物分类
抗菌药物的 PK/PD 分类

以PKPD理念优化抗菌治疗方案

以PKPD理念优化抗菌治疗方案
• PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版

抗菌药物pkpd理论及围手术期预防用药精讲

抗菌药物pkpd理论及围手术期预防用药精讲




3.与时间有关,但抗菌活性持续时间较长 PAE或T1/2较长 参数:AUC/MIC,T>MIC 阿齐霉素(T1/2长) 链阳霉素,四环素类,万古霉素,替考拉宁(PAE 长):AUC/MIC

PK/PD参数达标值 利奈唑胺:AUC/MIC>80 替加环素:AUC/MIC>7/20(葡萄球菌,链球菌)
最小杀菌浓度(MBC) 使细菌总数减少99.9% 最小抑菌浓度(MIC)
药效学(PD)的三个指标
抑制培养基内细菌出现明显生长 定量测定体外抗菌活性
抗生素后效应(PAE):
MBC≧32MIC
细菌在与抗生素短暂接触后, 即使抗生素血液浓度降至MIC 以下,细菌的生长繁殖仍受抑 制的现象.
传统给药方案拟定依据 给药剂量:血药浓度为2-10倍MIC值 给药间隔时间:取决于t1/2 (早期常规一日三次）
增加剂量(浓度)杀菌速度会提高吗？
低于MIC后细菌受抑多久？ This is a question


PK/PD-药代条件下的药效动力学 PK/PD:AUC/MIC,Cmax/MIC,T>MIC
PK/PD关系曲线


抗菌药物按PK/PD分类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关,但抗菌活性持续时间较长
第一代头孢菌素
经口咽部粘膜切口的大手 第一代头孢菌素,可加用甲硝唑 术 乳腺手术 第一代头孢菌素
周围血管外科手术
腹外疝手术 胃十二指肠手术
第一,二代头孢菌素
第一代头孢菌素 第一,二代头孢头孢菌素或头孢噻肟;可加用甲硝 唑
第二代头孢 素或头孢曲松或头孢噻肟;可加用甲硝唑
肝胆系统手术
预防用抗菌药物的选择

抗感染药物的PKPD研究讲座版

抗感染药物的PKPD研究讲座版
MPC之间浓度范围
抗感染药物的PKPD研究讲座版
15
第15页
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示， MBC与MIC值较靠近时提醒该药可能为杀菌剂。
2.累积抑菌百分率
以MIC试验中药品浓度为横坐标，累积抑菌百分率 为纵坐标描记量效曲线，可用于比较不一样抗菌药品 效价强度。
超出MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间百分 率（% of dose interval）用% T>MIC表示， % T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
抗感染药物的PKPD研究讲座版
30
第30页
T>MIC与疗效关系
❖ 对于β-内酰胺类药品， % T>MIC时间到达4050%，细菌去除率可达85%以上。
肾排泄：
❖ 青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、 氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。
❖ 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄， 但也可在尿中到达较高浓度。
❖ 肾功效减退时，主要经肾排泄药品消除半衰期 （T1/2β）延长，应适当调整剂量。
抗感染药物的PKPD研究讲座版
Hale Waihona Puke 12第12页胆汁排泄：
❖ 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头 孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆 系统排泄。
❖ T1/2 h：药品消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）
❖ AUC mg•h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve）
❖ Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）7

抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件

抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件

美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
24
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。

推荐： 100mg，q12h
MRSA
200
鲍曼不动
多耐药鲍曼
15~16
/
100mg，q12h
首剂200mg po，随后50mg q6h
32
6. 甘氨酰环素类（替加环素）


属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9

替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
6
相关参数 生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药浓度C 等 表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、 清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
7
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净



%T>MIC：为40％～50％
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8
图1 哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线
图2 头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线

从杀菌曲线看，头孢哌酮/克拉维酸(1/1)对产ESBL 的肺炎克雷伯菌ATCC 700603的杀菌活性有浓度依赖 趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓 度依赖
PK/PD理论的临床应用小结
1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果； 2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药 次数或缩短给药间隔（如果可能的话）， 有时可使处于中介的细菌变为敏感； 3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量 （如果可能的话），可提高治疗效果。
药代动力学参数



生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak ) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
Cmax
T1/2 β AUC
抗菌药药效动力学参数

抗菌药药效动力学参数

亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)


是指细菌暴露于高浓度 (10×MIC) 抗菌药后，在低于 MIC 的药物浓度下，数量增加十倍 (1log10 单位 ) 所需的 时间(与对照组的差)。PA SME的意义与PAE相似，不同 的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药 物浓度(<MIC)下，观察其再生长的延迟相。 PA SME较之PAE更符合体内情况 亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变 Sub-MIC的后效应在体内长于体外。

抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动 物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同 时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或 相关。因此，动物感染模型实验性治疗效 果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分 类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考 或参照。
抗生素的PK/PD分类
Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活 性模式，或称作为两个群:


β-内酰胺酶抑制剂后效应 (post β- lactamase inhibitor effect ，PLIE)是指细菌与β-内酰胺抗生 素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去 除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制 的效应 PLIE 在1992年由Thorburn CE 等首次提出，并陆 续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对 PLIE有所关注，我们做了一些初步研究。

浓度依赖的杀菌剂
抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数 为 24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC, 如氨基甙类、喹诺酮 类、 万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等

时间依赖的杀菌剂
杀菌率在低倍 MIC 时即已饱和 ( 通常 4 ～ 5×MIC) ，在此 浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为 Time>MIC ，如 β - 内酰胺类，大环内酯类 ( 除外阿奇霉 素)、克林霉素等。
抗菌药的PK/PD理论 及其临床应用
南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室 童明庆
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药 物按照 NCCLS 药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常 常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。 这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们 努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型 的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结 果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓 著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我 们的面前。
最 小 抑 菌 浓 度 (minimum concentration , MIC)
inhibitory
是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量 参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药 物最低浓度。

最 小 杀 菌 浓 度 (minimum bactericidal concentration ,MBC)

抗菌药药效动力学参数

抗生素后效应(postantibiotic effect ，PAE)



是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下， 数量增加十倍 (1log10 单位 ) 所需的时间 ( 与对照组的 差)。PAE 的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相 的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用， 故而又称持续效应(Persistent effects) 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于 G- 菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的 PAE 短PAE或无PAE见于β -内酰胺类对G-菌，例外的是碳青 霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。
氨基甙类、氟喹诺酮类
用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限
浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限； 时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为 例，为264mg/L）,T 1/2 β (4.5h)，计算： 按一级动力学过程有公式： A=A0×(1/2)n 以Time over MIC达40％interval为敏感限： 12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07 T 1/2 β 则敏感限为A 4.8h=264x(1/2)1.07 =125mg/L

通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素 类和氯霉素。 通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内 酰胺类。
PAE,PA SME,PALE:判断抗菌药的持续效应 杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC） 呈现饱和 动物（体内）实验的证实
抗菌药（疗效）分类的实验性证实— 动物感染模型的实验性治疗
药动/药效学敏感限因给药方法而变： 马斯平30min内注射（q12h,平均T1/2β 为2h)
500mg iv Tmax PK/PD敏感限* im Tmax PK /PD敏感限 38.2 7.2 12.5 2.4 1g 78.7 14.9 26.3 5.0 2g 161.3 mg/l 30.6 mg/l 51.3 mg/l 9.7

用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限
（再以马斯平为例）
1、马斯平为β-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌 素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为 78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限 12h×40%=4.8h 4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期 则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l
抗菌药药效动力学参数

杀菌曲线(time-kill curves):
将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的 抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物 作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲 线
抗菌药的PK/PD分类
抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）:
MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。
mg/lΒιβλιοθήκη *time /MIC>40%计算
根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）



某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。 若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？ 若每8h给药一次呢？
Can PK/PD be used in everyday clinical practice ?
MIC、MPC、MSW 三者的关系
C 血 药 浓 度
给药时间T
细菌的防突变浓度 —— selection index（SI）


MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数 （selection index，SI），SI值越大，说明抗菌药防 突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即 SI越小，抗菌药的防突变能力越强。 根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物 （SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩 小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择 性富集生长，降低耐药率。
PLIE=T-C ＝6.42 h-3.15 h ＝ 3.27h
F： 10×MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸， 恢复哌拉西林的浓度为80mg/L 。T=6.42 h H：10×MIC的哌拉西林 80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度 为80mg/L，为F的对照。C=3.15 h
细菌的防突变浓度


Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变 浓度（mutant prevention concentration，MPC） 的概念：即能防止耐药突变株被选择性富 集生长所需的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的 突变选择窗（mutant selection window，MSW）
抗菌药的PK/PD分类
主要药效参数
Time above the MIC >40%interval 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 南、 大环内酯、林可霉素
氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、 万古霉素、quinupristin、daltopristin
Peak/MIC(>8~10)
抗菌药临床药理学的研究范畴



药代动力学(Pharmacokinetics,PK) 研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合 在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时 间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药 物毒性的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过 程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关 系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为 此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。