抗菌药物PK/PD：理论与实践
医学论坛报2013-12-14发表评论分享
文章作者：浙江大学医学院附属第一医院肖永红
抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念
PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论
PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC （AUC0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
虽然大多数感染发生于组织中，病原菌位于细胞外，药物组织液浓度最能反映抗菌浓度，但其测定困难。
血浆药物浓度与组织中药物浓度处于动态平衡，测定血浆药物浓度，利用血浆PK参数也能间接反映抗菌药物在组织间的情况，因此PK/PD研究大多采用血浆药物浓度。
通过大量体外、动物与人体内研究发现，药物的抗菌活性模式不同，评价其药物疗效的PK/PD指标亦不同（表1）。
第1种模式为时间依赖性，抗生素后效应（PAE）持续时间较短。
如上文所述，当给药剂量增加到一定程度，杀菌效果不再提高，临床疗效亦不随药物浓度的增加而提高；当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。
制定该类药物给药方案时须保证足够的有效药物浓度时间，预测该类药物疗效的主要指标是T＞MIC。
一般青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类的目标T＞MIC分别至少占给药间隔时间的40%、50%、30%。
第2种模式也是时间依赖性，但PAE持续时间较长。
抗菌药物浓度低于MIC后，细菌不会即刻恢复生长，其抗菌效果对作用时间的依赖程度减轻，AUC/MIC为评价其疗效的主要指标。
第3种模式为浓度依赖性，PAE较长。
药物浓度越高，杀菌速度越快、程度越高，临床可大剂量长间歇给药。
AUC/MIC、Cmax/MIC是预测其疗效的主要指标，对每日1次给药者，参数可简化为Cmax/MIC。
一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC/MIC比值应在125以上。
利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果
虽然PK/PD参数对指导临床用药非常有用，但临床医师不可能逐一测定每位患者的相应参数。
为解决该难题，近年来，基于PK/PD理论，可利用蒙特·卡罗（Monte Carlo）模拟法对各种药物及其给药方案的治疗成功率进行比较，为临床用药提供依据。
在抗菌药物PK/PD研究中，每一个体药物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，个体间存在一定差异。
Monte Carlo模拟法可通过计算机技术利用概率密度函数，模拟大样本人群承参数分布，产生随机AUC、MIC值，以所有AUC/MIC可能比值作图，分析特定抗菌药物对特定病原菌达到目标AUC/MIC比值的可能性大小。
其他PK/PD参数也可经该方法进行模拟。
研究表明，Monte Carlo模拟法与PD原理结合对于临床试验设计和新药开发亦具有十分重要的意义。
基于Monte Carlo模拟法，临床上可根据特定给药方式下，某种抗菌药物在少数某种感染者中的PK特点，推测演绎其在同类人群5000例以上患者中的PK数据库，通过与该疾病感染病原菌临床分离菌株MIC大数据集进行模拟整合，可计算出该药物在此特定给药方式下PK/PD参数值的达标概率（PTA）。
PTA越高，则治疗成功的机会越大。
以此为基础，可比较不同给药方式、不同给药剂量甚至不同药物之间的差别。
表2为医院获得性肺炎（HAP）细菌耐药监测数据与患者PK参数的Monte Carlo模拟结果，比较了临床常用药物成功治疗不同病原菌所致HAP的PTA。
可据其判断各药物的优劣，从中可看出，PTA值并不单纯受药物剂量、给药间歇等因素的影响。
Monte Carlo模拟法的另一重要价值在于，可利用大样本耐药监测数据，在确保安全用药的基础上，制定治疗耐药菌感染的临床用药方案。
