信号传导与转录激活因子3与肝细胞癌的研究进展

HK2、STAT3在病毒性肝炎诱发肝癌中的组织芯片研究李嫚;张铁英;晋瑞;刘正稳【摘要】目的探讨已糖激酶2(hexokinase 2,HK2)、转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在病毒性肝炎诱发肝癌中的机制.方法应用组织芯片技术和免疫组织化学方法检测在肝炎病毒感染、肝癌和肝纤维化组织中HK2和STAT3的表达,并对二者的表达进行相关性分析,同时我们还根据肝癌细胞的分化对HK2和STAT3的表达和分布进行了统计学相关分析研究.结果通过计数细胞阳性率,发现乙肝病毒感染的肝癌组织中HK2的表达强度与STAT3的表达强度一致(P=0.141).乙肝病毒感染的肝癌组织中HK2表达上调(约50％),显著高于肝癌(30％)、丙肝(10％)、肝纤维化(乙肝病毒感染)(30％)以及正常组织(20％)(P＜0.05).STAT3在乙肝病毒感染肝癌组织中主要分布于细胞浆和胞核(90％),显著高于肝癌(65％)、丙肝(40％)、肝纤维化(乙肝病毒感染)(30％)以及正常组织(30％)(P＜0.05).HK2与STAT3表达的相关性分析结果显示,在同一乙肝病毒感染的肝癌组织中STAT3的表达强度与HK2的表达强度一致;肝癌、丙肝、肝纤维化组织中STAT3的表达强度与HK2的表达强度差异具有统计学意义(P＜0.05).HK2的高表达与肝癌的分化无显著相关性.结论 HK2和STAT3的活化与乙肝病毒感染的肝癌发生和发展相关,在乙肝促肝癌的过程中HK2起到了重要作用,而STAT3被活化后定位于细胞核中,极有可能促进了HK2的表达.本研究提示HK2和STAT3在肝癌和乙肝病毒感染肝细胞的恶性转化过程中可能发挥重要作用,为肝癌的发生机制提出新的理论和作用靶位.【期刊名称】《标记免疫分析与临床》【年(卷),期】2018(025)008【总页数】5页(P1218-1222)【关键词】肝癌;病毒性肝炎;转录激活因子3 (STAT3);己糖激酶2(HK2)【作者】李嫚;张铁英;晋瑞;刘正稳【作者单位】西安市第三医院内科,陕西西安710018;西安市第三医院内科,陕西西安710018;西安交通大学医学院第二附属医院放射科,陕西西安710004;西安交通大学医学院第一附属医院传染科,陕西西安710061【正文语种】中文我国每年因肝癌死亡人数超过30万，占世界肝癌死亡人数的44%［1］。

microRNA在肝癌诊治中的研究进展邱历伟;潘刘翃;姚登福【摘要】microRNA(miRNA)是一类内源性染色体上的非编码单链RNA,通过翻译抑制或降解靶mRNA在转录后水平调控基因表达.miRNA在发育、细胞分化、增殖、凋亡、病毒感染及癌变等多种病理、生理过程中起重要作用.miRNA直接参与肝癌的发生、发展,与肝癌的诊断、转移、预后和靶向治疗等相关.本文就近年miRNA与肝癌研究的新进展作一概述.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2015(024)005【总页数】5页(P501-505)【关键词】肝细胞癌;microRNA;诊断;转移;预后【作者】邱历伟;潘刘翃;姚登福【作者单位】南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001;南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001;南通大学附属医院医学实验中心,江苏南通226001【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率在恶性肿瘤中居第3 位。

肝癌的发生、发展是多因素、多步骤参与的复杂过程，多种癌基因的激活和/或抑癌基因的失活在肝癌的发生、发展及转移中发挥重要作用［1］。

microRNA(miRNA)是一类内源性非编码小分子RNA，高度保守，可经序列特异性翻译抑制或mRNA 裂解来调控基因表达，参与细胞发育、增殖、分化、凋亡等［2］。

自第一个miRNA 被发现以来，大量新miRNA 陆续被发现，已鉴定命名的人类成熟体miRNA 超过2 500 个，调控体内1/3以上的基因［3］。

随着miRNA 的发现和研究技术的进步，在肝癌各个病理过程中，对miRNA 调控靶基因发挥作用的研究正在不断深入。

本文就近年miRNA 与肝癌研究的新进展作一概述。

1 miRNA 在肝癌中作用机制miRNA 由19 ～26 个核苷酸组成，以多顺反子的形式与宿主基因共同转录。

Pim-3的研究进展周震沧袁钟（遵义医学院附属医院，贵州遵义 563000）【摘要】随着肿瘤发病学研究的深入，丝/苏氨酸蛋白激酶pim-3越来越受关注。

Pim-3作为Pim家族的新成员,与Pim-1、Pim-2相似能磷酸化众多特异性底物, 在细胞周期和细胞凋亡进程中起重要调控作用。

随着对Pim-3作用机制的深入研究，将有助于为临床上众多疾病治疗提供一个新的作用靶点。

关键词Pim-3；基因；细胞凋亡；肿瘤Pim家族为编码丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase，AKT）的原癌基因。

最早为Allen JD等在进行莫洛尼小鼠白血病病毒（moloney murine leukemia virus，MMLV）的前病毒整合过程中被发现而命名，后被证实Pim 激酶家族是一组钙/钙调蛋白调节激酶（calcium/calmodulin-regulatede kinase，CAMP）家族。

Pim-3作为Pim家族的新成员,首次在鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中作为去极化诱导基因KID-1被证实，KID-1基因与原癌基因Pim-1和Pim-2序列高度一致, 其与p im-1的序列相似性为57.1% ,与pim-2的序列相似性为44% ，因此被命名为Pim-3，分别在细胞增殖、分化、凋亡中发挥着重要的调控作用。

但是, 目前对pim-3的研究尚不完善, 它在体内外的功能大部分还未阐明。

1 Pim-3的生化结构Pim基因转录mRNA由6个外显子和富含G和C的5’UTR、包含5个重复AUUA基序的3’-UTR编码，37-UTR富含A和u序列的基序是其mRNA不稳定的主要因素。

Pim-3基因在人类位于染色体22q13，长为356 00 bp，逆转录产物由2392bp组成，其mRNA编码了含有326个氨基酸序列的开放读码框，相对分子质量约为35861，它的催化区覆盖了从第40-293位氨基酸区域,其中, 5′非翻译区G、C含量占82. 3% , 3′UTR包含了5个重复的ATTTA基序(motif)和8个重复的TATT基序，这类似于使mRNA不稳定的富含A和U序列的基序。

肝癌组织中 SRC-3的表达及其与肝癌临床病理特征的关系陈雪姣;赵伟锋;温一阳;王朝杰;付蕾;胡金龙;白冰;仓顺东【摘要】目的：探讨肝癌组织中类固醇受体共激活因子-3（SRC-3）表达及其与肝癌临床病理特征的关系。

方法采用免疫组织化学染色和 RT-PCR 检测80例肝癌组织和癌旁组织中 SRC-3蛋白和 mRNA 表达水平。

结果肝癌组织中 SRC-3蛋白阳性表达率为56.25%，明显高于癌旁组织的8.75%，差异有统计学意义（P ﹤0.05）。

58例肝癌组织中 SRC-3 mRNA 呈高水平转录，癌旁组织仅有12例出现高水平转录，肝癌组织中 SRC-3 mRNA 转录水平较癌旁组织明显升高（P ﹤0.05）。

合并乙型肝炎病毒（HBV）感染肝癌患者 SRC-3蛋白表达阳性率为63.49%，明显高于未合并 HBV 感染肝癌患者的29.41%，差异有统计学意义（ P ﹤0.05）；甲胎蛋白（AFP）﹤400 ng·mL -1肝癌患者 SRC-3蛋白表达阳性率为76.19%，明显高于AFP≥400 ng·mL -1肝癌患者的49.15%，差异有统计学意义（P ﹤0.05）；高分化肝癌患者SRC-3蛋白表达阳性率为88.24%，明显高于中、低分化患者的47.62%，差异有统计学意义（P ﹤0.05）。

结论 SRC-3的高表达与肝癌的疾病进展关系密切，可能成为潜在的肝癌分子标志物或治疗靶点。

%Objective To investigate the expression of steroid receptor coactivator-3(SRC-3)in the hepatocellu-lar carcinoma tissues and its relationship with clinicopathological features. Methods immunohistochemical staining and RT-PCR were used to detect SRC-3 protein and mRNA expression levels in the 80 cases of hepatocellular carci-noma and paraneoplastic tissues. Results The positive expression rate of SRC-3 protein in hepatocellular carcinoma tissues was 56. 25% ,which was significantly higher than that(8. 75% )in the paraneoplastic tissues(P ﹤ 0.05). SRC-3 mRNA was high level transcription in the 58 cases of hepatocellular carcinoma,and was 12 cases in the para-neoplastic tissues,SRC-3 mRNA transcription level in the hepatocellular carcinoma was significantly increased than the paraneoplastic tissue(P ﹤ 0. 05). The positive rate of SRC-3 protein expression in the patients with hepatitis B virus(HBV)infection was 63. 49% ,which was significantly higher thanthat(29. 41% )of patients with non HBV infection,the difference was statistically significant(P ﹤ 0. 05);the positive rate of SRC-3 protein expression in the patients with alpha-fetoprotein(AFP) ﹤400 ng·mL - 1 was 76. 19% ,significantly higher than that(49. 15% )in the patients with AFP≥400 ng·mL - 1 ,the difference was statistically significant(P ﹤ 0. 05);the positive rate of SRC-3 protein expression in the patients with high differentiated hepatocellular carcinoma was 88. 24% ,significantly higher than that(47. 62% )in the patients with inmiddle and low differentiated hepatocellular carcinoma,the differ-ence was statistically significant(P ﹤ 0.05). Conclusion SRC-3 high expression is related with the canceration and progression of hepatocellular carcinoma,and may become a potential molecular marker or therapeutic target.【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】5页(P469-472,473)【关键词】肝癌;类固醇受体共激活因子 - 3;免疫组织化学染色;RT-PCR【作者】陈雪姣;赵伟锋;温一阳;王朝杰;付蕾;胡金龙;白冰;仓顺东【作者单位】郑州大学附属人民医院，河南郑州450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003;郑州大学附属人民医院，河南郑州 450003【正文语种】中文【中图分类】R735.7;R730.23近年来，新增肝癌病例逐年增多，其早期症状轻微，不易被诊断并及时治疗，故患者被确诊时多处于中晚期，部分甚至出现远处转移的症状[1]，导致其治疗难度较大，同时患者预后性较差，死亡率极高，故准确查明肝癌的发病机制以提高其早期诊断的准确性，已成为延长患者生存时间的关键点[2]。

miRNA与肝细胞癌的关系研究进展潘丽英1，2，韦丽军1，2，黄赞松1，2，钟国强1，2，林岩1，21 右江民族医学院附属医院消化内科广西肝胆疾病临床医学研究中心，广西百色533000；2 右江民族医学院研究生学院摘要：目前，肝细胞癌（HCC）发生、发展的确切机制仍未完全阐明，越来越多的研究表明，微小RNA（miRNA）与HCC的发生、发展关系密切。

miRNA是一类非编码内源性微小RNA，通过与靶基因mRNA3'非翻译区碱基配对结合调控靶基因的转录，从而调节细胞的生长、分化、发育和凋亡。

异常表达的miRNA可作为致癌基因或抑癌基因参与包括HCC在内的多种病理过程。

miRNA通过结合靶mRNA的3'端降解靶基因或抑制其表达发挥生物学作用，参与调控HCC的增殖、凋亡、侵袭、转移、代谢重编程和自噬等恶性进程，并通过多种机制调控HCC的耐药性，其不仅是HCC诊断及疗效预测的生物标志物，也是潜在的治疗靶点。

关键词：肝细胞癌；微小RNA；增殖凋亡；代谢编程；侵袭转移；自噬；肿瘤标志物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.31.021中图分类号：R735.7 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）31-0083-05肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的病理类型，由于其发病隐匿、恶性程度高、易转移、治疗难度大，目前仍是我国癌症相关死亡的第二大原因［1］。

目前，国内外认为HCC发生、发展是遗传、环境双重因素交互作用的结果，但其确切致病机制仍未完全阐明。

因此，对HCC发病机制和治疗的研究一直是研究的难点和热点。

微小RNA（miRNA）是一类由18～22个核苷酸组成的非编码内源性性小RNA，是近年来医学科学研究领域研究的热点。

miRNA生理学机制复杂，可通过促进靶miRNA的降解或抑制其翻译过程而参与细胞生长、增殖、分化以及凋亡等过程［2］。

近年来，对miRNA在HCC形成过程中的分子机制研究发现，miRNA可作为致癌基因或抑癌基因调控HCC细胞的分化、增殖、凋亡、侵袭转移、代谢重编程和自噬。

信号转导与转录激活因子的生物学功能及相关疾病岳晓虹;叶霁青;孙丽萍【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】2016(47)4【摘要】信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类可以将胞外信号传导到细胞核中的转导因子,在体内具有重要的生物学功能。

研究表明,STATs家族成员STAT3信号通路异常激活后会导致各种各样的疾病,如恶性肿瘤(白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌)、炎症/免疫和关节炎等。

大量研究发现,STAT3的激活,即705位酪氨酸的磷酸化,会抑制细胞的凋亡、诱导细胞增殖分化、血管形成等细胞过程,最终导致上述恶性疾病的发生。

本文主要介绍了STAT家族各亚型的生物学功能及与STAT3相关的疾病,对目前针对该靶点的抑制剂做一简单介绍以及对该靶点的研究进行了展望。

【总页数】8页(P404-411)【关键词】信号转导与转录激活因子;生物学功能;异常激活;恶性疾病;磷酸化【作者】岳晓虹;叶霁青;孙丽萍【作者单位】中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室,药学院药物化学教研室,南京210009【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.miR-135a与前列腺癌细胞增殖相关因子信号转导及转录激活因子6的相关性研究 [J], 赵宇明;张悦;王华;田宝;郭冬梅2.信号转导与转录激活因子和肿瘤微环境对自然杀伤细胞功能及免疫监视影响的研究进展 [J], 张林波;牛玉娜;王辉3.信号转导和转录激活因子3信号转导途径与大肠癌的相关研究 [J], 张晓;姚桂琴4.活性维生素D通过维生素D受体调控细胞因子信号转导抑制分子、酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3通路在糖尿病肾脏疾病中作用的研究 [J], 周雪;杨孟雪;杨波;孙博文;李飞;龚其海;刘军;查兵兵5.信号转导与转录激活因子4的生物学行为及其在动脉粥样硬化形成中的作用 [J], 汪若晨;杨向东;葛均波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

164CARCINO GENESIS ，TERATO GENESIS &MUTAGENESISVol.36No.2Mar.2024芍药苷抗肿瘤作用机制的研究进展张璨1，林鹏1，杨玉2，杨光远2，*，刘明远2，*(1．佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯154007；2．佳木斯大学基础医学院，黑龙江佳木斯154007；3．佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154002)收稿日期：2023-09-11；修订日期：2023-12-14基金项目：黑龙江省留学归国人员科学基金项目(LC2018040)；黑龙江省卫生健康委科研课题(20210202040066)；佳木斯大学附属第一医院“优秀科研团队”项目(202302)作者信息：张璨，E-mail ：****************。

通信作者，刘明远，E-mail ：*********************；杨光远，E-mail ：**************【摘要】芍药苷是中药赤芍、白芍的主要成分，可用于治疗肿瘤、糖尿病、心脑血管病等疾病。

恶性肿瘤是全球重大的健康问题，严重威胁人类健康，并且发病率和死亡率不断上升。

芍药的抗肿瘤作用得到了广泛认可，但芍药苷尚未以单体形式应用于临床，其作用机制包括促进凋亡、抗炎、调节线粒体功能、调节自噬、抑制癌细胞增殖及调节免疫等。

芍药苷可通过多种方式发挥抗癌作用，在抗肿瘤治疗领域前景广阔。

本文对芍药苷抗肿瘤作用机制进行综述，以期为肿瘤的临床治疗提供理论依据。

【关键词】芍药苷；凋亡；炎症；自噬；癌症中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：1004-616X(2024)02-0164-04doi ：10.3969/j.issn.1004-616x.2024.02.015恶性肿瘤的预防和治疗一直是医学难题，寻找安全有效的抗肿瘤药物仍是当前的研究热点。

芍药苷(paeoniflorin ，PF)，分子式为C 23H 28O 11，是芍药科植物中的一种单萜类活性单体，化学结构如图1。

·综述·肝细胞核因子１α在肝脏肿瘤发生和发展中的作用及机制聂美桐　张　新　谢渭芬 【摘要】　肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是ＨＮＦ家族的重要成员，其主要在肝脏表达，可通过转录调控多种肝脏代谢相关基因，直接或间接调节肝脏代谢功能及肝细胞的增殖、分化等过程。

近年来研究发现，肝脏肿瘤中存在ＨＮＦ１α的突变及表达改变，而且ＨＮＦ１α高表达可抑制肝细胞癌（ＨＣＣ）的进展，表明ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，是ＨＣＣ治疗的潜在靶点。

该文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤发生、发展中的作用及机制研究进展作一综述。

【关键词】　肝细胞核因子；肝细胞癌；肝腺瘤；肝纤维化ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３ ５３４Ｘ．２０２１．０６．００３　作者单位：２００００３　上海，海军军医大学长征医院消化内科　通信作者：谢渭芬，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｆｅｎｘｉｅ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ 肝细胞核因子１α（ＨＮＦ１α）是一种主要在肝脏表达的转录因子，在肝脏的生长、发育和代谢过程中起着重要作用。

ＨＮＦ１α对肝脏肿瘤发生、发展的病理、生理过程具有重要的影响，可能成为肝脏肿瘤治疗的有效靶点。

本文就ＨＮＦ１α在肝脏肿瘤中的表达特征及其调控肝脏肿瘤和相关慢性肝病发生、发展的机制等方面作一综述。

１　犎犖犉１α概述ＨＮＦ１α是一种ＰＯＵ同源域蛋白，为ＨＮＦ家族成员，于１９８７年在肝脏中首先被发现。

ＨＮＦ１α是由人类１２号染色体上犎犖犉１α基因编码的６３１个氨基酸构成的转录因子［１ ３］，包括３个结构域：Ｎ端二聚体结合结构域、Ｃ端反式激活结构域和一个高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域。

Ｎ端二聚体结构域可能与多聚体的锁链结构形成有关，其与Ｃ端反式激活结构域在ＨＮＦ１α与ＤＮＡ结合后形成二聚体结构的过程中共同发挥着重要作用。

而高度保守的同源ＤＮＡ结合结构域恰巧插入上述两个结构之间，且不依赖其ＤＮＡ序列结合靶基因，而是通过ＨＮＦ１α的二分对称序列与靶基因启动子中的伪回文序列结合，这种结构也许是ＨＮＦ１α调控网络复杂的原因之一［４ ５］。

Tbx3基因在肿瘤及抗癌药物中的研究进展宋子良;凤茂华;孟庆才(综述);黄新余;王洪成(审校)【摘要】Tbx3 plays an important role in embryonic development and organ formation,and the abnor-mal expression of Tbx3 is closely associated with the development,invasion,metastasis of several cancers, including breast cancer, liver cancer, pancreas cancer, melanoma etc.Tbx3 influences tumor progression mainly through the Wnt pathway and reducing the expression of E-catenin protein.The metastasis of certain tumors can be effectively reduced by using specific silencing factors or inhibitors of Tbx3.%Tbx3在胚胎发育和器官形成过程中起重要作用，其异常表达与多种肿瘤的发生、发展、浸润与转移密切相关，如乳腺癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤等。

Tbx3主要通过 Wnt途径和影响钙黏蛋白的表达等途径参与肿瘤的发生、侵袭和转移。

应用特异性的沉默因子或抑制剂可以有效降低某些肿瘤的转移性。

【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)004【总页数】4页(P715-718)【关键词】Tbx3;肿瘤;抗癌药物【作者】宋子良;凤茂华;孟庆才(综述);黄新余;王洪成(审校)【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海 200233;上海市浦东医院普外科，上海201300;上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海200233;上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海 200233;上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海 200233【正文语种】中文【中图分类】R73△在读研究生※通讯作者E-mail:****************T-box基因家族是一个古老的保守基因家族。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.22.034S T A T3信号通路-程序性坏死在肝病中的研究进展*李霞1,邓洁1,汪杰1,黄美颖2综述,何毅怀1ә审校(遵义医科大学附属医院:1.感染科;2.儿科,贵州遵义563003)[摘要]信号传导与转录激活因子-3(S T A T3)是肝细胞间信号传导的重要转录因子,介导适应性反应㊁炎性反应㊁肝细胞增殖等,参与了多种肝病的发病过程㊂近年来,研究发现在多数肝病的发生㊁发展过程中细胞程序性坏死均充当着重要角色,S T A T3介导的信号通路与该细胞死亡方式密切相关㊂该文将S T A T3信号通路㊁细胞程序性坏死与肝病之间的研究作一综述㊂[关键词]信号传导与转录激活因子-3;白细胞介素-6;糖蛋白-130;程序性坏死;肝病[中图法分类号] R575[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)22-3931-06 R e s e a r c h p r o g r e s s o f S T A T3s i g n a l i n g p a t h w a y-p r o g r a m m e dn e c r o s i s i n l i v e r d i s e a s e*L I X i a1,D E N G J i e1,WA N G J i e1,HU A N G M e i y i n g2,H E Y i h u a i1ә(1.D e p a r t m e n t o f I n f e c t i o u s D i s e a s e s;2.D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s,A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f Z u n y i M e d i c a l U n i v e r s i t y,G u i z h o u563003,C h i n a)[A b s t r a c t]S i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3(S T A T3)i s a n i m p o r t a n t t r a n s c r i p t i o n f a c-t o r f o r s i g n a l t r a n s d u c t i o n b e t w e e n h e p a t o c y t e s,w h i c h m e d i a t e s m u l t i p l e r e s p o n s e s s u c h a s a d a p t i v e r e s p o n s e, i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e,a n d h e p a t o c y t e p r o l i f e r a t i o n,p a r t i c i p a t e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f m a n y l i v e r d i s e a s e s. R e c e n t s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t t h e c e l l u l a r p r o g r a mm e d n e c r o s i s p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f m o s t l i v e r d i s e a s e s,t h e S T A T3-m e d i a t e d s i g n a l i n g p a t h w a y i s c l o s e l y r e l a t e d t o t h i s c e l l d e a t h m o d e.T h e r e f o r e,t h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c h e s i n S T A T3s i g n a l p a t h w a y,c e l l u o l a r p r o g r a mm e d n e c r o s i s a n d l i v e r d i s e a s e.[K e y w o r d s]s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3;i n t e r l e u k i n6;g l y c o p r o t e i n130;n e c r o p t o-s i s;h e p a t o p a t h y肝脏有肝静脉及门静脉双重血液供应,承担着人体重要的代谢和解毒功能,致使其易暴露于各种生物及化学致病因子中,如乙型肝炎病毒㊁多种中草药㊁抗结核药及化学毒物等,这些因素常可导致肝损伤,严重者甚至可发展为肝衰竭,危及患者生命安全[1]㊂肝细胞变性㊁死亡被认为是发生多种肝病的基本环节,而细胞程序性坏死(也称为坏死性凋亡)是新近发现的一种细胞死亡方式,因此,研究控制肝细胞程序性坏死对治疗肝病㊁减轻肝损伤具有重要意义[2]㊂肝脏受损时激活急性期反应㊁内质网应激等反应保护受损肝细胞,以维持肝脏正常结构及功能[3]㊂有研究发现,肝损伤患者白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n6,I L-6)高表达,并通过其受体 糖蛋白130(g l y c o p r o t e i n130, g p130)激活信号传导与转录激活因子-3(s i g n a l t r a n s-d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n3,S T A T3),介导急性期反应㊂S T A T3信号是调节肝细胞存活㊁增殖及分化的重要信号,涉及多种肝病的发病过程㊂现将肝病中S T A T3信号通路与细胞程序性坏死的研究综述如下,旨在为今后预防及诊治肝病提供新的思路㊂1S T A T3信号通路S T A T3在1994年由A K I R A等在研究干扰素诱导基因转录时发现,其作为I L-6信号传递中的急性期反应因子被鉴定为一个胞浆蛋白家族,由750~795个氨基酸组成,存在α㊁β㊁γ㊁δ4种异构体[4]㊂S T A T31393重庆医学2021年11月第50卷第22期*基金项目:国家自然科学基金项目(81560110);贵州省社会发展领域基金资助项目(黔科合支撑[2019]2803号);贵州省卫生健康委员会科学技术基金资助项目(g z w j k j2020-1-041);遵义医科大学研究生科研基金资助项目(Z Y K035)㊂作者简介:李霞(1992-),住院医师,硕士,主要从事肝衰竭发病机制及诊治方面研究㊂ә通信作者,E-m a i l:993565989@q q.c o m㊂Copyright©博看网 . All Rights Reserved.主要通过其功能蛋白间的相互作用参与各种疾病的发生㊁发展,而I L-6/g p130/J a n u s激酶(J a n u s k i n a-s e s,J A K)/S T A T3信号通路的传导是S T A T3发挥其功能的关键㊂1.1I L-6/g p130/J A K/S T A T3信号通路的传递I L-6/g p130/J A K/S T A T3信号的经典作用之一是参与肝脏急性期反应㊂I L-6由淋巴细胞㊁单核细胞等多种免疫细胞产生,由其受体介导,发挥多种生物学功能㊂I L-6受体(I L-6R)由2条g p链组成,即α链(g p80)相对分子质量为80ˑ103和β链(g p130)相对分子质量为130ˑ103[5]㊂g p80缺少胞内区,与I L-6低亲和性结合后与g p130高亲和性结合,向细胞内传递信息,介导急性期反应[6]㊂同时I L-6可通过其受体 g p80/g p130启动肝再生,参与修复肝损伤㊂g p130是一种细胞膜蛋白,内质网在其合成过程中起着核心作用,至少是8种细胞信号分子的下游配体复合物的一部分,包括I L-6㊁I L-11㊁I L-27㊁睫状神经营养因子㊁心肌营养素-1㊁抑瘤素-M㊁白血病抑制因子和心肌营养素样细胞因子[7]㊂在经典信号途径中,I L-6Rα/g p130相互作用合成多聚体,激活介导下游信号分子活化发挥生物学效应,包括介导J A K-S T A T㊁细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(E R K-MA P K)和磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(P I3K-A K T) 3种途径的细胞内信号传导[8]㊂有研究表明,体内存在可溶型g p130的表达,被认为是I L-6转移信号途径的天然抑制剂㊂1.2S T A T3信号的生物学效应S T A T3主要由7个部分构成[9]:(1)N端结构域,主要与S T A T3的多聚体化有关;(2)C端结构域,磷酸化S T A T3的特定氨基酸,从而对下游基因的表达起调节作用;(3)D N A结合结构域,在其核转移过程中具有一定的作用,以二聚体的形式结合D N A;(4)卷曲螺旋结构域,是转录因子和调节蛋白的结合位点;(5)连接区,具有稳定D N A结合域的作用;(6) S r c同源域3(S H3)区,其功能尚不明确;(7)S H2区,参与了S T A T3的酪氨酸磷酸化㊂S T A T3均能被I L-6家族的细胞因子激活,是介导I L-6功能的重要信号分子[10]㊂I L-6家族的细胞因子与其受体结合可诱导g p130的同源或异源二聚化,使下游J A K自发磷酸化并活化㊂活化的J A K使受体胞质区g p130磷酸化,随后为S T A T3的S H2区提供了停靠位点,并磷酸化S T A T3的酪氨酸705(T y r705),使其活化㊂2个激活的S T A T3通过S H2区与磷酸化的T y r705反式结合形成二聚体,调节靶基因的转录活性㊂S T A T3可以激活的主要靶基因包括细胞周期蛋白1(C y c l i n D1)㊁C y c l i n D2㊁C y c l i n D3㊁C y c l i n A㊁细胞分裂周期因子25A(c d c25A)㊁c-m y c㊁B c l-X L㊁血管内皮生长因子(V E G F)㊁S u r v i v i n㊁P i m-1原癌基因等,以及下调p21㊁p27等一系列蛋白,调节细胞周期㊁凋亡㊁炎性反应及血管生成等㊂最近有研究表明,S T A T3T y r727上的磷酸化被认为以转录无关的方式增加呼吸链复合体Ⅰ和Ⅱ的活性,故认为S T A T3也参与了线粒体相关代谢[11]㊂除J A K外,其他途径的相互干扰也会导致S T A T3磷酸化和活化,如丝裂原活化蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素蛋白途径㊂得益于S T A T3调节基因的转录活性的多样性,S T A T3信号传导通路在某些情况下可参与肿瘤的发展㊁损伤的修复及炎性反应的级联效应等㊂正常细胞及生理状况下S T A T3的活化是快速且瞬时的,这是基于生理性负性调节途径的存在[12]㊂负性调节S T A T3信号的蛋白主要包括S r c㊁同源区蛋白酪氨酸磷酸酶1/2[13]㊁抑癌基因的细胞信号转导(S O C S)家族反馈抑制剂[14]㊁蛋白酪氨酸磷酸酶㊁活性S T A T蛋白抑制剂[15]等㊂当损伤因素持续作用于细胞,这种生理状态下的平衡将会失调㊂2程序性坏死程序性坏死与坏死在形态学上有类似的改变,并且有严格的分子调控机制[16]㊂坏死的特点主要表现为细胞体积明显增大㊁线粒体等细胞器膨胀和细胞内容物释放[17]㊂细胞坏死过程中释放的大量细胞内容物会激活机体免疫应答,广泛参与各种疾病的病理生理过程中㊂目前,存在多种受体诱导和调控程序性坏死的发生,以肿瘤坏死因子受体(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r r e-c e p t o r,T N F R)家族或T o l l样受体家族调控启动最为常见,但其典型的是T N F R1介导的信号传导通路[18]㊂肿瘤坏死因子-α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-α, T N F-α)㊁T N F R1及受体相互作用蛋白激酶1(r e c e p-t o r i n t e r a c t i n g p r o t e i n k i n a s e1,R I P1)形成的复合体Ⅰ,启动了程序性坏死㊂T N F-α具有免疫应答㊁炎性反应㊁细胞损伤等功能,主要由单核巨噬细胞产生㊂T N F-α刺激其细胞膜受体 T N F R1在细胞膜的细胞质面形成复合物Ⅰ,激活下游的核因子-κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B,N F-κB),调节细胞生存和炎性反应㊂复合物Ⅰ通过调控泛素化的酶作用促使复合物Ⅱ的形成,在不同条件下发生不同形式的细胞死亡㊂半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(c y s t e i n y l a s p a r t a t e s p e c i f i c p r o t e i n a s e8,c a s p a s e-8)以酶原的形式存在,处于T N F-α/T N F R1下游,是复合物Ⅱ启动细胞程序性坏死与凋亡的分界点[19]㊂R I P1㊁T N F R3受R I P激酶激活彼此相互作用形成异二聚体,c a s p a s e-8受到抑制,2393重庆医学2021年11月第50卷第22期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.导致坏死复合体Ⅱb形成,诱发程序性坏死㊂相反,去泛素化的R I P1与下列信号分子,如T N F R1相关死亡区段结合蛋白(T R A D D)㊁F a s相关的活性域㊁F a s 相关死亡区段结合蛋白(F A D D)样I L-1b转换酶抑制蛋白㊁c a s p a s e-8等形成复合物,以激活c a s p a s e-8,断裂R I P3的天冬氨328位点,形成复合体Ⅱa,则发生凋亡㊂R I P1/R I P3组成的复合体Ⅱb传送了细胞程序性坏死的信号㊂R I P家族具有同一类的激酶结构,与含死亡结构域(如T R A D D㊁T N F R1㊁F a s等)结合或自身相互调控参与程序性坏死和信号传导等,也可以激活c a s p a s e-8产生活性氧[20]㊂R I P1的C端具有死亡结构域,其功能受泛素化和磷酸化的控制㊂有研究表明,T N F-α可以诱导R I P1和死亡诱导信号复合物形成一个稳定的泛素链,使R I P1具有促进细胞死亡的功能,进而参与细胞的存活㊁坏死㊁凋亡等[21]㊂有研究发现,R I P3的C端具有一段与R I P1相同而不存在于R I P家族其他成员中的片段,即R I P同型结构域(R I P h o m o t y p i c i n t e r a c t i o n m o t i f,R H I M),这种同型结构赋予了R I P3与R I P1相互作用的结构基础, R H I M能与R I P1结合并发生磷酸化从而调控N F-κB 的活性变化,使之在介导细胞的存活方面发挥重要作用[22]㊂R I P3是在细胞凋亡及程序性坏死间相互转换的关键蛋白[23]㊂在T N F-α诱导的程序性坏死途径中R I P3呈高度磷酸化状态,其丝氨酸227位点的磷酸化是关键,可传递募集与激活底物分子 混合谱系激酶结构域样蛋白(m i x e d l i n e a g e k i n a s e d o m a i n-l i k e p r o t e i n,M L K L),使其苏氨酸357和丝氨酸358位点发生磷酸化,进而促使细胞发生程序性坏死㊂另外,有研究表明,R I P3磷酸化能被坏死性凋亡抑制剂1 (N e c-1)抑制,而N e c-1作为R I P1的抑制剂已得到证实㊂R I P3㊁R I P1存在紧密的相互作用,包括R I P3对R I P1的直接和间接磷酸化作用,以及R I P1在s e r l61位点的自磷酸化作用,通过破坏细胞的能量代谢平衡,触发程序性坏死㊂R I P1㊁R I P3和M L K L形成的坏死体执行了细胞的死亡㊂M L K L是R I P3行使功能的关键性底物,细胞发生坏死性凋亡的执行蛋白㊂R I P3与M L K L的C 末端激酶结构域结合,使M L K L中T357/S358两个位点发生磷酸化,并暴露其激酶结构域,与相应的效应分子彼此作用,激活坏死复合体使细胞发生病理生理改变[24]㊂通过敲减M L K L的细胞探索到其介导坏死必须依赖N尾端[25]㊂M L K L蛋白的N-末端螺旋束在磷酸化后发生折叠,形成四聚体,可进一步与细胞膜或细胞器膜中的磷脂酰肌醇脂质(p h o s p h a t i-d y l i n o s i t o l l i p i d s,P I P)结合,从而开放细胞膜孔道破坏膜的完整性,引起细胞C a2+㊁N a+内流造成细胞或细胞器肿胀,最终引起细胞崩解导致其呈坏死样改变[26]㊂抑制P I P的合成会减少由M L K L诱导的坏死[27]㊂M L K L的下游还参与了调节活性氧的产生,进一步加重程序性坏死进程,可能与募集一种线粒体蛋白磷酸酶 磷酸甘油酸变位酶家族成员5; (P G AM5)并使之磷酸化有关㊂P G AM5的活化可以造成以特定结构排列的线粒体发生节段性断裂,其剪切体P G AM5S招募线粒体分裂因子 动力蛋白相关蛋白1(D r p1),并去磷酸化其S e r673位点调控其鸟苷三磷酸酶家族活性,导致线粒体整体结构破坏,这是程序性坏死的必要过程[28]㊂此外,M L K L还存在一种有别于T N F诱导的坏死调节系统参与细胞死亡:M L K L蛋白的C端融合表达了糖皮质激素受体的激素结合域(H B D)标签(H B D结构域来源于激素受体结合配体的关键部位,能够在小分子40H T的诱导下以同源二聚体的形成结合在一起,从而成为一个可以特异性诱导目标蛋白二聚化的经典体系),在40H T 的诱导下表达了M L K L-H B D的细胞出现了明显的细胞坏死,而作为对照的过表达H B D的细胞则没有发生死亡[29]㊂尽管目前M L K L参与程序性坏死的精确机制尚不明确,但研究已证实,通过多机制使M L K L沉默可抑制坏死性凋亡,故抑制M L K L表达有望缓解某些肝病的进展㊂3S T A T3信号通路与程序性坏死有研究表明,S T A T3调控细胞程序性坏死过程㊂S T A T3可通过与T N F-α㊁C a s p a s e㊁R I P1㊁R I P3等相互调控影响细胞的程序性死亡㊂T N F-α是诱导坏死性凋亡的起点,在T N F-α受体的下游线粒体中的活性氧产生被认为是坏死作用的必要条件,抗氧化剂或线粒体复合物Ⅰ抑制剂可以减轻T N F-α诱导的细胞损伤㊂S T A T3可通过与线粒体复合体Ⅰ的一个亚基G R I M-19相互作用,导致S T A T3转位到线粒体,诱导活性氧产生,增加程序性坏死,故抑制S T A T3表达可缓解T N F-α介导的活性氧生成及细胞坏死[30]㊂S T A T3被证明是钙蛋白酶的下游,可以调节R I P K3表达和M L K L磷酸化㊂此钙蛋白酶-S T A T3-R I P K 轴诱导内质网应激和线粒体钙异常[31]㊂目前已明确I L-6/g p130/J A K/S T A T3信号通路可参与调控细胞凋亡,并在细胞损伤时通过促使细胞周期蛋白D1/细胞周期蛋白依赖性激酶4(c y c l i n D1-C d k4)复合物的产生,促进细胞修复损伤及细胞增殖,但该通路与程序性坏死的研究甚少见㊂在关于内质网应激对急性肝损伤肝内g p130表达影响的研究中发现:敲减3393重庆医学2021年11月第50卷第22期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.g p130后磷酸化的S T A T3表达下调,而R I P3表达上调,通过实验已验证g p130对急性肝损伤具有一定的缓解作用㊂作为g p130下游分子 S T A T3是否通过此通路抑制肝细胞程序性坏死或激发炎性反应涉及肝细胞受损的保护作用中,以及以何种机制参与均需要后续进一步完善实验明确㊂细胞发生程序性坏死时细胞质膜及细胞器破裂会释放大量炎症因子,对I L-6/g p130/J A K/S T A T3信号通路具有广泛的调控作用㊂如T N F-α是一种内源性致热原,可诱导肝细胞急性期蛋白合成,包括刺激I L-6的生成㊂有研究发现,肝损伤在炎症恢复阶段,T N F-α通过J A K/S T A T㊁N F-κB等信号通路激活增殖相关基因表达,促进肝细胞增殖;在T N F-α诱导的坏死过程中R I P1的表达或活性对S T A T3在丝氨酸727上发生磷酸化具有关键性作用㊂M L K L在T N F-α介导的程序性坏死中可调节线粒体活性氧的产生,而S T A T3在其过程中具有重要的作用,不排除M L K L具有直接激活S T A T3的可能㊂同样,S T A T3相关信号通路对程序性坏死也具有一定的调控作用㊂有研究发现,J A K2可由某些细胞因子激活后诱导S T A T3的磷酸化,活化的S T A T3通过激活N F-κB 参与介导T N F-α㊁I L-6等炎症介质的表达及释放,反作用激活J A K2/S T A T3信号通路,导致炎性反应扩大;此外,骨髓来源的抑制细胞(m y e l o i d-d e r i v e d s u p-p r e s s o r c e l l s,M D S C)自分泌I L-6激活S T A T3,进而激活组蛋白甲基转移酶和D N A甲基转移酶,以诱导表观遗传沉默T N F-R I P1坏死病途径,从而促进M D-S C存活及积累[32]㊂有研究发现,在肝损伤模型中g p130可使磷酸化S T A T3表达上调,并下调R I P3的表达,可见g p130对肝细胞程序性坏死具有缓解作用,但目前机制尚不明确㊂总之,2条信号通路存在相互调控,但具体调控的分子机制及作用靶点仍有很大的研究空间㊂且S T A T3具有多重作用机制,一方面通过炎性反应加重损伤;另一方面可参与损伤增殖修复,推测可能在不同条件下㊁不同器官组织中因不同信号通路调控及自身表达的量产生不同效应㊂4程序性坏死与肝病肝细胞变性㊁死亡被认为是由药物㊁病毒感染和脂肪摄取堆积等引起的急性和慢性肝损伤的共同机制㊂肝细胞死亡被认为是肝病中最重要的病理表现,而肝细胞死亡速度㊁数量决定了肝病的严重程度㊂细胞死亡可表现为多种方式,如凋亡㊁自噬㊁坏死和程序性坏死[2]㊂程序性坏死参与了多种病毒性肝炎㊁酒精性肝病㊁代谢性肝病㊁胆汁淤积性肝炎㊁药物性肝损伤㊁自身免疫性肝病等疾病的转归㊂动物实验证实,在长时间酒精作用相关中毒性肝损伤中R I P3蛋白表达上调,并且参与了肝细胞脂肪变性和程序性坏死的发生,当敲除R I P3后相应病理改变也会减轻[33]㊂中链脂肪酸可通过下调M L K L的表达而减轻脂多糖诱导的肝损伤[34]㊂在原发性胆汁淤积患者肝组织R I P3㊁M L K L的表达与肝损伤呈正相关;胆汁淤积小鼠模型敲除R I P3后肝细胞坏死减轻;并且还发现R I P3的缺乏可加重慢性阻塞性胆汁淤积动物的胆汁淤积,可能与R I P3敲除后引起血红素氧合酶-1表达升高有关[35]㊂有研究发现,在乙型病毒性肝炎相关慢加急性肝衰竭病情演变中,R I P3介导的肝细胞程序性坏死具有不容小觑作用[36];靶向抑制程序性坏死似乎可以减轻非酒精性脂肪肝的进展㊂近年来,有研究也发现,肝细胞损伤发生内质网应激时g p130蛋白表达上调,当敲减g p130时内质网应激对肝细胞的损伤加重,磷酸化R I P3及M L K L表达上调㊂现已经明确g p130可参与细胞程序性坏死的调控,故认为S T A T3作为g p130的下游分子在肝细胞程序性坏死中同样扮演着重要角色㊂5展望目前,我国肝病的发病率高,部分患者发展为重症肝病,如各型肝衰竭,病死率高达80%㊂持续㊁大量肝细胞死亡是肝病的基本病理特征㊂程序性坏死是近年研究最火的细胞死亡方式,而至今有关肝细胞程序性坏死与S T A T3相关信号通路调控的研究甚少见㊂因此,通过对S T A T3与细胞程序性坏死及其信号通路之间串扰在肝病中作用的深入研究,找到抑制或预防肝细胞发生程序性坏死的新方法,对提高肝病预防及诊治具有重要的指导意义㊂参考文献[1]LÓP E Z-SÁN C H E G N,DÓM I N G U E Z-PÉR E ZM,U R I B E M,e t a l.T h e f i b r o g e n i c p r o c e s s a n dt h e u n l e a s h i n g o f a c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e[J].C l i n M o l H e p a t o l,2020,26(1):7-15.[2]A I Z AWA S,B R A R G,T S U K AMO T O H.C e l ld e a t h a n d l i v e r d i s e a s e[J].G u t L i v e r,2020,14(1):20-29.[3]R E Y R S-F E R M I N L M,A P A R I C I O-T R E J O OE,A V I L A-R O J A S S H,e t a l.N a t u r a l a n t i o x i-d a n t s'ef f e c t s o n e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s-r e l a t e d d i s e a s e s[J].F o o d C h e m T o x i c o l,2020,138:111229.[4]I H L E J N.T h e S t a t f a m i l y i n c y t o k i n e s i g n a l i n g4393重庆医学2021年11月第50卷第22期Copyright©博看网 . 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