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卫生毒理学发育毒性与致畸作用PPT课件

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发育毒性和致畸作用ppt课件

发育毒性和致畸作用ppt课件
■ 畸形：形态结构异常。 ■ 功能缺陷：如智力低下，代谢和行为异常。 出生缺陷：如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
17
5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
-
6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
-
7
反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
-
1
第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
-
2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
-
3

第七章 发育毒性和致畸作用

第七章 发育毒性和致畸作用

（六）通过胎盘毒性引起发育毒性
• 对卵黄囊和绒毛膜尿囊胎盘有毒性的毒物 至少有46种，包括镉、砷和汞、香烟、乙 醇、可卡因、内毒素、水杨酸钠等
（七）
（八）内分泌干扰作用
• 内分泌干扰化学物（EDCS) • 干扰激素的制造、释放、传送、代谢、结 合、作用或排泄的外源性因子
内分泌干扰化学物（EDCS)
• 生殖和发育过程受损害有什么后果？
胎儿乙醇综合征
第二节 畸形与发育毒性
围生期(perinatal)，也称:围产期。 是指孕妇围绕生产过程的 一段特殊时期。 分为产前，产时和产后三个阶段。 一般是指自怀孕第28周到 出生后一周这段时期。Leabharlann 酰胺氮芥双功能烷化剂
三、损伤细胞和分子水平的翻译
（四）细胞凋亡
• 细胞凋亡指由基 因控制的细胞自 主的有序的死亡。 • 是为更好地适应 生存环境而主动 争取的一种死亡 过程
（五）干扰细胞-细胞交互作用
• 反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘 联受体下调，阻碍发育过程中细胞与细胞、 细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞 之间的通信从而导致枝芽结构异常
（二）基因突变与染色体畸变
• 有些外源化学物作用于生殖细胞或体细胞， 可诱发基因突变与染色体畸变，以至于DNA 的结构和功能受损，造成胚胎正常发育障 碍，出现畸形并具有遗传性，特别是在正 常的致畸实验中胚胎有受试物接触，已经 进入器官发生期，仅仅只能作用于体细胞， 与生殖细胞无关
临床用于恶性淋巴瘤，自发性骨髓瘤， 白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前 列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等， 有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、 儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治 疗
四、发育毒性的剂量-反应关系和阈 值
致畸带

PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用

PPT课件-毒理学基础第十章 发育毒性与致畸作用
3. 发育毒性的种属差异
第二节 发育毒性与致畸性
（三）母体毒性与发育毒性
1. 母体毒性对发育毒性的影响
（1）母体毒性的一般表现 （2）影响胚胎发育的母体因素：遗传、疾病、营养、应激、胎盘毒性
2. 母体毒性与胚胎毒性的关系
（1）具有发育毒性，但无母体毒性 （2）出现发育毒性，也出现母体毒性 （3）具有母体毒性，但不具致畸性 （4）在一定剂量下既无母体毒性也不表现发育毒性
（2）三段生殖毒性试验
Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验） Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验） Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期发育毒性试验）
（3）三段生殖毒性试验设计原则：各段试验之间不留间隙，给药时间 至少有1天重叠
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（一）哺乳动物发育毒性试验
三段生殖毒性试验要点 研究目的 1. 实验动物 3. 给药时间 4. 动物处死与标本制作 5. 主要观察指标 6. 常用统计方法 7. 结果评定
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
（二）流行病学研究和人类发育毒物的确定
1. 生殖发育流行病学研究的定义 2. 生殖发育流行病学研究的特点 发病率低，需要的样本量大。 3. 发育流行病学研究面临的难题 暴露率低，相对风险小，妊娠失败率高、
3. 胚胎发育早期重编程 基因组印记、X染色体失活、组织分化调节。 4. 宫内重编程与表观遗传相关疾病 肥胖、高血糖、心血管疾病、精神
神经疾病。
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价
发育毒性评价方法
1. 哺乳动物发育毒性试验 2. 流行病学研究和人类发育毒性的确定 3. 发育毒性的初筛和替代试验
影响的危害分类

第九章 发育毒性与致畸作用

第九章 发育毒性与致畸作用

围生期和出生后的发育期
一些功能方面的缺陷出生时不易发现，需要出 生后继续观察，研究较多的是
发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤
胎龄满28周至 出生后7天。是 生命周期中最 为脆弱的时期
有研究表明，围生期是一生中对致癌物 最敏感的时期：细胞增殖快、药物代谢 酶发育不全、免疫监视能力低…
畸形与变异
在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代 之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，
即为变异。
◆变异是小的或次要的结构改变
内脏易位
肋骨数目多于或少于正常
◆一般认为变异不影响正常生理功能， 更不危及生命
◆但在动物致畸试验中，如果某种变异 出现较多，并呈现一定剂量-效关系，应 引起注意
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 如将大量维生素A在受精后第8天给予大鼠， 主要出现骨骼畸形；如在第12天给予，则诱 发腭裂
不同器官致畸高峰时间不同，在器 官形成期中不同时间给予致畸物会 诱发不同器官畸形。
受精
─────→ 胚胎学
胎儿成熟娩出
出生后继续发育
人体发生学
只有不到半数的受孕能生产完全正常的健康 婴儿 着床前丢失 着床后流产或死胎（31%） 出生缺陷（2-7%）
人胚发育的三个阶段:
பைடு நூலகம்
胚前期: 受精 →第2周末
受精卵形成到二胚层 胚盘出现。 细胞迅速增殖分化， 形成各种器官、系统 原基，演变为雏形胎 儿。 器官、系统发育增殖， 出现功能活动。胎儿 逐渐长大至成熟娩出。

毒理学基础发育毒性与致畸作用

毒理学基础发育毒性与致畸作用
• 起源于畸胎学（teratology） • 经历了一系列重大发育毒性事件后发展起来
.
3
历史的教训
• 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力 不全、先天性心脏病
• 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内 死亡率25%
• 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形 或海豹症（phocomelus）儿童
?总的来说
—不清楚！
.
21
发育毒性的评价方法
• 人群资料：流行病学调查、出生缺陷监 测、有控制的临床研究、个例报道（可 靠）
• 整体动物试验（经典） • 体外试验（筛选、补充、机制研究、替
代？）
.
22
生殖发育过程的六个阶段
• 1、交配前到受孕：检查成年雄性和生殖功能、配子的发生与成熟、交配行 为、受精；
• 母体毒性（maternal toxicity） • 母体因素对发育毒性的影响：遗传、疾病、
应激、胎盘毒性
.
15
基本概念
• 胎儿毒性与母体毒性的关系（4种情况，P.160） 1、具有胚胎毒性，但无母体毒性 2、出现胚胎毒性，也出现母体毒性 3、具有母体毒性，但没有致畸作用 4、在一定剂量下，既无母体毒性，也无胚胎毒性
毒理学基础
第九章 发育毒性与致畸作用
.
1
第一节 概述
.
2
发育毒理学
• 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有 害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制（mechanisms）、发病 原理（pathogenesis）、影响因素和毒物动力学等（Klaassen, 《Toxicology》6th edition）。概念的前后延伸

发育毒性和致畸作用培训课件

发育毒性和致畸作用培训课件
❖ 胎儿期：从器官形成结束直到分娩。该期毒物主要引起生长 迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
9
2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
10
2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
5
胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。

发育毒性与致畸作用

除了在较高剂量几乎全窝 胚胎死亡外，正常胎、生 长迟缓和结构畸形同时存 在：这一类型较常见。
在远远低于胚胎致死的剂 量下即可出现致畸，甚至 全窝致畸：这种模式表示 受试物有高度致畸作用， 较少见。
只有生长迟缓和胚胎致死， 但没有畸形发生。
发育毒性的阈值概念
➢ 需要极大的样本数，难以用实验找出一个发生率 很低的剂量-反应关系；
X射线照射哺乳动物 脂肪缺乏饮食 人孕期接受X线照射 VitA缺乏饮食 孕期给予某些激素 孕妇感染风疹病毒 孕妇营养缺乏 广岛、长崎原子弹辐射 溴化钠 孕妇服用氨基喋呤 孕妇食用甲基汞污染鱼 孕妇服用反应停
出生动物发育异常 出生动物发育异常 小头围和智力迟钝 出生猪眼缺陷和其它畸形 啮齿动物性分化异常 先天性白内障,耳聋, 心脏病 多种发育异常 唐氏综合征(小头伴智力不全) 出生后行为功能异常(大鼠) 胎儿严重畸形流产 先天性水俣病(小头,神经缺陷) 导致“ 灾难”性事件
✓ 因为这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体发 生不全，免疫监视功能低。
发育各阶段发育毒性的重要表现
发育阶段
重要表现
着 床 前期 器官形成期
胎儿期 新生儿期
胚胎死亡 畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿死亡、经胎盘致癌 生长迟缓、神经系统、免疫系统功能不全、儿童期肿瘤
（二）发育毒性的剂量-反应模式
从畸胎学到发育毒理学
现代实验畸胎学：始于19世纪，研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。
物理（震动、 倒置、针刺） 鸡蛋
畸形小鸡
化学因素
神经管缺陷、无脑畸 形、脊柱裂、独眼畸 形、心脏缺陷、位置 颠倒、联体双胞胎等。
致畸研究简史
年份 原因或受试因素
先天异常

第九章发育毒性与致畸作用

了解 • 母体毒性与发育毒性；
• 发育毒性资料的使用。
3
第一节 概述
外源化学物
生殖过程
第一节 概述
生殖毒理学 (reproductive toxicology)
生殖毒性 (reproductive toxicity)
发育过程
发育毒性 (developmental toxicity)
发育毒理学 (developmental toxicology)
第九章 发育毒性与致畸作用
本章内容：
概述 发育毒性与致畸性 致畸（发育毒性）作用机制 发育毒性和致畸作用试验与评价
2
教学目的与要求
掌握 • 基本概念和发育毒性的终点、发育各阶段发育
毒性作用的特点； • 发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。
熟悉 • 发育毒性（致畸作用）的机制。
• 发育毒性与致畸作用试验与评价；
第一节 概述
发育毒理学（development toxicology）
是研究出生前暴露于环境有害因子导致的 异常发育结局及有关的作用机制、发病原 理、影响因素和毒物动力学等。
是毒理学的重要分支学科，评定方法称为 发育毒性试验,其中主要为致畸试验。
6
从畸胎学到发育毒理学
第一节 概述
畸胎学（古代）
现代研究发现，人类成功妊娠结局的比率出人意料的 低，只有不到半数的受孕能产生完全正常的健康婴儿。
美国统计资料表明，着床后丢失（流产和死胎）31%， 婴儿出生时严重畸形2~3%，轻微畸形14%，低出生体重 7%，1岁前死亡率1.4%，神经功能异常16~17%。 我国每年有30~40万名严重先天畸形儿出生，其中很大 比例在一年内死亡。
19
能力。
一、基本概念

发育毒性与致畸作用ppt课件

广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
第九章 发育毒性与致畸作用
Chapter 9 Chemical Teratogenesis & Developmental Toxicology
-
1
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
反应停(thalidomide)事件
• 发育毒性(developmental toxicity)：指出生 前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发 的任何有害影响。
生长迟缓
•
发
结构畸形 育
功能障碍 毒
死亡
性
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
12
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
• 出生缺陷（birth defect）：指婴儿出生前 既已形成的发育障碍，包括畸形和功能障碍。
• 先天性心脏病 • 唇腭裂 • 神经管畸形 • 尿道下裂 • 隐睾症 • 低出生体重
Kelsey以数据不全 为拒绝由了梅，里尔公司的申请。
美国躲过一劫。
1T退h9出6al1市id年o场底mide
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
4
Chemical Teratogenesis &Developmental Toxicology
thalidomide
• 导致近1万-1.2万名海豹畸形儿的出生，其中40％的婴儿生存期没有 超过一年。直到今天仍有约2800名幸存者，但他们却在承受着心理 与生理的折磨。
广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组
-
6
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定 等特点。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 剂量分组
育
一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂
毒 量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量
性 组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减
及 轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒
其 症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒
其
评
相同的现象，即为变异。
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
第二节 发育毒性及其评定
反应停 th alid o m id e
基本概念
发 ➢ 发育毒性(developmental toxicity)
育
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的
毒 ❖ 大鼠全胚胎培养
性 及 ❖ 胚胎细胞微团培养
其 ❖ 小鼠胚胎干细胞试验 评
定 ❖ 发育毒性的体内预筛试验(C .K.试验)
问题
1、致畸作用的毒理学特点是什么？ 2、发育毒性的评定指标是什么？
第十章 生殖毒理学
卫生毒理学教研室 2004.5
第一节 概
述
➢ 哺乳动物的生育繁殖过程 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
其 过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代
评
出生后具有畸形的化合物。
定
❖ 致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。
基本概念
发 育 ➢ 畸形与变异
毒 ❖ 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。
性 ❖ 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代
及 与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全
性
计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
及 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所
其
评
占的百分率。
定 母体畸胎出现率 :即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体
总数中所占的百分率。
外源化学物发育毒性的评价
发 确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点： 育 毒 任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照组对比；
及 ❖ 剂量分组
其
评 ❖ 动物交配处理
定 ❖ 胎仔检查
外源化学物发育毒性的评价
发 育
❖ 动物选择:
毒
致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中
性 选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢
及 过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和
其 繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、
评 每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近
外源化学物发育毒性的评价
发 育
下列几方面进行畸形检查：
毒 外观畸形肉眼检查，例如露脑；
性 及
肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂；
其 骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。
评 定
畸形检查只限活产胎仔。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 结果评定
育 毒 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数，
评
定
由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物 接触受试物的时间，必须在器官发生期。
外源化学物发育毒性的评价
发 育 ❖ 胎仔检查
毒
自然分娩前1-2日将受孕动物处死，
性 及 剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录
其 死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19-
评
定 20天，小鼠第18-19天，家兔在第29天。
评 症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。
定
一般最高剂量不超过LD50的1/5～1/3，低剂量可为
1／100～1／30。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 动物交配处理
育
每组动物大鼠或小鼠为12～20只，家兔8～12只，狗等雄动物按雌雄l：1或2：1比例同笼交配。 每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现 阴栓或精子之日即为受孕0日，也有人作为第1日。
性 必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。
及 应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。
其 致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要求在两
评 定
种动物进行试验。由于物种差异，对动物不具有致畸作用
的外源化学物对人是否致畸的问题，应格外认真对待。
外源化学物发育毒性的评价
发 育
➢ 发育毒性的替代试验
毒 在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:
性 ❖ 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发 育过程缓慢。
及 ❖ 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现
其 形态结构异常。 评 ❖ 功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为
的缺陷或异常。
复之间的平衡。
致畸作用机理
发 ➢ 干扰基因 育 ➢ 表达基因突变与染色体畸变 毒 ➢ 损伤细胞和分子水平的翻译 性 ➢ 细胞调亡 及 ➢ 干扰细胞 其 ➢ 通过胎盘毒性引起发育毒性 评 ➢ 干扰母体稳态 定 ➢ 内分泌干扰作用
外源化学物发育毒性的评价
发 育
➢ 传统常规致畸试验
毒 ❖ 动物选择 性
定 ❖ 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在一定剂量范围内，可在
胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
基本概念
发 ➢ 畸形、畸胎和致畸物
育 ❖ 畸形(malformation):器官形态的异常。 毒 性 ❖ 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。
及 ❖ 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通