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发育毒性和致畸作用培训课件

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发育毒性和致畸作用临床

发育毒性和致畸作用临床
CP: 典型的发育毒物，动物实验的阳性对照
CP（环磷酰胺）
PM
＋
AC
DNA单链断裂 DNA-DNA交联 DNA-蛋白质交联
与蛋白质结合
脑积水、露眼、腭裂、小颌畸形、脐疝、尾部和肢部缺陷
2 干扰基因表达
z 发育过程受各种基因在 时间和空间上高度有序表 达的调控 z 不同的发育阶段，在不 同的水平以不同的机制进 行 z 可能的机制：遗传物质 和非遗传物质的改变（表 观遗传）
发育毒性和致畸性－基本概念
2
z
变异
指同一种属的子代与亲代之间或子 代的个体之间的种种差异。 分为两种：可遗传和不可遗传。
z
z可遗传的变异－－突变。 z不影响生理功能，更不危及生命 z肋骨或椎骨数目多余正常
发育毒性和致畸性－基本概念
3 胚体-胎体毒性
z 孕体：从受精卵直到出生的整个发育生物 体，包括胚胎（胚体）、胎儿（胎体）和胎 膜。 z 胚体毒性：对着床前后直到器官形成期结束 的孕体所产生的毒性。 z 胎体毒性：对器官形成期结束后的孕体所产 生的毒性表现。 z 胚体-胎体毒性：统称胚胎毒性
4 围生期和出生后的发育期：
儿童期肿瘤
z
围生期是一生中对致癌物最敏感的时期， 细胞增殖快 药物代谢酶的个体发生不全 免疫监视功能低
发育毒性和致畸性－剂量反应模式和阈值
剂量－反应模式：受化学物的类型、暴露时间、剂量影响，
主要有三种类型
1 常见反应模式：较大剂量致全窝胚胎死亡，一般剂量下正
常、畸形和生长迟缓共存，毒性反应随剂量增加而增加。
可能的 机理
细胞周期不同 影响敏感性 DNA损伤
4 干扰细胞间交互作用：
直接细胞通讯（缝隙链接，膜表面分子） 受体介导的细胞信号转导 细胞通讯受到破坏可引起畸形或其他发育毒性 多种致畸物（灭蚊灵，杀鼠灵，苯巴比妥，氯 丙嗪，乙醇）可以抑制细胞缝隙连接通讯 反应停可引起胚胎细胞的粘连受体表达减少， 干扰细胞之间通讯，导致肢芽结构异常，从而 引起短肢畸形。

发育毒性与致畸

发育毒性与致畸
37
细胞凋亡（Apoptosis）
程序性细胞死亡（programmed cell death,PCD) — 程序性细胞死亡
38
特别形式的细胞死亡，是生理性、 特别形式的细胞死亡，是生理性、主动性的 “自觉自杀行为”，这种形式的细胞死亡受基因程序控 自觉自杀行为” 制，具有典型的形态学和生化学特征。 具有典型的形态学和生化学特征。
23
3、胎儿期
组织分化、生长；生理学的成熟 组织分化、生长； 毒性表现：生长迟缓、特异的功能障碍、 毒性表现：生长迟缓、特异的功能障碍、 经胎盘致癌、死胎（偶见） 经胎盘致癌、死胎（偶见）
24
4、围生期，出生后的发育期 围生期，
免疫发育毒性、神经行为发育异常、 免疫发育毒性、神经行为发育异常、 儿童期肿瘤
第九章 发 毒 与 畸
【目的要求】 目的要求】
掌握 畸形、胚胎-胎儿毒性、 畸形、胚胎-胎儿毒性、发育毒性的概念 发育毒性作用的特点 熟悉 致畸物、致畸作用、 致畸物、致畸作用、不良妊娠结局的概念 母体毒性与发育毒性的关系 发育毒性和致畸作用的评价试验 了解 发育毒性的剂量发育毒性的剂量-反应模式 致畸作用的机制
48
美国EPA在“可疑发育毒物危险度评价指南”中 在 可疑发育毒物危险度评价指南” 美国 指出： 指出：该试验中造成胎仔死亡的毒物应优先考虑进行 深入的发育毒性试验；影响胎仔生长的毒物次之；该 深入的发育毒性试验；影响胎仔生长的毒物次之 该 试验结果阴性而且试验设计合理者， 试验结果阴性而且试验设计合理者，原则上不做进一 步测试。 步测试。
17
发育毒性( 4、发育毒性(developmental toxicity) ： 发育毒性 )
出生前后接触环境因素引起的， 出生前后接触环境因素引起的，子代到达成体之 前出现的有害影响。 前出现的有害影响。 ①畸形 ②生长迟缓 ③功能缺陷 ④死亡

10第九章 致畸10-2

10第九章 致畸10-2

思考题
• 发育毒性的主要表现。
• 生殖与发育毒性的关系？
• 影响化学致畸作用的因素？ • 什么是致畸物？举例说明其作用机制。 • 三阶段动物发育毒性试验？ • 酒精、香烟、咖啡等是孕妇常见的嗜好品，选择其中的一 种进行发育毒性评价，模拟设计相应的发育评价实验，以 描述－机制－管理毒理学为主线撰写评价报告，并提出你
第九章
发育毒性与致畸作用
（Developmental Toxicity and Teratogenesis）
第三节
致畸（发育毒性）作用机制
基因突变与染色体畸变：环磷酰胺-DNA断裂
干扰基因表达：己烯雌酚-DNA甲基化 细胞损伤与死亡：高温、电离辐射
干扰细胞－细胞交互作用：杀鼠灵-抑制细胞
缝隙连接通讯
一般生殖毒性试验 处置：雄性证实交配并使雌性受孕成功后处死，雌 性在受孕13～15天终止妊娠。
Ⅱ阶段试验（致畸实验）：
事件：从着床到硬腭闭合期间染毒，研究对成年雌性生殖功 能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性。 研究目的：评价母体自胚泡着床至硬腭闭合期间受试物对妊 娠雌体和胚胎-胎儿发育的有害影响。 动物选择：常用大鼠，最好另用家兔，雌、雄每组各16-20 只。
A类 远大于1
B类 大于1或两剂 量间有很大重 叠
高，与剂量有 关
C类 小于1
D类 母体中毒时无 致畸
－ －
高，与剂量有 关 有特定的器官 系统 特定细胞 ～400
低，与剂量有 关
一般为多发性， 无特异性，广 也可有特定的 泛多发 器官系统 特定细胞 ～300 泛化、非特定 细胞 ～250
不详 ～100
围生期毒性试验♀ 致畸试验 ♀
♂
一般生殖毒性试验♀

发育毒性与致畸作用

发育毒性与致畸作用

14
（二）器官形成期 孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间 致畸敏感期或致畸作用危险期
(critical period)
器官结构畸形 胚胎死亡 吸收胎（resorption） 流产
15
各个器官发育最旺盛时感受性最强，不 同器官的敏感期（target window）不同， 且有交叉重叠
37
细胞周期长度的不同可能部分地影响 敏感性。如：胚胎的神经上皮对CP诱导 的细胞死亡相当敏感，而心脏有抵抗力。 第10天大鼠胚胎神经上皮的细胞周期时间 大约为9.5h，而在心脏中的细胞周期大约 是13.4h，这是由于心脏细胞比神经上皮 有更长的C0/G1期
38
对DNA的损伤可在G1-S转换时、S期和 G2-M转换时抑制细胞周期的进展。CP诱导 DNA损伤可导致细胞周期混乱和特定的细胞 群体中的细胞死亡。如果DNA损伤被修复， 细胞周期能恢复正常，但如果损伤太广泛， 或细胞周期抑制太久，可能引发凋亡。在全 胚胎培养中使用活化的CP也观察到相似的胚 胎细胞周期阻断和细胞死亡
50
Ⅱ阶段试验 从着床到硬腭闭合期间染毒
对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器 官形成期的发育毒性
51
Ⅲ阶段试验 从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒 从着床到子代性成熟的母体生殖毒性(妊娠、 分娩和哺乳)和子代的发育毒性（胚胎、胎儿 生长发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断
乳前后的生长发育，独立生活能力和性功能
3
受精的条件
精子、卵子正常发育，精子获能 （体内自然获能，体外可通过人 工授精方法获能)。 许多计划生育措施针对此条件。
精、卵排出后，只有一天左右的 存活时间。 精子低于500万/ml，或畸形精子 超过20%，几乎不能受精。

发育毒性

发育毒性


流产、死胎、低出生体重、畸形、功 能障碍、儿童期肿瘤
46
四、发育毒性的剂量-反应模式

1.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外， 正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在。 最为常见。

2.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸， 甚至全窝致畸，致畸胎儿常有生长迟缓。 表示受试物有高度致畸作用，较少见。
39

化学毒物通过亲代对配子、胚胎、胎儿 的有些损伤会在下一代表现为某些系统 功能异常或疾病，这类情况通称为传代 效应（transgenerational effects）。

发育阶段 着床前期
毒性作用重要表现 胚胎死亡

胚胎期 胎儿期
畸形、胚胎死亡 生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌 生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤

先天畸形的原因一部分（约25％）是遗 传基因所致，一部分（约10％）是母体 ／胚胎接触化学毒物和药物引起，其余 病因未明。 己知的动物致畸物约1500种，但己肯定 的人类致畴物只有40余种。

人类致畸物——肯定的人类致畸物 放射 原子武器 放射性碘 放疗 感染 巨细胞病毒 细小病毒B-19 风疹病毒 梅毒 弓形体 水痘病毒 母体代谢失衡 酒精中毒 绒毛膜采样（60天前） 地方性系小病 糖尿病 叶酸缺乏 雄性激素 白消胺 Captopril 氯联（二）苯 可卡因 环磷酰胺 己烯雌酚 二苯基乙内酰脲 Enalapril etretinate 药物和环境化学物 氨基喋呤和氨甲喋呤 碘化物和甲状腺肿 锂 有机汞 美噻唑和头皮缺陷 羊膜腔内注射美蓝 青霉胺 13-顺式视黄酸 四环素 刹里多咪 甲苯滥用 二氧恶烷唑丙戌酸
唐氏综合 （小头伴智力不全）

七化学毒物的致畸作用PPT课件

七化学毒物的致畸作用PPT课件

2003年，费卢杰平均每2个月出现一例畸 形新生儿，而如今这一数字攀升到每天数例。 2010年1月统计数字显示，当月畸形新生儿比 率达到9.5%，是欧洲畸形新生儿比率的13倍。
研究人员认为，美军在当年行动中动用
了非常规武器白磷弹和贫铀弹可能是致畸原
因。
-
32
具有致畸作用的药物
㈠ 苯妥英钠类与巴比妥类 早在20世纪60年代初就有人怀疑苯妥
-
21
-
22
生殖毒性与发育毒性
环境有害因素造成对亲代的生殖功能 及对子代发育过程的有害影响的作用称为 生殖毒性和发育毒性。两者关系密切，但 不同研究者对其研究的侧重面有所不同， 多数主张对生殖毒性和发育毒性应有所区 分。
-
23
1. 生殖毒性(reproductive toxicity)
生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能 或能力的损害和对后代的有害影响。生 殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于 妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对 生殖过程的影响，例如生殖器官及内分 泌系统的变化，对性周期和性行为的影 响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。
-
2
图解胎儿生长的全过程
怀孕：当一个精子遇见并穿透卵细胞，他们就
完成了受精。这就是大家所知道的怀孕。与此
同时，也完成了基因重组，包括婴儿性别。大
约3天之后受精卵开始迅速分裂成许多的细胞，
通过输卵管进入子宫并植入在子宫内壁上。这
时候开始形成为胎儿提- 供营养的胎盘。
3
发育4周的胎儿。这个时期的胎儿面部和 颈部已经开始变得明显，心脏和血管继
续发育，同时肺、胃和肝也开始发育。
-
4
8周的胎儿。现在胎儿大约有一英寸大。
眼睑和耳朵正在形成，我们甚至可以隐

发育毒性与致畸作用


学的重要分支学科
人类成功妊娠结局的比率低。 着床前丢失31%，出生时有严重畸形2-3%
2017年11月4日星期六9时46分18秒
5
Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
发育毒性与致畸作用
二、人类对发育毒性的认识和发展
服用过量维生素引起畸形
每日服用5万单位维生素A（相当于浓缩维生素A丸剂2丸，或浓 缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，可引起胎儿骨骼畸形，并趾， 腭裂，眼与脑畸形，肾及中枢神经损害。
并趾
唇腭裂
2017年11月4日星期六9时46分18秒
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Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
发育毒性与致畸作用
第二节
发育毒性与致畸性
(Development toxicity and teratogenicity)
2017年11月4日星期六9时46分18秒
12
Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
发育毒性与致畸作用
发育毒性与致畸作用
【目的要求】
掌握发育毒性与致畸作用的基本概念 掌握发育毒性与致畸作用的特点和作用机制 熟悉发育毒性与致畸作用试验与评价方法
2017年11月4日星期六9时46分18秒
2
Department of Health Toxicology School of Public Health, CSU
发育毒性与致畸作用
致畸敏感期(critical period)

北京大学《药物毒理学》9生殖和发育毒性研究(2014本科生药物毒理学)吴双ppt课件

外源化学物作用于妊娠母体，干扰胚胎及胎 儿的正常发育过程，使胎儿出现形态结构及 功能异常的性质。
致畸物（Teratogen）
是指在出生前暴露可诱发永久性结构异常的 物质。
2019/8/30
16
致畸作用
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
已知的人类致畸物
感染 风疹
反应停
药物和化学品 二乙基己烯雌酚
2019/8/30
28
致畸作用
物种差异
动物胚胎对人致畸物的反应
某一化反学应停物在某氨一基蝶物呤种中是氨甲否喋有呤致畸甲性基取汞 决睾于丸什酮么？
田鼠
-
+
+
小鼠 答：取决- 于化学物+ 能否在这一+ 物种体内+ 转化成+具有致
大鼠
-
+
+
+
胎鼠 畸活性的产物。
+
家兔
+
+
+
猫
+
±
+
+
狗
+
+
+
猪
+
+
-
损害作用不仅表现在暴露化学物质的机体 本身，还可影响其后代
• 子一代不再暴露于化学物，但其交配后所生的子二代也 出现与子一代几乎完全相同的畸形。
所有的化学物都有第二种特点吗？
2019/8/30
14
生殖毒性与发育毒性
生殖与发育毒性的靶器官
对性腺的损害
• 影响生殖器官发育成熟，造成性腺组织病理学改变。 • 影响配子的发生、增殖和成熟，使生殖细胞数量减少、功能减
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❖ 胎儿期：从器官形成结束直到分娩。该期毒物主要引起生长 迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，偶见死胎。
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
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2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
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2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
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胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
❖ 例如反应停对大鼠和小鼠无任何致畸作用，而对人 却可引起海豹畸形。
发育毒性和致畸作用
11
2.3 母体毒性与发育毒性
❖ 母体毒性是化学毒物对妊娠母体的有害效应。
❖ 母体毒性可直接或间接影响发育过程。影响发育的 母体因素主要有遗传学、疾病（如感染）、营养 （如叶酸缺乏）、应激（如对噪声应激）和胎盘毒 性。
❖ 2.2.3 发育毒性的物种差异
发育毒性和致畸作用
8

2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点
❖ 着床前期（分化前期）：受精至完全着床。
❖ 人为妊娠12天内。该期很少有畸形发生，毒物一般致胚泡死 亡（着床前丢失）。
❖ 器官形成期：完全着床至硬腭闭合。人为妊娠3-8周。该期 毒物最易引起畸形，也可引起胚胎死亡和生长迟缓。
2 发育毒性与致畸性
❖ 2.1 基本概念 ❖ 2.2 发育毒性作用的特点和影响因素 ❖ 2.3 母体毒性与发育毒性 ❖ 2.4 父源性发育毒性
发育毒性和致畸作用
2
2.1 基本概念
❖ 畸形（malformation）
❖ 变异（variation）
❖ 胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）、 胚 体毒性（embryotoxicity）与胎体毒性 （fetoxicity）
发育毒性和致畸作用
14
思考题
❖ 1 解释：发育毒性、畸形、变异、母体毒性。 ❖ 2 发育毒性有哪些表现?
发育毒性和致畸作用
15
❖ 结构异常：胎儿解剖学形态结构异常—畸形。 ❖ 功能缺陷：发育期生理、生化、免疫、行为、智力等异常。 ❖ 出生缺陷：出生前即已形成的畸形和功能缺陷。 ❖ 不良妊娠结局：妊娠后不能生产外观和功能正常的子代。
发育毒性和致畸作用
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2.2 发育毒性作用的特点和影响因素
❖ 2.2.1 发育各阶段发育毒性作用的特点 2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
发育毒性和致畸作用
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发育毒性
❖ 发育毒性是有害因子对子代个体发育为成体之前诱发的任何 有害影响。主要表现为：
❖ 发育生物体死亡：是孕体着床前后死亡。早期被子宫吸收、 中期被排出（流产）、晚期成为死胎。其是化学物质引起胚 胎毒性的最严重表现。
❖ 生长改变：一般指发育迟缓。是胎儿的生长发育较正常的胎 儿缓慢，表现体重、身长增长和骨骼钙化等缓慢。判断标准 为胎儿的平均体重低于正常对照组的2个标准差。
❖ 发育毒性（developmental toxicity）
发育毒性和致畸作用
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畸形
❖ 畸形：是发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 ❖ 严重畸形（major malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有明显影响。 ❖ 轻微畸形（minor malformation ）：对外观、生
理功能和（或）寿命有轻微影响或没有影响。 ❖ 致畸物（致畸原，teratogen）：是能引起畸形的
❖ 母体毒性与致畸作用时间存在3种关系：母体毒性 不伴致畸作用；母体毒性伴有多种致畸作用（有时 在不引起母体毒性的剂量水平就可引起致畸作用）； 母体毒性伴有特征性的致畸谱（严重性和发生率与 母体毒性直接相关）。
发育毒性和致畸作用
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2.4 父源性发育毒性
❖ 父源性发育毒性或出生缺陷是由雄性因素引 起的发育毒性或出生缺陷。
❖ 引起父源性发育毒性或出生缺陷的因素主要 有：遗传缺陷、年龄因素（过小和过大）和 外界暴露因素（如放化疗、药物、烟酒）。
❖ 其子代发育异常结局可表现为：流产、死胎、 低出生体重、畸形、功能障碍及儿童肿瘤等。
发育毒性和致畸作用
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3 致畸(发育毒性)作用机制
❖ 致畸(发育毒性)作用机制包括： ❖ 基因突变与染色体畸变； ❖ 干扰基因表达； ❖ 细胞损伤与死亡； ❖ 干扰细胞-细胞交互作用； ❖ 胎盘毒性； ❖ 干扰母体稳态。