射血分数中间值心力衰竭

射血分数中间值的心力衰竭研究进展唐巧林,瞿惠燕,刘文锐,王 田,杨 涛,周 华摘要 射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF )为左室射血分数(LVEF )为40%~49%的心力衰竭,HFmrEF 病人在射血分数降低的心力衰竭的治疗方案中同样获益㊂本研究结合当前HFmrEF 人群的临床试验和机制研究结果,从流行病学㊁临床特征㊁病理生理机制㊁药物治疗㊁预后等方面进行综述㊂关键词 射血分数中间值的心力衰竭;临床特征;药物治疗;预后;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.04.014 射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid -range ejection fraction ,HFmrEF )是指左室射血分数(left ventricular ejection fraction ,LVEF )为40%~49%,伴有症状或体征的慢性心力衰竭㊂HFmrEF 病人通常被描述为介于射血分数降低的心力衰竭(heart failurewith reduced ejection fraction ,HFrEF )和射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction ,HFpEF )的中间人群㊂事实上,HFmrEF 究竟是一个独特的心力衰竭亚型还是介于HFrEF 和HFpEF 中间的过渡阶段,目前尚无定论㊂HFrEF 病人传统上被排除在大型试验以外,因其涵盖人群的异质性㊁临床表型的多样性和病理生理机制的复杂性,使目前HFmrEF 的规范有效管理仍存在一定的困难㊂本研究从HFmrEF 的概述㊁流行病学及临床特征㊁药物治疗等方面的最新研究进展探讨其与HFrEF ㊁HFpEF 之间的关系,为HFmrEF 病人的临床治疗提供思路㊂1 概 述2013年,美国心脏协会(American Heart Association ,AHA )/美国心脏病学会(American College of Cardiology ,ACC )心力衰竭管理指南正式将心力衰竭病人根据LVEF 划分为HFrEF (LVEF ɤ40%)和HFpEF (LVEF ȡ50%),并将LVEF 值为41%~49%的病人归为同一中间表型[1]㊂2014年首次提出将LVEF 为40%~50%的心力衰竭病人定义为HFmrEF [2]㊂2016年欧洲心脏病学会(European基金项目 上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划(No.SHDC2020CR1053B )作者单位 上海中医药大学附属曙光医院(上海201203)通讯作者 周华,E -mail :******************.cn 引用信息 唐巧林,瞿惠燕,刘文锐,等.射血分数中间值的心力衰竭研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(4):665-667.Society of Cardiology ,ESC )心力衰竭管理指南提出将HFmrEF 作为一个独立的心力衰竭表型[3]㊂2021年9月ESC 心力衰竭管理指南提出将LVEF 为41%~49%的 射血分数中间值的心力衰竭 更名为 射血分数轻度降低的心力衰竭[4]㊂LVEF 是评价心功能的常用参数,也是评价心力衰竭预后的重要预测指标㊂2 流行病学及临床特征随着人口老龄化㊁动脉粥样硬化性心血管疾病人群增加和急性心血管疾病病人生存率提高,心力衰竭的患病率逐年升高,我国现有心血管疾病病人为3.3亿例,而其中慢性心力衰竭病人超过890万例[5]㊂近年来,我国经济快速发展,人民的生活水平提高,心力衰竭人群的危险因素也发生了变化,高血压㊁冠心病㊁心房颤动等所占比例逐年上升,瓣膜性心脏病所占比例较前下降[6]㊂ 流行病学调查显示,HFmrEF 在ESC 心力衰竭登记处登记的心力衰竭事件中占24%,缺血性心脏病和特发性扩张性心肌病是HFmrEF 和HFrEF 的常见病因,在缺血性病因方面,HFmrEF 与HFrEF 更相似[7]㊂在瑞典心力衰竭登记处登记中,HFmrEF 占心力衰竭事件的21%,HFmrEF 在常见合并证(冠心病㊁瓣膜性心脏病㊁2型糖尿病)及他汀类㊁血小板抑制剂等药物使用方面与HFrEF 相似[8],2020年中国心力衰竭医疗质量控制报告显示,HFrEF ㊁HFmrEF 和HFpEF 病人比例分别为40.2%㊁21.8%和38.0%[9],因此,HFmrEF人群的心力衰竭长期管理在心力衰竭诊治工作中至关重要,可延缓心力衰竭病人的病情进展㊂在老年性充血性心力衰竭病人强化与标准药物治疗试验中,与HFpEF 相比,HFmrEF 和HFrEF 的冠状动脉疾病患病率较高,N 末端B 型利钠肽前体(NT -proBNP )指导治疗的获益相似[10]㊂在土耳其一项关于HFpEF 与HFmrEF 病人临床特征的观察性研㊃566㊃中西医结合心脑血管病杂志2024年2月第22卷第4期究中,与HFpEF病人相比,HFmrEF病人NT-proBNP 水平和心力衰竭的再住院率更高,应用β受体阻滞剂㊁醛固酮受体拮抗剂㊁他汀类药物和袢利尿剂药物治疗的获益更大[11]㊂3病理生理学随着对HFmrEF病人病理生理特征认识的逐步深化,HFmrEF病人可能同时存在轻度收缩功能障碍和舒张功能障碍[6]㊂研究表明,HFmrEF生物学通路介于HFrEF和HFpEF之间,HFrEF与细胞增殖和代谢更相关,而HFpEF与炎症和细胞外基质重组更相关[12]㊂HFrEF㊁HFpEF的相关生物标志物特征分别为心脏牵张和炎症,而HFmrEF病人表现出介于两者中间的生物标志物特征[13]㊂HFpEF和HFmrEF病人的神经内分泌特征相似,除肾上腺素外,NT-proBNP㊁血浆肾素活性㊁醛固酮和去甲肾上腺素的循环水平类似[14]㊂HFmrEF病人在纤维化和炎症的心脏磁共振参数方面与HFrEF相似[15]㊂HFmrEF表现出HFrEF 和HFpEF混合的病理生理特征,发病机制可能与神经内分泌系统激活㊁心肌纤维化㊁细胞损伤炎症及氧化应激等有关,HFmrEF的发生和发展可能与多种病理生理机制有关,发病机制尚待进一步研究㊂4治疗2021年ESC心力衰竭管理指南首次推荐HFmrEF病人的药物治疗方案,与其他类型的心力衰竭一样,应使用利尿剂控制充血,属于Ⅰ级推荐[4]㊂血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)㊁血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)㊁血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitors,ARNI)㊁盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists,MRA)㊁β受体阻滞剂属于Ⅱb级推荐㊂2022年AHA/ACC联合美国心力衰竭学会(HFSA)心力衰竭管理指南提出,对于HFmrEF病人,钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可降低心力衰竭住院及心血管死亡的风险,属于Ⅱa 级推荐[16]㊂4.1ACEI/ARB/ARNI培哚普利可降低HFmrEF病人的可溶性E-选择素和内皮素-1水平,延缓内皮细胞的激活,减轻心肌细胞炎症反应[17]㊂坎地沙坦可显著降低HFmrEF病人心血管死亡或心力衰竭再住院率,坎地沙坦改善HFmrEF治疗结果的程度与HFrEF相似[18]㊂研究表明,无论是否合并冠心病,使用ACEI或ARB均能有效降低HFmrEF病人的病死率[8]㊂沙库巴曲缬沙坦可降低HFmrEF病人心力衰竭住院率,减少HFrEF和HFmrEF病人的主要终点事件,HFrEF和HFmrEF病人的心血管死亡率分别为3.7%和0.5%[19-20]㊂4.2β受体阻滞剂β受体阻滞剂是一种负性肌力药物,可阻断β受体限制儿茶酚胺增加,抑制肾素释放,减慢心率,降低心肌耗氧需求,对心肌发挥抗心律失常和抗缺血作用[2]㊂研究表明,β受体阻滞剂可降低HFmrEF和HFrEF的死亡率,进一步改善HFmrEF病人的预后[21]㊂在HFmrEF病人使用β受体阻滞剂与结局的相关性研究中,使用β受体阻滞剂与降低全因死亡风险显著相关,对全因死亡有有利影响[22]㊂4.3MRAMRA能竞争性抑制醛固酮和肾脏远曲小管上的盐皮质受体结合,减轻水钠潴留,改善血管平滑肌张力,改善心室重塑[23]㊂回顾性队列研究分析结果显示,使用MRA可降低HFmrEF病人的死亡率[24]㊂HFmrEF和HFpEF病人均可以从螺内酯治疗中受益,螺内酯可减少心肌纤维化,降低心力衰竭住院率,改善心功能分级,提高生活质量[23]㊂4.4SGLT2抑制剂SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的靶点包括抑制左室肥大㊁改善心肌重塑㊁改善能量代谢㊁利尿㊁增加血管顺应性㊁降低肾小球内压㊁促进尿钠排泄[25]㊂研究显示,恩格列净降低心力衰竭住院风险的效果在广泛射血分数范围(25%~65%)内相似[26]㊂在心力衰竭人群中使用SGLT2抑制剂可使心力衰竭住院率或心血管死亡率降低27%,SGLT2抑制剂对主要终点的影响与心力衰竭类型无关[27]㊂4.5中医治疗中医学在慢性心力衰竭的中医辨证论治方面研究颇深,留下了很多疗效显著的经方,至今仍有广泛应用,如真武汤㊁苓桂术甘汤㊁炙甘草汤㊁四逆汤㊁五苓散等,运用四诊合参㊁辨证论治的中医诊疗思维,在中医基础理论的指导下运用中药方剂㊁中成药或者中药注射液等对症支持治疗,在西医常规治疗的基础上进行太极拳或者八段锦等适量康复运动训练,改善HFmrEF病人的临床症状,提高病人生活质量[28]㊂5预后心力衰竭是各种心血管疾病终末期表现和最主要的死因,预后不良,早期诊断㊁疗效评估对于病人治疗方案的选择和改善预后至关重要㊂研究表明,HFrEF㊁HFmrEF㊁HFpEF病人的1年死亡率分别为8.8%㊁7.6%㊁6.3%,HFmrEF病人1年死亡率与HFpEF病人相当,㊃666㊃C H I N E S EJ O U R N A L O FI N T E G R A T I V E M E D I C I N E O N C A R D I O-C E R E B R O V A S C U L A R D I S E A S E F e b r u a r y2024 V o l.22 N o.4优于HFrEF病人[7,21]㊂6小结就流行病学和临床特征而言,HFmrEF与HFrEF 病人更相似,与HFrEF相比,HFmrEF病人的预后更好,HFrEF的药物管理治疗方案可使HFmrEF病人同样获益,尤其是在减少心力衰竭住院的结果方面, LVEF并不是一个静态参数,其在心力衰竭过程中是动态变化的,因此,仍需要进一步积极探索HFmrEF人群病理生理机制,改善HFmrEF病人的预后,为HFmrEF的诊治提供新思路㊂参考文献:[1]MEMBERS W C,YANCY C W,JESSUP M,et al.2013ACCF/AHAguideline for the management of heart failure:a report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American HeartAssociation Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-e327.[2]LAM C S P,SOLOMON S D.The middle child in heart failure:heart failure with mid-range ejection fraction(40%-50%)[J].European Journal of Heart Failure,2014,16(10):1049-1055. 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射血分数中间值心力衰竭研究新进展（完整版）1. 射血分数中间值心力衰竭概述射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）最早由欧洲心脏病学会（ESC）慢性心力衰竭指南提出，是指LVEF介于40％~49％的心力衰竭, 可以伴有轻度收缩功能障碍[1,2,3]。

2016年ESC欧洲急慢性心力衰竭指南在提出全新HFmrEF概念的同时，也写明了诊断流程及依据。

首先要明确患者是否具有相应的病史，包括冠状动脉疾病、高血压、心脏毒性药物接触史、使用利尿剂史等；再通过体格检查明确患者体征，包括肺部啰音、双侧踝部水肿、心脏杂音、颈静脉怒张及心尖搏动位置改变等，结合心电图作出初步诊断。

随后测定血浆脑钠肽水平（NT－proBNP≥125pg/ml和（或）BNP≥35pg/ml）。

最后通过超声心动图评价是否患有左室肥厚、左房扩大等相关结构性心脏病，或舒张功能障碍，存在任何一项超声异常指标且脑钠肽水平升高，LVEF介于40％－49％之间，具备心衰的症状或体征，即可确诊为HFmrEF[4]。

中国2018年心力衰竭诊断和治疗指南[5]指出HFmrEF占心力衰竭患者的10％－20％，HFmrEF与HFpEF的临床表型不尽相同，其临床特点、病理生理、治疗与预后的临床证据有限。

初步研究显示，HFmrEF在病因学、临床特点、影像学表现、合并症、治疗及预后等方面介于HFrEF与HFpEF之间。

HFmrEF中缺血性心脏病的患者比例与HFrEF相似。

有研究显示，通过超声心动图测定LVEF的方法存在一定变异性，如伴有严重左室功能障碍的患者可能因二尖瓣返流而得到与HFpEF患者相似的LVEF数值[6,7]。

因此，与其他心肌收缩功能测定方法，如心肌组织多普勒成像技术比较，LVEF并不是一个最佳的心力衰竭分类参数[8]。

Francesco等建议可以采用彩色多普勒血流成像与组织多普勒成像技术（Tissue Doppler Imaging，TDI），将左室功能障碍分为三类：（1）收缩性心衰，即存在心室容积增加；（2）舒张性心衰，存在跨二尖瓣和肺静脉血流、TDI二尖瓣环速度及左心房容积异常；（3）收缩－舒张混合性心衰，包括以上两种类型心衰的超声心电图特征[9]，即用心力衰竭的病理生理学机制研究心室功能。

心力衰竭(HF)仍然是造成死亡率、住院和生命质量降低的主要因素。

作为心血管病发展至最严重阶段时的主要临床综合征，HF已经引起了科学研究人士和临床工作者们的高度重视。

近年来，射血分数中间值心脏衰竭也逐渐成为了HF领域的科研热门话题，既往对HFpEF这一群体的历史资料更甚少。

随着HFpEF这一技术的单独出现，相应的临床应用也将伴随发生，新技术、新药物也不断出现。

本文针对HFpEF的临床特征及治疗等方面的进展进行综述。

HF是新世纪的心血管流行病之一，且病因种类繁多，管理复杂。

HFpEF是一个相对较新的概念，用来描述射血分数(EF)40%-49%的HF患者。

而射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)亚型主要发病人群为老年女性人群，此类人群往往会合并多种基础性疾病，且HRpEF患者死亡率低于射血分数降低心力衰竭，但前者的确诊率低于后者，和目前对左室射血分数关注度过高，从而对心脏本身结构的改变有所忽略。

HFpEF的诊断：HFpEF的诊断难度较高，患者的左心室射血分数正常，期心力衰竭相关症状和临床体征的表现并无特异性。

故对于该类疾病的诊断，其疾病症状和其他疾病的区别点较少。

慢性HFpEF的诊断对存在共同症状、无体液容量负荷过重的老年患者来说，诊断难度相对较高。

我国心力衰竭指南中表示：①具备明显的心力衰竭的症状以及体征；②左室射血分数正常，或者存在轻度的降低；③合并结构性心脏病，比如：左室舒张功能异常以及肥厚等；④通过超声心电图检查后，发现患者并无心脏瓣膜性疾病。

HFpEF的辅助检查：舒张功能异常成像技术属于超声心动图，该方法单一参数准确性较低、缺乏重复性，需要联合应用多普勒超声参数进行评估。

二尖瓣环舒张早期峰值速度可以评估心肌松弛功能。

左房容积会受到多种因素的影响，比如：身高、体重、性别以及年龄，左房的大小主要和体型有关。

但左房容积指数和体型并无相关性。

根据相关研究资料可发现：若不考虑房颤以及心脏瓣膜等相关性疾病的影响，临床中一般会评估左心房容积指数是否超过34ml/m2对HFpEF进行评估，进而对此类患者的左室舒张功能异常的程度进行判断。

射⾎分数减少的⼼衰再定义射⾎分数减少的⼼衰再定义河北衡⽔哈励逊国际和平医院重症医学科王⾦荣重症⾏者翻译组当前管理策略⽬前对慢性⼼⼒衰竭患者的管理，依赖于⽆创测量的左室射⾎分数(LVEF)。

在LVEF为40%或更低的患者中，⼤规模随机临床试验已经证明肾素-⾎管紧张素系统、交感神经系统、醛固酮和脑啡肽酶抑制剂，在降低⼼⾎管死亡和因⼼衰住院的风险⽅⾯的好处。

由于这些试验只纳⼊了LVEF为40%或更低的患者，因此在过去30年中，40%被⽤来定义射⾎分数减少的⼼衰(HFrEF)患者。

当前指南强烈建议，对HFrEF患者使⽤神经激素拮抗剂联合治疗。

与此形成对照的是，对于LVEF⼤于40%的患者，没有基于证据的治疗建议，这些患者传统上被认为是保留射⾎分数的⼼衰(HFpEF)。

缺乏指导是⼀个令⼈担忧的问题，因为现在这类群体代表了社区中⼤多数⼼衰患者，特别是妇⼥。

如何识别收缩功能受损的患者?尽管有使⽤历史，但40%的界值并不能区分LVEF正常与LVEF减少的⼼衰患者。

与医学上的许多测量⽅法⼀样，LVEF是⼀个连续变量，正常值的确定取决于包括性别和年龄在内的各种变量。

指南指出，LVEF正常值的下限男性为52%，⼥性为54%；男性LVEF41%-51%，⼥性41%-53%，认为是轻度降低。

然⽽，尽管收缩功能障碍有意义，但这些患者没被纳⼊HFrEF的试验，因为这些研究设计事件发⽣率⾼，使他们的样本量在经济上是可⾏的。

由于LVEF为40%或更低是HFrEF研究的纳⼊标准，因此在⾸次对HFpEF患者进⾏试验时，将重点放在排除在HFrEF试验之外的患者⾝上，即要求患者的LVEF⾼于40%。

早期的研究者认为这些患者保留了射⾎分数，因为他们知道这⼀组包括了低于正常⽔平的LVEF(<50%-55%)和正常⽔平的LVEF(>50%-55%)。

2013年，ACCF/AHA(美国⼼脏病学会基⾦会/美国⼼脏协会)指南将LVEF从41%-49%的⼼衰患者归类为“HFpEF，临界型”，并认为他们与HFrEF患者不同。

伊伐布雷定对慢性冠脉综合征合并射血分数中间值的心力衰竭病人预后的影响姚竹,吴敬,魏欢欢,程保玲摘要目的:探讨伊伐布雷定对慢性冠脉综合征(CCS)合并射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)病人预后的影响㊂方法:选取河南省直属机关第一门诊部2018年1月 2020年8月收治的诊断为HFmrEF合并CCS的病人594例进行单中心回顾性队列研究,根据是否服用伊伐布雷定分为对照组(391例)和伊伐布雷定组(203例)㊂收集病人的临床资料,随访48个月㊂主要终点为复合终点:主要不良心血管事件(MACE),包括心血管死亡㊁再次血运重建㊁非致死性心肌梗死㊁心力衰竭再住院㊂次要终点:全因死亡㊁脑卒中㊂通过Cox逐步回归确定纳入模型的变量㊂采用Cox回归分析伊伐布雷定对MACE的影响㊂使用亚组分析依伐布雷定对不同心率病人发生MACE的影响㊂结果:伊伐布雷定组MACE总发生率㊁心力衰竭再住院率较对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂伊伐布雷定是MACE的保护因素,且受心率影响(交互P=0.019),在心率>80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生有关[HR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003];在心率ɤ80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生无关[HR=0.95,95%CI(0.55, 1.66),P=0.862]㊂Kaplan-Meier曲线表明,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显低于对照组(Log-rank P=0.039),在心率> 80次/min的亚组中,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显降低(Log-rank P=0.002);在心率ɤ80次/min的亚组中,两组之间的MACE发生率比较,差异无统计学意义(Log-rank P=0.850)㊂结论:伊伐布雷定可有效降低CCS合并HFmrEF病人MACE的发生风险,从而改善病人预后,且伊伐布雷定对预后的作用受病人心率的影响㊂关键词慢性冠脉综合征;射血分数中间值的心力衰竭;伊伐布雷定;主要不良心血管事件d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.11.025近年来,冠状动脉疾病的诊疗手段发展迅速,但慢性冠脉综合征(CCS)病人的心血管事件发生率仍居高不下[1-2],而同时合并左心室收缩功能障碍(LVSD)的CCS病人的死亡率进一步升高[2-4]㊂研究表明,心率是心血管疾病病人全因死亡和心血管死亡的独立预测因素[5-8]㊂在CCS病人中,较高的静息心率与病人的死亡率和心肌梗死率的增加显著相关[9-11]㊂在慢性收缩性心力衰竭病人中,静息心率的升高同样与病人死亡率的增加显著相关[12-13]㊂通过β受体阻滞剂㊁伊伐布雷定等药物治疗以降低心率可有效改善病人预后[14-16]㊂伊伐布雷定是窦房结中If电流的特异性抑制剂,与β受体阻滞剂相比,其具有纯负性变时效应的特点,且对血压㊁心肌收缩㊁心内电信号传导等方面的影响较小[17]㊂一项针对LVSD病人的大型临床研究表明,通过伊伐布雷定降低心率可改善LVSD病人的预后[15]㊂然而,在If抑制剂依伐布雷定应用于冠心病病人(SIGNIFY)试验中,对于无临床心力衰竭症状的CCS 病人,在标准基础治疗中增加伊伐布雷定并不能改善作者单位河南省直属机关第一门诊部(郑州450003)通讯作者程保玲,E-mail:引用信息姚竹,吴敬,魏欢欢,等.伊伐布雷定对慢性冠脉综合征合并射血分数中间值的心力衰竭病人预后的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(11):2051-2055.病人的预后[18]㊂在If抑制剂伊伐布雷定对冠心病和LVSD死亡率的评估(BEAUTIFUL)试验中同样发现,通过伊伐布雷定治疗并不能改善CCS合并LVSD病人的心血管预后;但在心率ȡ70次/min的亚组病人中,通过伊伐布雷定治疗可降低病人心血管疾病相关结局的发生率[19]㊂2016年欧洲心力衰竭诊治指南重新定义了心力衰竭的分型,提出射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)的概念[20]㊂因此,本研究探讨伊伐布雷定对改善CCS合并HFmrEF病人不良预后的影响㊂1对象与方法1.1研究对象选取河南省直属机关第一门诊部2018年1月 2020年8月收治的诊断为HFmrEF合并CCS的病人594例进行单中心回顾性队列研究,根据是否服用伊伐布雷定分为对照组(391例)和伊伐布雷定组(203例),伊伐布雷定组病人服用伊伐布雷定5mg,每日2次㊂1.2诊断与排除标准1.2.1诊断标准采用2022年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心力衰竭学会(HFSA)心力衰竭管理指南和2019年欧洲心脏病学会(ESC) CCS诊断和管理指南中的相关标准进行诊断[20-21]㊂1.2.2排除标准年龄<18岁;近期(<2个月)发生心肌梗死;严重肝㊁肾功能不全;病态窦房结综合征;心房颤动或症状性低血压;严重的原发性瓣膜疾病;拒绝签署知情同意书;因各种原因未完成随访者㊂1.3资料收集收集病人的年龄㊁性别㊁生命体征(收缩压㊁舒张压㊁心率)㊁体质指数(BMI)㊁吸烟史㊁既往史(高血压㊁糖尿病㊁外周血管疾病㊁冠心病介入史㊁既往心肌梗死史㊁既往脑血管疾病史)㊁入院检查/检验[白细胞㊁中性粒细胞㊁红细胞㊁血红蛋白㊁血小板㊁血肌酐㊁尿素氮㊁丙氨酸氨基转移酶㊁天门冬氨酸氨基转移酶㊁血钠㊁血钾㊁低密度脂蛋白胆固醇㊁高密度脂蛋白胆固醇㊁三酰甘油㊁总胆固醇㊁血糖㊁血清脑钠肽(BNP)㊁射血分数]㊁用药情况[阿司匹林㊁氯吡格雷㊁美托洛尔(倍他乐克)㊁血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)㊁血管紧张素受体拮抗剂(ARB)㊁他汀类]㊂1.4研究终点随访48个月㊂主要终点为复合终点:主要不良心血管事件(MACE),包括心血管死亡㊁再次血运重建㊁非致死性心肌梗死㊁心力衰竭再住院㊂次要终点:全因死亡㊁脑卒中㊂如果单例病人出现了多次不良事件,则分别记录并纳入统计分析㊂1.5统计学处理采用Stata V.15.1软件进行数据分析㊂符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位间距[M(Q1,Q3)]表示,采用秩和检验㊂定性资料以例数或百分比(%)表示,采用χ2检验㊂使用生存分析评估对照组和伊伐布雷定组在48个月内MACE的发生率,并绘制Kaplan-Meier曲线,计算Log-rank P㊂通过Cox逐步回归确定纳入模型的变量㊂采用Cox回归分析HFmrEF合并CCS病人MACE发生的影响因素,结果使用风险比(HR)和95%置信区间(CI)表示㊂使用亚组分析依伐布雷定在不同心率病人中对MACE的影响㊂以P< 0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组临床资料比较与对照组比较,伊伐布雷定组心率㊁BMI㊁白细胞计数㊁中性粒细胞较高,BNP较低,差异均有统计学意义(P<0.05)㊂详见表1㊂表1两组临床资料比较项目对照组(n=391)伊伐布雷定组(n=203)P 年龄(岁)63.0ʃ12.664.1ʃ12.00.321性别[例(%)]男283(72.4)160(78.8)0.088女108(27.6)43(21.2)收缩压(mmHg)119.9ʃ19.1121.5ʃ19.90.342舒张压(mmHg)78.9ʃ11.380.3ʃ11.30.182心率(次/min)82.0ʃ24.186.00ʃ22.20.048 BMI(kg/m2)20.9ʃ4.521.8ʃ4.40.016吸烟史[例(%)]99(25.3)64(31.5)0.108既往史[例(%)]高血压196(50.1)104(51.2)0.799糖尿病220(56.3)105(51.7)0.292外周血管疾病8(2.0)4(2.0)0.951冠心病介入史61(15.6)31(15.3)0.916既往心肌梗死20(5.1)14(6.9)0.376既往脑血管疾病12(3.1)12(5.9)0.096入院检查/检验白细胞计数(ˑ109/L)9.1ʃ4.810.1ʃ6.00.035中性粒细胞(%)60.2ʃ12.868.6ʃ14.5<0.001红细胞计数(ˑ1012/L) 3.9ʃ0.9 4.0ʃ0.80.624血红蛋白(g/L)119ʃ27122ʃ270.257血小板计数(ˑ109/L)218.8ʃ117.0203.2ʃ84.90.093血肌酐(μmol/L)90.17(67.18,128.18)88.4(68.95,136.14)0.577尿素氮(mmol/L)9.50ʃ7.689.10ʃ6.960.543丙氨酸氨基转移酶(U/L)22(13,38)24(16,38)0.130天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)22(16,43)25(18,44)0.151血钠(mmol/L)137.4ʃ5.7136.9ʃ5.40.409血钾(mmol/L) 4.2ʃ0.8 4.2ʃ0.70.623低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 2.05ʃ1.03 2.19ʃ0.990.120高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 1.11ʃ0.46 1.08ʃ0.410.355三酰甘油(mmol/L) 1.50ʃ0.96 1.58ʃ1.010.311(续表)项目对照组(n=391)伊伐布雷定组(n=203)P 总胆固醇(mmol/L) 3.90ʃ1.36 4.08ʃ1.310.136血糖(mmol/L)7.85ʃ5.648.26ʃ4.500.372BNP(pg/mL)702(196,2322)455.00(149,1419)0.023射血分数(%)43.6ʃ2.843.5ʃ2.50.476用药情况[例(%)]阿司匹林310(79.3)162(79.8)0.882氯吡格雷98(25.1)48(23.6)0.704倍他乐克268(68.5)146(71.9)0.396ACEI154(39.4)75(36.9)0.563ARB71(18.2)36(17.7)0.899他汀类376(96.2)198(97.5)0.380注:1mmHg=0.133kPa㊂2.2两组终点事件比较伊伐布雷定组MACE总发生率㊁心力衰竭再住院率较对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂详见表2㊂表2两组终点事件比较单位:例(%)组别例数主要终点事件心血管死亡再次血运重建非致死性心肌梗死心力衰竭再住院MACE总发生次要终点事件全因死亡脑卒中对照组39154(13.8)21(5.4)10(2.6)59(15.1)101(25.8)64(16.4)8(2.0)伊伐布雷定组20318(8.9)12(5.9)3(1.5)16(7.9)①37(18.2)①24(11.8)3(1.5)与对照组比较,①P<0.05㊂2.3Cox回归模型分析MACE的影响因素以是否发生MACE为因变量,Cox回归分析显示,伊伐布雷定㊁收缩压㊁高密度脂蛋白胆固醇为MACE发生的保护因素,BMI㊁低密度脂蛋白胆固醇㊁血钠㊁ARB㊁ACEI 为MACE发生的危险因素,详见表3㊂亚组分析显示,受心率影响(交互P=0.019),在心率>80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生有关[HR=0.41, 95%CI(0.23,0.74),P=0.003];在心率ɤ80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生无关[HR=0.95, 95%CI(0.55,1.66),P=0.862]㊂表3多元Cox回归分析中伊伐布雷定对MACE的影响项目回归系数标准误P HR值95%Cl 伊伐布雷定-0.4550.1940.0310.66[0.45,0.96]性别(男)-0.0030.0070.0650.72[0.50,1.02]收缩压-0.0160.0050.0010.98[0.97,0.99] BMI0.0860.019<0.001 1.08[1.04,1.12]低密度脂蛋白胆固醇0.0060.0020.044 1.01[1.00,1.02]高密度脂蛋白胆固醇-0.0190.0060.0010.98[0.97,0.99]血糖0.0010.0010.053 1.00[1.00,1.00]血钠0.0410.0170.036 1.04[1.00,1.07] ARB 1.0320.232<0.001 2.05[1.39,3.03] ACEI0.5750.2030.005 1.78[1.18,2.61]2.4Kaplan-Meier曲线分析Kaplan-Meier曲线表明,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显低于对照组(Log-rank P=0.039)㊂在心率>80次/min 的亚组中,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显降低(Log-rank P=0.002);在心率ɤ80次/min 的亚组中,两组之间的MACE发生率比较,差异无统计学意义(Log-rank P=0.850)㊂详见图1~图3㊂图1两组总体的Kaplan-Meier 曲线图2两组心率ɤ80次/min病人的Kaplan-Meier 曲线图3两组心率>80次/min病人的Kaplan-Meier曲线3讨论本研究结果显示,伊伐布雷定组病人MACE总发生率明显低于对照组;Cox回归分析表明,伊伐布雷定是CCS合并HFmrEF病人预后的保护因素;亚组分析表明,对于MACE的影响,伊伐布雷定与心率之间存在显著的交互作用,在心率>80次/min的亚组中,伊伐布雷定可改善病人预后;在心率ɤ80次/min的亚组中,伊伐布雷定与病人的预后无相关性㊂一项针对中重度心力衰竭合并LVSD病人的多国家㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照的临床试验表明,伊伐布雷定组与安慰剂组比较,可显著降低主要终点事件[HR= 0.82,95%CI(0.75,0.90),P<0.001]㊁心力衰竭再住院[HR=0.74,95%CI(0.66,0.83),P<0.001]及心力衰竭死亡[HR=0.74,95%CI(0.58,0.94),P=0.014]的发生风险[15]㊂然而,另一项关于CCS合并LVSD病人的多国家㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验表明,通过使用伊伐布雷定降低心率未能显著降低主要复合终点事件的发生风险[HR=1.00,95%CI(0.91,1.1),P= 0.940],但在心率ȡ70次/min的亚组病人中,伊伐布雷定可显著降低病人心血管疾病相关结局的发生风险,包括心肌梗死再入院[HR=0.64,95%CI(0.49,0.84), P=0.001]及冠状动脉再次血运重建[HR=0.70,95%CI (0.52,0.93),P=0.016][19]㊂在本研究中,伊伐布雷定组主要终点事件发生率数明显低于对照组,可能是由于伊伐布雷定组出现心力衰竭再住院率明显低于对照组所致,因此推测伊伐布雷定对CCS合并HFmrEF病人的保护可能与其可减少心力衰竭再入院有关㊂在Kaplan-Meier曲线分析的亚组分析中,伊伐布雷定对心率>80次/min病人的预后具有显著保护作用,而未能改善心率ɤ80次/min 病人的预后,与上述研究结果一致㊂提示在今后临床工作中,对于CCS合并HFmrEF的病人,可根据静息心率判断是否使用伊伐布雷定,并根据心率变化及时调整药物剂量减少潜在的药物副作用㊂Cox回归分显示,ACEI㊁ARB是影响病人预后的独立危险因素,其可能与服用此类药物的病人病情一般较严重,同时有较多的合并症有关,尚需进一步扩大样本量,排除相关的混杂因素从而消除因统计学偏倚导致的异常结果㊂对于CCS病人,心率加快会增加心肌耗氧量并减少心室舒张期的心肌灌注时间,进而导致心肌氧供需失衡㊁局部缺血[7]㊂过快的心率还会加速冠状动脉粥样硬化的进程,进而导致冠状动脉内粥样斑块的破裂,进一步加重心肌缺血[22-23],而心肌缺血是发生心力衰竭最常见的原因之一[24-25]㊂在既往研究中,伊伐布雷定的抗缺血特性已得到充分证实[26-28]㊂BEAUTIFUL 试验结果也表明,伊伐布雷定对预后的保护作用可能是通过拮抗心肌缺血介导的[29]㊂此外,研究表明伊伐布雷定可在一定程度上改善内皮功能并减缓动脉粥样硬化的进展[30-31]㊂故对于CCS合并HFmrEF病人,伊伐布雷定改善预后存在一定的病理㊁生理学基础,但这些机制还需要更多基础研究及临床研究的进一步验证㊂本研究的不足之处:本研究为单中心回顾性队列研究,可能产生偏倚;未动态监测病人心率,未能明确依伐布雷定对病人心率的影响以及服用药物后心率的变化对结局的影响;样本量较小,回归模型的稳定性欠佳;研究对象局限㊂因此,尚需多中心㊁大样本的随机对照研究进行进一步论证㊂综上所述,伊伐布雷定可显著降低CCS合并HFmrEF病人MACE的发生风险,从而改善预后,且伊伐布雷定对病人预后的作用受心率的影响㊂参考文献:[1]STEG P G,BHATT D L,WILSON P W F,et al.One-yearcardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis [J].JAMA,2007,297(11):1197-1206.[2]DALY C A,DE STAVOLA B,LOPEZ SENDON J L,et al.Predictingprognosis in stable angina--results from the Euro heart survey ofstable angina:prospective observational study[J].BMJ,2006,332 (7536):262-267.[3]BURNS R J,GIBBONS R J,YI Q L,et al.The relationships of leftventricular ejection fraction,end-systolic volume index and infarctsize to six-month mortality after hospital discharge followingmyocardial infarction treated by thrombolysis[J].Journal of theAmerican College of 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射血分数中间值心力衰竭的研究进展心力衰竭（Heart failure，HF）是指心脏结构和（或）功能异常导致心室充盈或射血能力受损，引起以组织灌注不足和组织水肿为典型表现的临床综合征，是不同病因导致的复杂临床综合征。

LVEF 在40％～49％之间的HF 既往被定义在HFpEF的范畴，一直未引起人们的重视。

2016年，欧洲心脏病学会（ESC）急性和慢性心力衰竭诊断和治疗工作组首次将射血分数为“40%~50%”的患者命名为射血分数中间值的心力衰竭（HF with mid-range EF，HFmrEF），使其与HFrEF及HFpEF并列成为心衰家族的新成员。

目前针对HFmrEF的研究不断增多，本文就病理生理、流行现状、临床特征、诊断和治疗、预后和转归展开综述如下。

一、HFmrEF的病理生理目前关于HFmrEF病理生理学机制的尚不明确，Jasper Tromp等通过测量37种涉及心肌拉伸、炎症、血管生成、氧化应激、造血过程的生物标志物发现，HFmrFF患者的临床特征和生物标志物谱处于HFrEF和HFpEF患者之间，表明HFmrEF是介于二者之间的一个异质性组。

HFrEF 和HFpEF具有不同的病理生理特点，HFrEF通常主要以心脏收缩功能障碍为主，HFpEF则以心脏舒张功能障碍为主，二者经常有不同程度的重叠，ESC指南提出HFmrEF患者可能同时有轻度收缩功能障碍和舒张功能障碍。

二、HFmrEF的流行现状目前HFmrEF流行情况的资料有限，CHARM及OPTIMIZM研究指出，与HFrEF和HFpEF相比，HFmrEF相对较少见。

现有的LVEF分布研究及HF的队列研究提示HFmrEF 占HF人群的10％～20％。

HFmrEF目前仍代表着一个非常大的群体。

三、HFmrEF的临床特征根据目前研究结果，HFmrEF患者的临床特征位于HFrEF和HFpEF 之间。

HFmrEF有不同的临床表型，常存在很多心血管和非心血管共病，其中常见有：高血压、缺血性心脏病、糖尿病（27％～48％）、心房颤动、贫血、慢性肾功能不全、瓣膜性心脏病等。

射血分数相关的心衰诊断标准The ejection fraction (EF) is a critical measurement in the diagnosis and management of heart failure. It represents the percentage of blood that is pumped out of the heart with each contraction. A normal ejection fraction falls between 50-70%. However, in heart failure, the ejection fraction is often decreased, which can lead to a variety of symptoms and complications.射血分数（EF）是心力衰竭诊断和治疗中的关键测量指标。

它代表每次心脏收缩时泵出的血液的百分比。

正常的射血分数在50-70%之间。

然而，在心力衰竭中，射血分数通常会降低，这可能导致各种症状和并发症。

There are two main categories of heart failure based on ejection fraction: heart failure with reduced EF (HFrEF) and heart failure with preserved EF (HFpEF). HFrEF is characterized by an ejection fractionof less than 40%, while HFpEF is defined as an ejection fraction of 50% or higher. The distinction between these two types of heart failure is important because it can impact treatment decisions and outcomes.根据射血分数，心衰可以分为两大类：射血分数降低的心衰（HFrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）。

2022射血分数中等或轻度降低心力衰竭临床预后和分型研究进展（全文）按照射血分数（EF）对心力衰竭进行分类，可将心力衰竭分为EF降低的心力衰竭（HFrEF ；定义为EF <40%）、EF保留心力衰竭（HFpEF ；定义为EF >50% ）和EF中度降低的心力衰竭（HFmrEF ；定义为EF 40~49% ），HFmrEF 研究的范围为 EF 在 40~50% 之间［1］。

HfmrEF 对心力衰竭患者的临床预后有何意义？三种心力衰竭类型存在哪些不同，三种心力衰竭类型是否可以相互转换，转换后对心力衰竭患者意味什么？此外，准确判断HFmrEF临床预后对于适当的资源分配以及试验的功效和样本量评估在人群水平上很重要。

在个人层面，准确的判断临床预后对于患者、家属和医生有合理的期望并相应地做出治疗决定和治疗的先后次序很重要的。

1HFmrEF 患者的临床预后1.1采用EF对预后进行判断在观察性和大型注册研究中，HFmrEF 或HFpEF患者的主要不良心血管结局风险似乎低于HFrEF患者［2］。

相比之下，与较高的年龄和合并症的存在一致，HFpEF患者发生非心血管事件的风险似乎高于HFrEF和 HFmrEF 患者［3］。

在一些报告中，HFrEF的全因死亡率高于HFmrEF 和HFpEF ［4］，在其他报告中HFmrEF低于HFpEF和HFrEF［5］，在其他报告中在整个EF谱中相似［6］。

2020年对具有可用超声心动图数据的大型数据进行的一项分析表明，EF与死亡率之间存在U型关系，在调整心力衰竭等条件后，非常高的EF值（EF > 65% ）也与死亡率增加有关，二尖瓣关闭不全、室壁厚增加和贫血［7］。

这一观察结果可能为进一步的EF分型奠定了基础，该亚型可能被定义为心力衰竭超正常EF（HFsnEF ；定义为EF>65% ）［7］。

在这些研究中，完全或不同比例的住院患者与门诊患者的入组可能部分解释了异质数据。

射血分数心衰分类新标准
射血分数心衰分类新标准是指根据左心室射血分数（ LVEF）将心力衰竭分为四个等级，以更好地指导临床治疗和预后评估。

具体来说，新标准将LVEF≥50%的心力衰竭定义为非限制性心力衰竭，LVEF在40%~49%之间的为轻度限制性心力衰竭，LVEF在30%~39%之间的为中度限制性心力衰竭，LVEF＜30%的为重度限制性心力衰竭。

这种新的分类方法旨在更准确地反映患者的心脏功能状态，以便医生能够制定更合适的治疗方案。

例如，对于非限制性心力衰竭患者，主要治疗方法是控制高血压、糖尿病等基础疾病，同时使用利尿剂、ACEI/ARB等药物来减轻症状；而对于限制性心力衰竭患者，则需要采取更加积极的治疗措施，如使用β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等药物来改善心脏收缩功能。

此外，新的分类标准还有助于预测患者的预后情况。

一般来说，LVEF 越高，患者的预后越好；而LVEF越低，患者的预后越差。

因此，通过测量LVEF,医生可以更好地评估患者的病情严重程度和治疗效果，并及时调整治疗方案以提高患者的生活质量和生存率。