合成路线:
O H 3C H 3C O O H3C O Pyridine Cl CH3 O CH2Cl2 H3C O O O OH Toluene CH 3 NH 2
+
O
H3C
H3C
H3C O N H
CH 3 O
CHO COOH H2 N HOAc, Hexanes N H
H3C O
CH 3 O H
F Br H 3C N S
CHO OH CH3
Et3N, EtOH H3 C O N H CH3 H3 C O O H2 N O CH3 O O O CH3 CH3 CH3 H3 C O CH3 O O O CH3 CH3 CH3
(CH3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane
A
脂溶性他汀类药物易进入肝脏,同时易透过周 围组织细胞膜。他汀类药主要作用部位在肝脏, 多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。 在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨 基转移酶。 他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳 定,导致细胞功能异常。抑制HMG-CoA 还原 酶会降低血浆辅酶Q10 的量,可能导致肌病 的发生。
本品吸收速度中等,食物可使本品的吸收速度减缓, 但吸收量不变。口服生物利用度约为20%。本品可与 血浆蛋白呈可逆性结合,结合率为88%。稳态平均分 布容积为134L。本品消除半衰期长,tl/2为19h。本品 仅部分(约10%)在肝脏代谢,主要为N-去甲基化和内 酯化。去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半, 内酯化代谢产物活性与原形相当。本品90%经胆汁排 泄,10%经尿排泄,大部分以原形排泄。静脉给药则 72%经肝胆系统清除,28%经肾脏清除。
Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对 羟基化代谢产物,以及各种β-氧化产物。其对 循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于 活性代谢产物。 消除:阿托伐他汀及其代谢 产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆 汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时,因 活性代谢产物的作用,其对HMG-CoA还原酶 抑制活性的半衰期达20-30小时。