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阿德福韦酯相关Fanconi综合征、低磷性骨软化症的临床分析

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阿德福韦酯致低血磷性骨软化症5例临床分析

阿德福韦酯致低血磷性骨软化症5例临床分析

肝脏２０２１年８月第２６卷第８期
·９２５·
（ＡＬＰ）、血肌 酐 （Ｓｃｒ）、甲 状 旁 腺 激 素 （ＰＴＨ）、２５ 羟 基 维生素 Ｄ３［２５（ＯＨ）Ｄ３］、尿α１微球蛋白（Ｕα１ＭＧ）、 ２４小时尿蛋白定量（ＳＯＰ）水平；取２次检测结果的平 均值。
（三）影像学资料 分别采用 ＤＲ 行骨痛部位 Ｘ 线摄片检查，采用 ＤＥＸＡ 行骨密度检查，甲状旁腺显 像检查，以及正电子发射计算机断层显像（ＰＥＴ）／ＣＴ 检查。
进症，慢性胃肠道疾病和手术史等。男性２例，女性３ 例；年龄４７～６４岁，平 均 （５８．２６±４．３７）岁；病 史 ５～ １９年，平均（９．４６±２．３８）年；其中 ＨＢｅＡｇ阳性４例， ＨＢｅＡｇ阴性 １ 例；骨痛时间 １．５～１１．７ 个 月，平 均 （６．７８±１．３９）个月；伴 ＦＳ２例，肾功能衰竭１例。
基金项目：南通市自然科学基金（ＭＳ１２０１５００４） 作者单位：２２６６００ 江苏 南通大学附属海安医院感染病科（季琴，席巍）；南通大学（沈毅） 通信作者：季琴，Ｅｍａｉｌ：２４４６８０４５７９＠ｑｑ．ｃｏｍ
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（四）停 药 效 果 分 别 于 停 药 后 １ 个 月 和 ２ 个 月 时，观察血磷和 ＡＬＰ 水平、ＶＡＳ 和血磷恢复率的变 化。
三、统计学方法 采用 ＳＰＳＳ２０．０软件处理，计量资料用狓珔±狊表 示，采用狋检验；计数资料以（狀，％）表示，采用χ２ 检 验；多组间比较采用单因素方差（犉）分析，组内两两比 较采用 犇狌狀狀犲狋狋狋 检验。犘＜０．０５为 差 异 显 著 有 统 计 学意义。
【关键词】 阿德福韦酯；低血磷性骨 Nhomakorabea化症；血磷；碱性磷酸酶；早期诊断

低剂量阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告 王守庆

低剂量阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告 王守庆
第 ３ ２卷第 １期 ２ ０ １ ６年 １月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ ２Ｎ ｏ ． １ ， Ｊ ａ ｎ ． ２ ０ １ ６
磷、 血钙、 血Ａ Ｌ Ｐ 、 Ｎ Ａ Ｇ水平和肾功能等， 以早期发现肾小管损 伤， 必要时可行骨密度、 Ｐ Ｅ Ｔ－Ｃ Ｔ等影像学检查， 调整抗病毒 药物。
机阴离子转运体 １过表达或多药耐药相关蛋白 ２介导的转运
６ ］ 受到抑制时， Ａ Ｄ Ｖ在近曲小管上皮内蓄积 ［ ， 高浓度的 Ａ Ｄ Ｖ
抑制线粒体 Ｄ Ｎ Ａ复制， 使细胞功能障碍， 致使近端小管氨基 酸、 葡萄糖、 磷酸盐重吸收障碍， 导致获得性范可尼综合征及继 发性低磷性骨软化症， 临床表现为肾性糖尿、 氨基酸尿、 磷酸盐
［ １ ］
ａ ｌ ｐ ｈ ａ － １－ ｍ ｉ ｃ ｒ ｃ ｇ ｌ ｏ ｂ ｕ ｌ ｉ ｎ ， １－Ｍ Ｇ ） １ ５ １ｍ ｇ ／ Ｌ （ ０ １ ２ｍ ｇ ／ 蛋白（ α Ｌ ） ； 尿－ ２微球蛋白（ ２－ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｇ ｌ ｏ ｂ ｕ ｌ ｉ ｎ ， ２－Ｍ Ｇ ） ４ １ ． ５ｍ ｇ ／ Ｌ β β β （ ０ ０ ． ２ ２ ７ｍ ｇ ／ Ｌ ） ； 尿 Ｎ－ 乙酰 β－Ｄ氨基酸葡萄糖苷酶（ Ｎ－ ａ ｃ ｅ ｔ ｙ ｌ ｂ ｅ ｔ ａ －Ｄｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ａ ｍ ｉ ｎ ｉ ｃ ｌ ａ ｓ ｅ ，Ｎ Ａ Ｇ ） ２ ６ ． ５Ｕ／ Ｌ （ ０ １ ４ ． ４Ｕ／ Ｌ ） ； 抗核抗体、 免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原 Ｂ ２ ７ 阴性； 骨密度： 腰椎 Ｌ １ Ｌ ４及左侧股骨颈严重骨质疏松。诊 Ｄ Ｖ相关性范可尼综合征合并低血磷性骨软化症。停用 断为 Ａ Ａ Ｄ Ｖ ， 继续口服骨化三醇、 碳酸钙 Ｄ ３ 、 阿仑膦酸钠片。停药 １ 个月， 骨痛缓解， 可独立行走； 停药 ３个月， 骨痛消失， 双下肢正 常负重。２ ０ １ ５年 ４月复查： 血磷、 血钙、 肾功能、 １－ Ｍ Ｇ 、 ２－ α β 使用恩替卡韦抗病毒治 Ｍ Ｇ恢复正常。但乙型肝炎病情复发， 疗。 ２ ㊀讨论 Ａ Ｄ Ｖ是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药， 口服后， 在

阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例诊治分析

阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例诊治分析

阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例诊治分析王霞;郑慧;章振林【摘要】目的探讨长期服用小剂量阿德福韦酯(10 mg/d)所致低血磷性骨软化症的临床特点,提高临床医生的认识.方法对我院2011年收治的2例慢性乙型肝炎长期服用小剂量阿德福韦酯(10 mg/d)导致的低血磷性骨软化症患者进行分析,并结合国内外相关文献进行复习.结果本组2例患者分别服用小剂量阿德福韦酯(10 mg/d)4年和6年,均在服药3年后出现全身骨痛、活动困难等症状,实验室检查示血磷水平下降,碱性磷酸酶水平增高,停用阿德福韦酯后予以补充活性维生素D和钙剂,治疗后患者临床症状改善,血磷水平恢复正常.结论阿德福韦酯具有肾毒性,其毒性与剂量及用药时间呈正相关;长期服用可导致低血磷性骨软化症,临床医生需提高认识,及早处理.%Objective To investigate clinical manifestations, treatment and prognosis of adefovir dipivoxil ( ADV ) induced hypophosphatemic osteomalacia.Methods Data of 2 chronic hepatitis B patients who developed hypophosphatemic osteomalacia after long - term administration of ADV (10 mg/d ) were analyzed and pertinent literatures at home and abroad reviewed.Results The 2 patients administrated a low dose of ADV for 4, 6 years, respectively.Both developed generalized bone pain, difficult movement and other symptoms after 3 years of administration.By laboratory examination, serum phosphate level decreased, alkaline phosphatase increased.The clinical symptoms improved after supplement of active vitamin D and calcium, serum phosphate returned to normal.Conclusion ADV has nephrotoxicity, which ispositively correlated with doses and medication time.Long - term administration can lead to hypophosphatemic osteomalacia.【期刊名称】《中国全科医学》【年(卷),期】2013(016)015【总页数】4页(P1755-1758)【关键词】骨软化症;磷代谢障碍;阿德福韦酯;药物毒性【作者】王霞;郑慧;章振林【作者单位】南通市第三人民医院骨科;200233,上海市,上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科,骨代谢和遗传研究室;200233,上海市,上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科,骨代谢和遗传研究室【正文语种】中文【中图分类】R589.5;R681阿德福韦酯是阿德福韦的前体药物，是一种单磷酸腺苷核苷酸类似物，体外具有抗病毒活性，如人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、肝科病毒及疱疹病毒［1］。

阿德福韦酯导致低磷骨软化症的临床特点分析

阿德福韦酯导致低磷骨软化症的临床特点分析
三组间甲状旁腺素差异无统计学意义(P>0.05)。8、三组间尿糖阳性、尿蛋白阳性差异无统计学意义(>0.05)。
与中度低血磷组相比,重度低血磷组患者24小时尿磷更低,差异具有统计学意义(P<0.005)。9、与轻度低血磷组相比,中度低血磷组和重度低血磷组患者更容易发生骨量减少(both P<0.001)。
阿德福韦酯导致低磷骨软化症的临床特点分析
背景和目的:HBV感染是全球性公共卫生问题,我国的HBV感染率高,CHB的发病人数众多。ADV是核苷(酸)类似物的代表性药物,在临床上广泛应用于CHB的抗病毒治疗。
近几年,ADV导致的肾损伤,肾性骨病,甚至重度骨质疏松、多发性骨折等,被越来越多的发现并认识。目前ADV造成HO的发病机制尚未被完全阐明,有研究者考虑与肾小管上皮细胞的阴离子转运蛋白主动摄取药物,导致其在肾小管上皮细胞积累等相关。
10、三组患者间是否误诊、是否停药或换药差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:(1)长期应用ADV可能导致HO。
(2)ADV导致HO的主要临床表现为腰背部疼痛、双下肢疼痛、胸肋部疼痛、肢体乏力麻木及周身关节疼痛等症状。(3)ADV导致HO的主要实验室检查特点是血磷的降低、血尿酸的降低,血肌酐、碱性磷酸酶和24小时尿磷升高。
本研究旨在总结ADV导致的HO的临床特点,为ADV导致的HO的早期发现、诊断及治疗提供参考和帮助。方法:回顾性分析2005-2018年收录于中国学术期刊网络出版总库(中国知网CNKI)的ADV导致的HO的个案报道和病例分析,共47例患者。
将纳入的病例按患者性别、年龄、主要临床表现、实验室检查、影像学检查、诊断及治疗情况等进行归纳总结。根据患者血磷水平,分为轻度低血磷组10例(21.28%)、中度低血磷组16例(34.04%)和重度低血磷组21例(44.68%),将三组患者的临床特点进行对比。

阿德福韦酯致低磷性骨软化症6例分析并文献综述

阿德福韦酯致低磷性骨软化症6例分析并文献综述

阿德福韦酯致低磷性骨软化症6例分析并文献综述背景与目的阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil, ADV)是近几年批准用于治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB,乙肝)的核苷酸类抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)药物,2002年9月首次被美国食品药品管理局批准用于CHB的治疗,2005年于我国上市。

其主要是通过抑制乙肝病毒DNA(HBV-DNA)的复制而发挥抗病毒作用,因其对拉米夫定耐药的YMDD变异(HBV-DNA多聚酶结构域C的酪氨酸-甲硫氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸Tyrosine-methionine-aspartate-aspartate, YMDD基因变异)HBV病毒株及对野生HBV均有抑制作用而广泛应用于临床。

阿德福韦酯是阿德福韦生物效应的前体,是一种无环核苷酸类似物,其化学名称为9-[2-[双(新戊酰氧基)甲氧基]磷酰甲氧基]乙基-腺嘌呤,口服吸收后迅速转化为阿德福韦,主要分布于肝脏和肾脏,通过肾小球滤过及肾小管分泌以原型的形式经肾脏排泄,故具有潜在的肾毒性。

阿德福韦酯相关性肾损害的最早报道见于大剂量(60-120mg/d)艾滋病治疗时,主要表现为近曲小管功能障碍、低磷性骨软化症、血肌酐升高及血磷降低等。

但国内外多项研究及药物的Ⅲ期临床试验均提示ADV10mg/d治疗慢性乙型肝炎与对照组相比无明显的肾毒性,显示耐受性良好。

随着阿德福韦酯在临床上长期广泛的应用,目前小剂量的ADV相关性肾损害的报道日趋增多,但临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识不足,本文报道2011年3月至2012年5月于我科确诊为本病的6例患者,并进行文献分析,探讨阿德福韦酯相关性肾损害的临床特点,以期提高临床医生对阿德福韦酯相关性肾损害的认识,警惕ADV的不良反应,定期监测,早期发现、及时停药,以免误诊误治,给患者带来痛苦。

方法收集郑州大学第一附属医院内分泌科2011年3月至2012年5月收治的6例阿德福韦酯相关性肾损害致低磷性骨软化症患者的病历资料。

阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议 P精品PPT课件

阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议 P精品PPT课件
• 肾小管损伤会导致肾小管重吸收功能障碍，可导致尿 磷酸盐等电解质、葡萄糖以及氨基酸 effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology. 2009 May;49(5 SuIpntpelr)n:aSl u1s8e5on-9ly5
结果： ✓ 血磷异常 • 共49例，轻度血磷异常35例（14.4%），中、重度血磷异常的发生率分别为3.3%和2.5% • 1例中度低磷血症患者合并低磷性骨病和周围神经病变 ✓ 发生低磷血症的危险因素 • 性别：男性发生低磷血症的风险是女性的6.348倍； • 年龄：年龄每增加1岁，发生低磷血症的风险增加1.046倍。 ✓ 管理与随访 • 39例轻中度低磷血症患者补磷后低磷血症及肌酐水平好转或无恶化，继续ADV10mg/d治疗 • 9例患者在减少剂量或改变治疗方案后血磷和血清肌酐水平均恢复正常 • 1例重度低磷患者因原发性肝癌死亡
Internal use only
主要内容
• 国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的 低磷血症和骨病的数据
• 阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据 • 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 • 阿德福韦酯治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议
Internal use only
口服核苷类药物治疗相关的肾脏不良事件的发生与 NUC共同肾脏消除途径有关
NUC LAM LdT ETV ADV TDF
肾脏消除途径 肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌 肾小球滤过 肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌 肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌 肾小球滤过+近曲肾小管主动分泌
• 肾小球受损，GFR下降，NUC血药浓度可能升高

阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例

阿德福韦酯致低磷性骨软化症1例张校双;王启荣;王雪省【摘要】目的：提示临床重视阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症。

方法回顾性分析1例乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后导致低磷性骨软化症的临床资料。

结果患者服用阿德福韦酯1日10 mg ，29个月开始出现进行性加重的胸痛，生化、骨密度检测及影像资料显示其出现低磷性骨软化症。

结论阿德福韦酯可致低磷性骨软化症，临床应用时应注意定期复查血清磷。

%Objective To report and analyze the adverse drug reaction induced by adefovir dipivoxil which caused hypophosphatemic osteomalacia ,and to promote the rational drug use in clinic .Methods The clinical data of 1 case of adefovir dipivoxil-induced hy-pophosphatemic osteomalacia was analyzed retrospectively .Results The patient received oral adefovir dipivoxil 10 mg once daily . He experienced progressive bone pain in 29th month ,and adefovir dipivoxil induced hypophosphatemic osteomalacia was showed by laboratory examination ,bone density examinations and imagingexaminations .Conclusion Adefovir dipivoxil could induced hy-pophosphatemic osteomalacia ,so serum phosphate level should be periodically tested .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】2页(P104-105)【关键词】阿德福韦酯;骨软化症;血清磷;乙型肝炎【作者】张校双;王启荣;王雪省【作者单位】解放军二五一医院，张家口 075000;解放军二五一医院，张家口075000;解放军二五一医院，张家口 075000【正文语种】中文【中图分类】R978.71 一般资料患者，男，46岁，主因肝区不适2年，于2010年5月就诊，化验肝功能异常，HBV-DNA-PCR 2.87×108 Iuml-1，明确诊断为慢性乙型肝炎，给予口服阿德福韦酯10 mg 1 d 1次，此后每3个月门诊复查肝肾功、HBV-DNA-PCR、血常规、肝胆脾B超1次，肝肾功能正常、血常规正常、肝胆脾B超无异常，HBV-DNA-PCR呈持续下降，2010年12月复查HBV-DNA-PCR转为阴性，此后一直服用阿德福韦酯，2013年2月患者开始感觉双侧肋骨疼痛，时隐时现，未引起重视，两侧肋区疼痛呈进行性加重，不能侧卧，疼痛剧烈时不敢吸气、言语，打喷嚏时疼痛难忍，生活不能自理，辗转于多家医院，先后诊断为肋软骨炎、关节炎、风湿病、肋间神经痛等，服用多种止痛药物治疗无效，于2013年9月因“双侧胸部疼痛原因待查”收住我院。

阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例

阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例李玲;董光富;张晓;谢悦胜【摘要】Adefovir dipivoxil is commonly used for treatment of chronic hepatitis B. The renal toxicity of adefovir dipivoxil is dose- and time-related, occurring often in patients with a daily dose over 30 mg and those with impaired renal function. We report a case of chronic hepatitis B with a history of taking adefovir dipivoxil at 10 mg/day for 4 years. The patient complained of lumbosacral and joint pain and had the diagnosis of ankylosing spondylitis (AS) or spondyloarthropathy in several hospitals before admission in our hospital. A diagnosis of acquired Fanconi syndrome and hypophosphatemia osteomalacia associated with progressive muscular weakness was made eventually. We reviewed the literature and found reports of only fewer than 10 similar cases. Clinical attention should be given to kidney damage induced by adefovir dipivoxil.%阿德福韦酯是一种常用的治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物.阿德福韦酯的肾毒性具有剂量和时间相关性,多见于30 mg/d以上剂量以及有基础肾功能损害的患者.我们报道1例慢性乙肝患者,服用阿德福韦酯10 mg/d共4年,以腰骶部和膝、髋关节疼痛为主诉就诊,曾辗转多家医院均误诊为强直性脊柱炎或脊柱关节病,最终确诊为获得性Fanconi综合征和低磷性骨软化症伴进行性肌无力,查阅国内外文献,类似报道不足10例,阿德福韦酯的肾损害应引起临床医师的重视.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2011(031)011【总页数】0页(P1956-封面3)【关键词】阿德福韦酯;Fanconi综合征;低磷性骨软化症;低磷血症;代谢性酸中毒;肌无力;强直性脊柱炎【作者】李玲;董光富;张晓;谢悦胜【作者单位】广东省人民医院风湿科/广东省医学科学院,广东广州510080;广东省人民医院风湿科/广东省医学科学院,广东广州510080;广东省人民医院风湿科/广东省医学科学院,广东广州510080;广东省人民医院风湿科/广东省医学科学院,广东广州510080【正文语种】中文【中图分类】R917中国是乙型病毒性肝炎高发国家，阿德福韦酯是一种常用的治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物。

阿德福韦酯治疗导致Fanconi综合征1例及文献复习

阿德福韦酯治疗导致Fanconi综合征1例及文献复习作者：樊伟丁峰来源：《上海医药》2013年第01期摘要本文报道1例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后发生Fanconi综合征。

患者的临床症状出现时间与服用阿德福韦酯时间平行、而在停用阿德福韦酯并补充枸橼酸钾后临床症状缓解，诊断为阿德福韦酯相关Fanconi综合征。

复习文献发现，阿德福韦酯治疗导致的Fanconi 综合征存在剂量依赖性、时间依赖性及可逆性，其中小剂量阿德福韦酯（10 mg/d）治疗慢性乙型肝炎后出现Fanconi综合征的均为亚裔人群。

因此，凡服用阿德福韦酯的患者，无论剂量大小，均需定期进行相关检查，以监测是否发生Fanconi综合征。

一旦发生，应立即换用其他抗病毒药物。

关键词 Fanconi综合征阿德福韦酯慢性乙型肝炎中图分类号：R978.7； R512.63 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）01-0015-03Fanconi’s syndrome caused by adefovir dipivoxil： a case report and literature review*Fan Wei1， 2， Ding Feng1（1. Division of Nephrology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040，China；2. Division of Nephrology，Yixing People’s Hospital， Jiangsu 214200， China）Abstract This p aper reports a case of Fanconi’s syndrome with a history of taking adefovir dipivoxil for treatment of chronic hepatitis B. The occurrence time of the clinical symptoms of patient was consistent with the start time of taking adefovir dipivoxil. Besides， the symptoms were released after the stop of taking the drug and supplement of potassium citrate so that a diagnosis of Fanconi’s syndrome associated with adefovir dipivoxil was made. The literatures were reviewed and it was found that this syndrome treated with adefovir dipivoxil was dose-dependent， time-dependent and reversible. All reported cases of Fanconi’s syndrome caused by a small dose of adefovir dipivoxil （10 mg/d） to treat hepatitis B occurred in Asian population. Therefore， it is suggested that all those who take adefovir dipivoxil， regardless of the dose， should regularly have a relevant check-up and monitor whether Fanconi’s syndrome occurs or not. If so， it should be replaced by other antivirus drugs.Key words Fanconi’s syndrome； adefovir dipivoxil； chronic hepatitis B本文报道1例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韦酯后发生Fanconi综合征及文献复习情况。

产期服用阿德福韦酯导致Fanconi综合征一例报道


刘 ㊀ 慧１ ㊀ 米 ㊀ 杰２ ( １ ������ 山东中医药大学第一临床医学院 , 山东 ㊀ 济南 ㊀２ ５ ０ ０ １ ４; , ) 山东中医药大学附属医院 山东 济南 ２ ������ ㊀ ㊀２ ５ ０ ０ １ ４
葡萄糖㊁ 磷 ㊀㊀F a n c o n i综合征是广泛的近端肾小管功能异常引起氨 基 酸 ㊁ １] .阿 酸盐 ㊁ 碳酸氢盐和其他溶质随尿排泄过多而导致的 一 组 临 床 综 合 征 [ 德福韦酯导致 F a n c o n i综合 征 最 早 见 于 大 剂 量 治 疗 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 感 染, 治疗慢性乙型肝 炎 时 剂 量 较 小 , 且 其 肾 脏 损 害 的 临 床 表 现 易 误 诊㊁ 漏 诊, 相关临床报道少 . 现将 １ 例小剂量服用阿德福韦酯 ３ 年多导 致 骨 痛 为 首发症状的 F a n c o n i综合征报道如下 . １㊀ 病例摘要 患者男性 , 因 双足跟痛伴 肌 无 力 １ 年 于 ２ ６ １岁, ０ １ ５年１ ２月就诊我 院, 患者 １ 年前出现双足跟疼痛 , 后 向 心 性 发 展, 查腰椎 C T 示 :腰 椎 退 行 性变 ; 考虑 腰椎间盘突出 , 后因肋骨骨折㊁ 胫骨骨折 L ２－S １ 椎间盘突出 , 多次就诊于骨科 , 尿糖 ２＋ , 尿蛋白 ２＋ , 未予处理 , ３ 月前患者查尿常规示 : 后查血 １ 月前行 S P E T C T 骨骼显像示全身多处骨骼放射性摄取异常增 高 , / / 钾２ 血磷 ０ 尿蛋白 ３＋ 就诊我科 , 既往史 :慢性乙 型 ������ ６ mm o l L, ������ ５ mm o l L, ㊁ / , 肝炎 １ 现H 乙肝 D 既往 ３年( b s A H b c A b 阳性 , NA 定 量 ＜１ ０ ０ ０ I U m L) g 服用阿德福韦酯 １ 拐杖辅助行走 , 体型消瘦, ０ m ． d －１ 共 ３ 年 . 入院体检 : g , 四肢 肌 力 ４ 级 , 病 理 征㊁ 骨 盆 侧 压 试 验 阴 性, 舌 淡 苔 薄 白, 脉 ４字征( ＋) / / , / 沉 . 血磷 ０ 血尿酸１ ������ ５ ０ mm o l L(正常值 ０ ������ ６ ０~１ ������ ６ ０ mm o l L) ６ ７ u m o l L ( / , / / ,血 钾 血钙２ ２ ０ ８~４ ２ ８ u m o l L) ������ ５ ３ mm o l L (２ ������ ０ ８~２ ������ ６ ０ mm o l L) / / / 血碱性磷酸酶３ 正常值４ ３ ������ ２ mm o l L( ３ ������ ５~５ ������ ３ mm o l L), １ ８U L( ５~ / , / , 血糖 ５ 尿蛋白( 尿糖( 尿蛋白定量 １ ２ ５ U L) ������ ５ ４ mm o l L, ２＋ ) ２＋ ), / , / / , : 维生素 D: 甲状旁腺素 ( ０ ������ ５ ９ ２ ４ h １ ８ ������ ５ n m L( ３ ０~１ ０ ０ n m L) P TH) g g g / / 自身抗体 ㊁ 抗 O ２ １ ������ ０ ７ mL(正常值 １ ５~６ ５ m L), HL A－B ２ ７㊁ C C P㊁ p g p g 均阴性 , 诊断 :结 合 患 者 阿 德 福 韦 酯 服 药 史 ３ 年 , 实验室检查示低磷血症, 低尿酸血症 , 肾性蛋白尿 ㊁ 糖尿 , S P E T C T 骨骼显像示全身多处骨 骼 放 射 性 摄取异常增高 , 怀疑为阿德福韦 酯 致 F a n c o n i综 合 征 . 予 停 用 阿 德 福 韦 酯 改恩替卡韦 ０ 并 予 枸 橼 酸 钾 颗 粒㊁ 碳 酸 钙㊁ 骨化三 ������ ５ m ． d －１ 抗病毒治 疗 , g 醇及中药五子衍生丸加减 ( 方 剂 组 成: 菟 丝 子㊁ 五 味 子㊁ 枸 杞 子㊁ 覆 盆 子㊁ 车 ㊁ 前子 ㊁ 山药 ㊁ 熟地 ㊁ 山萸肉 ㊁ 丹皮 ㊁ 石韦 ㊁ 金 樱 子) 百令胶囊 等 治 疗, ２月后复 / / 查血钾 ４ 血磷 ０ 尿常规阴性 , 疼痛症状改善 . ������ ２ ８ mm o l L㊁ ������ ８ ９ mm o l L, ２㊀ 讨论 阿德福韦酯引起肾脏损害 的 机 制 与 肾 小 管 阴 离 子 转 运 蛋 白 －１ 和 多 / 药耐药相关蛋白 ２ 两者可引起阿德福韦酯在近曲 小 管 上 皮 细 胞 中 ４ 有关 , 蓄积, 高浓度的阿德福韦酯可影响线粒体的代谢 , 使线粒体 D NA 数量明显 ５, ６] , 减少或耗竭 , 从而引起肾小 管 上 皮 细 胞 凋 亡 , 导 致 肾 小 管 功 能 障 碍[ 继 而发生一系列重吸收功能障 碍 的 病 理 变 化 , 临 床 主 要 表 现 为 低 血 尿 酸㊁ 低 血磷 , 碱性磷酸酶 ㊁ 尿糖 ㊁ 尿蛋白 ㊁ 尿磷增高等 .
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Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００４，６６：
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ＢＪ．ｃｈｍｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，
４５・５０７＿５３９．
『５］李玲，董光富，张晓，等．阿德福韦酯致Ｆａｎｃｏｎｉ综合征和低磷性 骨软化症并进行性肌无力１例［Ｊ］．南方医科大学学报，２０ｌｌ，
性。本研究对４例长期应用小剂量ＡＤＶ（１０ｍ∥ｄ）后出现Ｆａｎｃｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症乙肝患者的临 床表现、治疗转归进行总结，并结合相关文献就其临床特点、发病机制等方面进行分析。
【关键词】
阿德福韦酯；Ｆａｎｃｏｎｉ综合征；低磷血症；骨软化症
ＣｌｉＩｌｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＦａｎｃｏＩｌｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ惦ｔｅｏｍａｌａｃｉａ
表２ ４例患者的骨密度检查及ＥｃＴ报告结果
１
０００拷贝／ｍｌ。转氨酶、血常规、红细胞沉降率、风湿系列、甲
有［１］：（１）肾小管上皮细胞膜上的某种转运蛋白与ＡＤｖ有很强 的亲和力，这种转运蛋白在亚裔人群中过表达。导致细胞内 ＡＤｖ水平明显升高；（２）亚裔人群中慢性乙型肝炎发病率较 高，服用ＡＤＶ的人群基数较大。 ＨＢｖ感染本身对肾脏的损害是否占有一席之地尚不明确。 目前研究显示，ＨＢＶ可以通过多种途径引起肾小管上皮细胞的 凋亡及免疫功能紊乱¨“。但是，本院４例患者临床症状均出 现在服用ＡＤｖ后的７年内．与ＨＢｖ感染时间并不存在显著关 联；同时，在停用ＡＤｖ、补充钙磷制剂后，症状明显好转，提示长 期服用ＡＤｖ所导致的。肾毒性应该是发病的主要原因。 因此，对于长期服用ＡＤＶ
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Ｊ｝．ＪＡＭＡ，１９９９，２８２：２３０５．２３１２．
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酐水平增高，经４８周治疗后有３５％的患者出现肾功能损害，７２ 周后增加到５０％Ｌ２ Ｊ，用量减至６０ ｍ∥ｄ时，随访４２周后肾损害 的发生率为２７％＿３。，而３０ ｍ∥ｄ的治疗量持续４８周后发生率 为１３％，１０ ｍｇ／ｄ与３０ ｍ∥ｄ相比，肾毒性的风险又进一步降 低［４ Ｊ。这种。肾毒性是可逆的，若治疗过程中出现Ｆａｎｃｏｎｉ综合 征、低磷性骨软化症的表现，停用ＡＤＶ后，临床症状可显著减 轻，尿常规、血生化、肾功能逐步恢复正常，预后较好。 为研究ＡＤｖ治疗乙型肝炎的有效性、安全性和耐受性，法 国学者分别对其在１０ ｍｇ／ｄ和３０ ｍ∥ｄ剂量下进行了双盲、随 机、安慰剂对照研究。经６４周的随访观察，３０ ｍ∥ｄ剂量组中 ３５％患者出现了轻微的肾毒性，而１０ ｍｇ／ｄ剂量组未发现肾损 害病例［３ｊ。因此一直以来，１０ ｍ∥ｄ剂量被视为ＡＤＶ的相对安 全剂量．认为一般不会产生肾毒性作用。然而，随着此药临床 应用时间的延长和应用人群的扩大，近年来国内外不断有此剂 量导致肾损害的病例报道，ＡＤｖ的安全性再次引起临床工作者 的重视。此类报道主要集中在中国、韩国、日本、土耳其、澳大 利亚【４。…，目前尚未见欧美国家的类似病例。提示ＡＤＶ导致 的低磷血症以亚裔患者为多。存在种族特异性的原因可能
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１０００石６９９．２０１４．０１．叭２
作者单位：２５００１２济南，山东大学齐鲁医院内分泌科：第一作者现在山东大学第二医院 通信作者：蒋玲。Ｅｍａｉｌ：ｊｊａｎｇｌｌｎ妒６＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
万方数据
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・４７・
・临床研究・
阿德福韦酯相关Ｆａｎｃｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症的临床分析
李晓静蒋玲张燕燕张晓黎侯新国
【提要】
阿德福韦酯（ＡＤＶ）是临床常用的一种抗乙型肝炎病毒药物，其肾毒性具有剂量和时间依赖
［７］王东，任安，叶山东．阿德福韦酯致Ｆａｎｃｏｎｉ综合征一例［Ｊ］．中 华内科杂志，２０１１．５０：９７ｌ－９７２． ［８］ｗｏ“ｇ 血ｅｒ
Ｔ，Ｇｉｒｇｉｓ ｃＭ，Ｎｇｕ Ｍｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｏｓｌｅｏｍａｌａｃｉａ ｌｏｗ—ｄｏｓｅａｄｅｆｏｖｉｒ
ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ
１０
状腺功能、性腺功能及肿瘤指标无显著异常。骨髓穿刺骨髓象 大致正常。血生化指标及尿液化验结果见表１。 ３．骨密度、影像学检查：３例男性均＞５０岁，１例女性为绝 经后妇女。骨密度及全身骨骼ＥｃＴ结果见表２。 ４．诊断、治疗及转归：４例患者长期服用ＡＤｖ（１０ ｍ∥ｄ） 后，均出现全身乏力或多部位骨痛、进行性加重的活动困难；住 院后经全面检查，排除风湿性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤骨 转移、运动神经元病、遗传及中毒性疾病，辅助检查提示低血 磷、高尿磷、高尿钙、糖尿、蛋白尿、低尿酸血症，血钾偏低，血 钙、甲状旁腺素（ＰＴＨ）水平正常．提示为近端肾小管多功能缺 陷性疾病；维生素Ｄ显著缺乏，碱性磷酸酶（ＡＫＰ）显著升高，骨 密度检查提示严重骨质疏松．结合ＥｃＴ结果，最终诊断为ＡＤｖ 引起的Ｆａｎｃｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症。停用ＡＤＶ，改为恩替 卡韦０．５ ｍ∥ｄ抗病毒治疗，并加用中性磷溶液、活性维生素Ｄ、 钙剂、枸橼酸钾合剂治疗，血磷水平逐渐升至正常范围（表１）。 ２个月后电话随访，４例患者乏力、骨痛症状均明显减轻，肢体 活动情况较前改善，可自主站立甚至正常缓步行走。 三、讨论 ＡＤｖ通过抑制ＨＢｖ—ＤＮＡ多聚酶或逆转录酶的活性，终止 病毒ＤＮＡ链的延长，从而起到抗乙肝病毒的作用。其在体内 可迅速转化为ＡＤｖ，主要依靠。肾小球的滤过和。肾小管的分泌作 用而经肾脏排泄，因此具有潜在的肾毒性。ＡＤｖ引起的肾毒性 具有以下特点：剂量依赖性、时间依赖性、可逆性［１一。最初有研 究报道，ＨＩｖ患者应用ＡＤｖ
３１－１９５６一１９５７．
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ｐａｔｉｅｎｔ
Ｊ．Ｇｕｔ Ｌｉｖｅｒ，２０１０，４：３８９—３９３．
ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ，２０ｌｌ，４５：
［１２］王轩，袁伟杰．乙型肝炎病毒损伤肾小管上皮细胞机制的研究进 展『Ｊ］．中华。肾脏病杂志，２０１２．２８：４２ｌ＿４２３． （收稿日期：２０１３旬２一１９）
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２。实验室检查：除ｌ例乙肝Ｅ抗原（ＨＢｅ鲰，一）外，其余３
例患者人院时病毒学检查均提示乙肝表面抗原（ＨＢｓＡｇ，＋）， ＨＢｅＡｇ（＋），乙肝病毒核心抗体（ＨＢｃＡｂ）．ＩｇＧ（＋），乙型肝炎病
毒前ｓ１抗原（Ｐｒｅｓｌ．鲰，＋），乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）．ＤＮＡ定量＜
４例患者的相关实验室检查结果
注：ＡＫＰ：碱性磷酸酶；ＰＴＨ：甲状旁腺素；２５（０Ｈ）Ｄ：２５羟维生素Ｄ
１２０
ｍｇ／ｄ的慢性乙肝患者，若出
现骨痛、乏力、活动受限，实验室检查显示低血磷、高尿磷、蛋白
尿、氨基酸尿、糖尿、肾小管酸中毒，而血钙、胛Ｈ水平正常，
ＡＫＰ水平升高，影像学示代谢性骨病、骨质疏松，在排除其他病 因后．应考虑到ＡＤｖ相关Ｆａｎｃｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症的 可能，以减少临床误诊率和漏诊率。对长期服用此药的患者， 建议定期监测尿常规、血生化等指标，尤其是血钙、磷。若出现 骨痛症状．建议立即换用其他抗病毒药物以防止并发症的发
ｏｆ ＡＤＶ（１ Ｏ
ｍ∥ｄ）．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ；Ｆａｎｃｏｎｉ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉａ；Ｏｓｔｅｏｍａｌａｃｉａ
（（冼ｉ凡．，Ｅ佗ｄｏｃｒｉ，加Ｚ＾和￡０６，２０１４。３０：４７＿４９）
阿德福韦酯（ＡＤｖ）相关的肾毒性报道，最初仅见于感染人 类免疫缺陷病毒（ＨＩｖ）患者大剂量应用此药时（６０．１２０ ｍ∥ｄ），临床表现为Ｆａｎｃｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症。近年发 现，慢性乙肝患者长期应用小剂量ＡＤｖ（１０ ｍ∥ｄ）亦可出现相 应症状。本研究总结了在本院就诊的４例应用ＡＤｖ而最终导 致Ｆａｎｅｏｎｉ综合征、低磷性骨软化症的慢性乙肝患者，对其临床 特点、治疗转归进行了分析。 一、对象和方法 ２０１２年１月至２０１２年８月因“乏力、骨痛”在本院内分泌 科就诊的４例患者，其中男性３例，女性１例，均有慢性乙肝病 史及ＡＤＶ长期用药史（３．５～７年）。 二、结果 表１