口服疫苗的研究进展
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全球疫苗行业五价口服轮状病毒疫苗销售额及接种情况未来目标接种率90%对单价疫苗替代空间较大提示:人类轮状病毒(humanrotavirus,HRV)是导致全球儿童急性重症腹泻的主要原因,每年约有人类轮状病毒(human rotavirus,HRV)是导致全球儿童急性重症腹泻的主要原因,每年约有52.5 万名五岁以下儿童死于腹泻病。
我国已将其列为国家重点防治的“小儿四病”之一。
据CDC 估算,在我国 5 岁以下儿童中,每年约发生轮状病毒腹泻1300 万人次,每年轮状病毒腹泻门诊病例约250 万人次,每年轮状病毒腹泻住院病例约23 万人,据相关卫生部门统计,每年儿童轮状病毒腹泻累计医疗花费近8 亿元。
相比于发达国家和发展中国家(以金砖五国和部分亚洲国家为例),我国轮状病毒发病致死率较高。
在 5 岁以下儿童中,每10 万人中就有 3.5 人会因轮状病毒死亡,远高于其他发达国家。
而与发展中国家相比,中国的死亡率是俄罗斯的 6 倍,巴西的 3 倍。
针对婴幼儿感染轮状病毒,目前尚无特异治疗方法,有效的疫苗预防尤为重要。
图表:2013 年世界主要国家 5 岁以下儿童轮状病毒死亡率(每10 万人)资料来源:整理目前,全球上市的口服轮状病毒疫苗主要有单价苗以及多价苗,最为畅销的是默沙东的RotaTeq以及GSK 的RotaRix,国内目前仅有兰州所的单价口服轮状病毒疫苗-罗特威上市,18 年 4 月RotaTeq 已经获得生产批件,预计将于下半年上市。
默沙东-RotaTeq:为五价口服轮状病毒疫苗,2006 年 2 月获得FDA 批准上市,2008 年10 月17 日经WHO 认定为优先发展疫苗之一,截止2017 年该疫苗已在95 个国家和地区投入使用,累计接种剂量近 2.22 亿剂次,为全球7900 万婴幼儿提供保护,是全球使用最为广泛的轮状病毒疫苗之一。
RotaTeq 适用于 6 到32 周的婴儿,口服接种三剂用于预防轮状病毒肠胃炎,根据美国CDC 披露,目前接种价格为69.12 美元/剂。
新型冠状病毒疫苗的研究与探讨一、前言新型冠状病毒疫苗自从出现以来,便受到了世界各国的广泛关注,因为新型冠状病毒疫情的爆发不仅严重威胁到了人们的生命安全,也严重影响了整个世界的经济和社会发展。
疫苗被认为是控制疫情的有效手段,因此在全球范围内多个国家及地区开始了疫苗的研究和生产。
本文将从疫苗的概述、疫苗的研究成果、疫苗的生产工艺、疫苗的应用等方面来对新型冠状病毒疫苗进行研究和探讨。
二、疫苗的概述疫苗是预防疾病的一种有效方法,通过注射、口服等方式,将病原体的部分或全部成份作为疫苗给人体进行免疫,以达到预防疾病的效果。
疫苗可以大大提高人体免疫力,减轻或避免疾病导致的伤害。
三、疫苗的研究成果目前,关于新型冠状病毒疫苗的研究已经取得了一定的成果,其中包括病毒的分离和鉴定、疫苗的研制和临床试验等。
研究结果显示,新型冠状病毒的接种疫苗能够提高免疫力,有效预防疫情的传播。
四、疫苗的生产工艺新型冠状病毒疫苗的生产工艺主要包括病原体的分离、纯化和培养,再根据病原体的不同特性,利用适当的材料和方法进行疫苗的制备和检测,最后对疫苗进行灭活、活体、重组等处理,以确保疫苗在使用过程中的安全性和有效性。
五、疫苗的应用目前,全球已有多种新型冠状病毒疫苗获得了批准和使用,比如中华人民共和国以及其他许多国家和地区的科学家已经成功研制了多种疫苗,其中包括阿斯利康疫苗、辉瑞疫苗、莫德纳疫苗等,这些疫苗均已经获得了世界卫生组织的认证。
六、结论新型冠状病毒疫情持续爆发,形势严峻,有效的疫苗可为预防和治疗疾病提供有力保障。
虽然目前已有多种新型冠状病毒疫苗取得了一定的成果,但疫苗研究的过程还需要不断的优化和完善,我们也需要继续关注疫苗研究的进展,加快疫苗在全球范围内的推广应用。
七、参考文献1.张国庆,陈娜娜,赵玉环.新型冠状病毒疫苗研究进展 [J].中华实验与诊断杂志,2021,25(5):1032-1035.2.王洁英,陈喻然,王九芳.新型冠状病毒疫苗生产工艺 [J].中华实验与诊断杂志,2021,25(5):1032-1035.3.李晨阳,李宁,傅开策.新型冠状病毒疫苗的应用前景 [J].临床免疫学与微生物学杂志,2021,25(5):1032-1035.。
口服生物疫苗的发展前景随着人类文明的发展和科技的进步,人类对于健康的关注也越来越高,人类的医疗卫生事业也日益发展。
疫苗作为一种预防疾病的措施,在人类医疗卫生事业中起着至关重要的作用。
而随着生物技术的进步,口服生物疫苗也逐渐得到重视。
本文将从口服生物疫苗的定义、优点、挑战和前景等方面展开讨论。
一、口服生物疫苗的定义口服生物疫苗是指通过口腔给药给予患者的生物制品,其主要作用是预防、治疗病原体感染。
与传统疫苗相比,口服生物疫苗的优势在于:易于制造、便于使用、无需注射、无需专业医师操作、减少感染人员与环境的污染,同时也可以减轻孩子的疼痛和恐惧感。
二、口服生物疫苗的优点1.便于使用传统疫苗一般需要注射,对于一些人来说是一种比较痛苦的经历。
而口服生物疫苗则足不出户,同样可以达到预防传染病的效果,而且不需要打针,方便了接受疫苗注射的患者。
2.易于制造传统疫苗的制造需要大量纯化病原菌或病毒,使得疫苗生产过程复杂,难以大规模生产。
而口服生物疫苗的制造相对简单,其生产成本相对较低,有望成为一种具有高效率和可持续的预防性医疗药物。
3.无需专业医师操作口服生物疫苗是通过口腔给药的形式,无需专业医师的施药,患者不需要去看医生,促进了疫苗给药的普及和传播。
4.环保健康口服生物疫苗的使用不需要注射器等医疗设备,避免了医疗废物对环境的污染,减少了传统疫苗对环境造成的负面影响,同时也可以减少病毒跨界传播的机会,从而有效防止疾病的扩散。
三、口服生物疫苗面临的挑战1.疫苗存储难度大口服生物疫苗的病原菌易受环境温度、湿度等因素影响,容易失活或变异,存储和运输难度较大,需要采取相应的措施保证疫苗的品质。
2.药效不稳定口服生物疫苗的药效受到多种因素影响,药效不稳定,容易受到消化液和病毒不适合的环境等因素影响,从而影响预防效果。
3.需要创新技术的支持口服生物疫苗作为一种新型疫苗,需要创新技术的支持,生产过程需要借助微生物、生物化学、生物工程、分离技术等科技手段,这也对生产过程的规范化和标准化提出了要求。
乳酸菌用作口服疫苗表达载体的应用研究进展亓秀晔;刘乃芝;程福亮;徐海燕;谷巍【摘要】乳酸菌是人和大多数动物肠道内的常见细菌,被公认为绿色安全级微生物,可以在机体内粘附、定植和复制,益生作用和免疫原性使其成为最有前景的活菌载体.利用基因工程手段插入外源基因制备重组乳酸菌口服疫苗,能够持续刺激机体分泌特异性抗原蛋白,多个基因的插入甚至能达到一免治多病的目的.口服免疫效果优于注射免疫,治疗成本也大大降低.该文论述了乳酸菌活载体疫苗的优势,对乳酸菌表达载体在动物疫病防控及代谢产物调控上的应用等方面的研究进行综述,并对其应用前景进行分析和展望.【期刊名称】《中国酿造》【年(卷),期】2019(038)006【总页数】6页(P18-23)【关键词】乳酸菌;口服疫苗;表达载体;动物疫病【作者】亓秀晔;刘乃芝;程福亮;徐海燕;谷巍【作者单位】山东宝来利来生物工程股份有限公司山东省动物微生态制剂省级重点实验室,山东泰安 271000;山东宝来利来生物工程股份有限公司山东省动物微生态制剂省级重点实验室,山东泰安 271000;山东宝来利来生物工程股份有限公司山东省动物微生态制剂省级重点实验室,山东泰安 271000;山东宝来利来生物工程股份有限公司山东省动物微生态制剂省级重点实验室,山东泰安 271000;山东宝来利来生物工程股份有限公司山东省动物微生态制剂省级重点实验室,山东泰安271000【正文语种】中文【中图分类】TS201.1疫苗是用病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法,制成的用于预防传染病的自动免疫制剂[1]。
作为关乎人民群众健康、公共卫生安全及国家安全的特殊产品,接种疫苗在整个人类社会安全中起着重要作用。
活载体疫苗(live vector vaccine,LVV)是通过分子生物学手段将有效的目的抗原编码基因导入活载体(无或弱毒的细菌或病毒),从而构建重组菌(毒)株,使目的基因随着重组菌(毒)株在宿主体内的增殖而大量表达,从而诱发相应的免疫保护应答,是目前最具发展潜力的新型基因工程疫苗之一[2]。
口服免疫耐受的机理及应用研究进展戴敏;陈颖;马萍【摘要】口服免疫耐受(oral tolerance)是指口服可溶性蛋白抗原刺激机体后形成的对该抗原无免疫的应答,对其它抗原仍能应答,这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态,不会导致自身免疫病的发生。
口服耐受可阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答,而这些菌群乃机体正常消化和吸收功能所必需的,同时应用口服耐受这一原理,为治疗自身免疫疾病、变态反应性疾病提供了新的途径和思路[1]。
从W ells和Osbom e于1911年报道给动物喂卵清蛋白(OVA)抗原后,能减轻再次注射OVA所发生的变态反应,已有近100年的历史。
人们对口服耐受进行了一系列的基础和临床研究,已取得不错的成果。
现就口服耐受的机理及其应用的进展作一简要综述。
1口服免疫耐受产生的结构基础黏膜相关淋巴组织是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的淋巴细胞,是执行局部特异性免疫功能的主要场所。
与口服耐受密切相关的是肠相关淋巴组织(GALT)。
GALT由上皮内淋巴细胞(IEL)、固有层淋巴细胞(LPL)、派氏集合淋巴结(Pey er’s Patch,PP)和肠系膜淋巴结组成。
PP是小肠的黏膜滤泡组织,主要由膜细胞(m emb...【期刊名称】《现代临床医学》【年(卷),期】2009(035)002【总页数】2页(P85-86)【作者】戴敏;陈颖;马萍【作者单位】成都中医药大学,四川,成都,610075;成都中医药大学,四川,成都,610075;成都中医药大学,四川,成都,610075【正文语种】中文【中图分类】R392.12口服免疫耐受(oral tolerance)是指口服可溶性蛋白抗原刺激机体后形成的对该抗原无免疫的应答,对其它抗原仍能应答,这不同于免疫缺陷或使用免疫抑制剂后造成的抑制状态,不会导致自身免疫病的发生。
口服耐受可阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答,而这些菌群乃机体正常消化和吸收功能所必需的,同时应用口服耐受这一原理,为治疗自身免疫疾病、变态反应性疾病提供了新的途径和思路[1]。
新型疫苗研究的突破性进展前沿科研论文解读在全球疫情的影响下,疫苗研究成为全球科学界的焦点。
近年来,新型疫苗的研究也取得了突破性的进展,为人类抵御疾病提供了新的希望。
本文将解读一篇相关的科研论文,探讨其中的创新思路和实验结果。
论文的题目为《利用纳米技术提高疫苗递送效率及免疫反应》。
在该论文中,研究团队通过利用纳米技术,寻求提高疫苗递送效率和增强免疫反应的新途径。
首先,该论文提到了传统疫苗在递送效率和免疫反应方面的局限性。
传统疫苗往往采用注射或口服等传统方式进行递送,但其效果不尽如人意。
研究团队的目标是寻找一种新的递送方式,能够提高疫苗在人体内的吸收率和免疫反应。
为了实现这一目标,研究团队采用了纳米技术。
纳米技术是一种可以操控材料在纳米尺度的技术,具有较大的表面积和更好的生物相容性。
在研究中,研究团队利用纳米材料将疫苗包裹起来,形成纳米疫苗递送系统。
接下来,研究团队对纳米疫苗递送系统进行了一系列的实验验证。
首先,他们使用动物模型进行了体内实验,发现纳米疫苗递送系统相较于传统方式,具有更高的疫苗吸收率和更强的免疫反应。
这为纳米疫苗的临床研究提供了有力的实验基础。
此外,研究团队还探讨了纳米疫苗递送系统的生物相容性。
结果显示,纳米疫苗递送系统对机体没有明显的毒副作用,表明其可能具备较好的生物安全性。
这将对纳米疫苗的商业化应用提供良好的前景。
论文还提到了纳米疫苗递送系统的应用前景。
由于其具备高递送效率和良好的生物相容性,在预防传染病和治疗癌症方面都有广阔的应用前景。
此外,纳米疫苗递送系统还可以应用于个性化医疗领域,为实现个体化预防和治疗提供新思路。
综上所述,这篇论文通过利用纳米技术的研究和应用,提出了一种新型疫苗递送系统,并且在实验验证中取得了令人瞩目的成果。
纳米疫苗递送系统具有较高的递送效率和免疫反应,同时也表现出良好的生物相容性。
未来,纳米疫苗递送系统在传染病预防、肿瘤治疗和个性化医疗方面的应用前景广阔。
口服脊髓灰质炎减毒活疫苗相关病例研究现状周爽【期刊名称】《预防医学情报杂志》【年(卷),期】2007(23)4【摘要】“脊髓灰质炎”(简称脊灰)是由脊灰病毒引起的一种急性肠道传染病,疫苗免疫预防是控制乃至消灭脊灰最重要的策略。
世界卫生组织(WHO)推荐用于全球消灭脊灰的主导疫苗是口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(OPV)。
OPV在安全性方面存在一定问题:服用OPV可能引起麻痹型病例,即疫苗相关病例(vaccine-associated paralytic poliomyelitis,VAPP)。
目前除了非洲以外,各大洲均有关于VAPP发生的报道。
20世纪90年代以来,我国有近20个省、市、自治区报告发生了VAPP病例。
WHO1970-1979年对6个国家的VAPP进行研究,发病率为0.07/100万,其中55%为Ⅲ型相关病例,38%为Ⅱ型相关病例,Ⅰ型的仅为7%,服苗病例主要由Ⅲ型疫苗病毒引起,接触病例中Ⅱ型疫苗病毒多见。
VAPP发病机制主要有病毒基因突变、病毒基因重组、免疫缺陷等。
消灭脊髓灰质炎以后是否应停止脊灰疫苗免疫并以此作为全球消灭脊灰的最终目标是全球专家正在讨论的问题。
【总页数】5页(P436-440)【关键词】脊髓灰质炎;口服;疫苗;疫苗相关病例【作者】周爽【作者单位】重庆市疾病预防控制中心【正文语种】中文【中图分类】R186【相关文献】1.浙江省江山市首例口服脊髓灰质炎减毒活疫苗致疫苗相关病例的调查分析 [J], 周庆荣2.口服脊髓灰质炎减毒活疫苗致疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎病例1例的调查 [J], 徐建荣;陈子萌;陈剑霞3.口服脊髓灰质炎减毒活疫苗引起疫苗相关病例一例 [J], 郑莉;孙爱军;王晓霞4.口服脊髓灰质炎减毒活疫苗引起的脊髓灰质炎相关病例1例调查报告 [J], 孙桂艳5.菏泽市1例接种二价脊髓灰质炎减毒活疫苗发生rⅢ型脊髓灰质炎疫苗相关病例报告 [J], 刘现军;马燕如;孙方;马瑞芳;马敬仓因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
植物生物反应器生产口服疫苗的研究进展摘要随着基因工程技术的快速发展、植物转基因技术的日趋成熟,植物已成为基因重组生物制品的重要表达载体。
利用转基因技术构建植物生物反应器生产口服疫苗是目前新兴的研究领域。
综述了亚单位抗原在转基因植物中的表达系统、转基因植物生产的重组疫苗、转基因植物疫苗存在的问题及解决方法等,并展望了其研究趋势和应用前景。
关键词植物生物反应器;口服疫苗;转基因植物中图分类号q946.1;r282.71文献标识码a文章编号1007-5739(2009)08-0210-02随着分子生物学技术的发展,植物生物反应器生产口服疫苗的研究异常活跃。
从1983年首次获得转基因植物至今,植物基因工程的研究取得了飞速的发展。
以转基因植物作为生物反应器来生产药用蛋白,如抗体、疫苗等也成为国际上植物基因工程一个新的发展趋势。
迄今为止,在转基因植物中表达的抗原基因约有20多种,随着研究的深入,转基因植物疫苗以其可食性、廉价性,成为应用广泛而有发展潜力的疫苗。
1植物生产口服疫苗的不同表达系统利用植物生物反应器生产口服疫苗的过程包括目的基因的克隆、高效表达载体的构建、植物细胞的遗传转化、受体细胞的组织培养与植株再生、转化植株的栽培、目标产品分离纯化与纯度鉴定等。
其载体表达系统为:稳定表达系统与瞬时表达系统。
1.1稳定表达系统稳定转化是将目的基因整合到转基因植物的核基因组或叶绿体基因组中,能够稳定表达目的蛋白的转基因植株称为稳定表达系统。
1.1.1核表达系统。
通过根癌农杆菌(agrobacteriumtumefaci-ens)介导。
农杆菌ti质粒中含一段t-dna,能与植物核基因组dna发生同源重组,在t-dna两侧插入外源基因,外源基因就能与t-dna一起随机整合到植物核基因组中。
mason等将乙型肝炎病毒表面抗原(hbsag)基因转入马铃薯中并获得表达,并用薯块饲养小鼠,在小鼠体内检测到保护性抗原包括黏膜抗体,以抵御细菌的侵染。
口服重组幽门螺杆菌疫苗研制成功等作者:来源:《家庭医学》2009年第07期口服重组幽门螺杆菌疫苗研制成功据国家科技部公布的消息,由第三军医大学邹全明教授领衔的科研团队,历经15年的攻关,在世界上率先研制成功口服重组幽门螺杆菌疫苗,日前已获得国家食品药品监督管理局颁发的国家一类新药证书,是一项具有完全自主知识产权的新发明。
幽门螺杆菌是引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤等多种上消化道疾病的罪魁祸首,而且与胃癌密切相关,被世界卫生组织列为一类致癌因子。
据分析,我国幽门螺杆菌感染者超过6亿,每年导致胃癌死亡约20万人。
如何预防和根治幽门螺杆菌对人体的危害,一直是国际医学界的难题。
邹全明教授等人通过采用基因工程技术,在世界上最先完成了幽门螺杆菌Ⅲ期临床试验,有超过5 000人受试。
研究结果表明,该疫苗具有良好的安全性,预防幽门螺杆菌的保护率为72.1%。
专家介绍,这一研究成果对预防和控制幽门螺杆菌感染具有重大意义,标志着我国原创性疫苗研究取得重大突破,对今后新型疫苗的研发具有借鉴意义。
目前,有关后续研发工作已列入国家“重大新药创制”科技专项。
心肺复苏省略人工呼吸环节在最近召开的第14届中国心律学论坛新闻发布会上,与会专家一致建议心肺复苏急救省略人工呼吸环节,改用单纯胸外按压复苏技术,以提高复苏成功率。
心肺复苏是针对呼吸、心跳停止的急症危重患者所采取的抢救措施。
经典的心肺复苏方法是每做15次胸外按压,交替进行2次口对口的人工呼吸。
但近年来多项研究证实,在心肺复苏过程中,正确有效的胸外按压尤其重要。
通过正确的胸外按压,可以保证重要脏器,特别是大脑的供氧,达到人工呼吸的效果。
正常人呼吸时肺的潮气量在500毫升左右,而有效的胸外按压可以使肺进气量达到300-400毫升,基本可以维持人体的氧需求,因此人工呼吸可以省略。
同时,人工呼吸方法不容易掌握,反而会延误实施胸外按压。
美国研究显示,单纯胸外按压复苏成功率为57%,经典心肺复苏的成功率仅为20%。
转基因口服疫苗水果研究获成功
龙越
【期刊名称】《农村实用技术》
【年(卷),期】2007(000)012
【摘要】目前,世界上有上百名科学家正在寻求开发口服疫苗。
医生们正在努力获得某种可人工控制的水果或蔬菜,人们在服用这些水果或蔬菜后,会对某种病毒或特定的病菌产生抵抗力。
【总页数】1页(P23)
【作者】龙越
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】S641.2
【相关文献】
1.转基因植物口服疫苗研究进展 [J], 朱宏;赵凯;段可;唐雪明
2.转基因番茄口服疫苗的研究进展 [J], 郑卿;郭书巧;葛才林;倪万潮
3.我国转基因产品检测获突破转基因产品检测试剂盒研发成功 [J],
4.利用转基因植物生产畜禽口服疫苗的研究进展 [J], 蒋安;王高富;周鹏;汪超;张素辉
5.转基因口服疫苗水果研究成功 [J], 无
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口服疫苗的研究进展
随着全球疫情的爆发,疫苗成为人们最为关注的话题之一。
作为预防传染病最重要的手段之一,疫苗的研究也一直备受瞩目。
而口服疫苗,一项旨在通过口腔给药而不是注射的疫苗研究,近年来引起了越来越多的研究兴趣。
口服疫苗的研究起源于20世纪60年代,致力于在给药的同时增强某些免疫反应。
这种方式的理论基础是口腔黏膜和肠道黏膜经过免疫学处理后能够激活机体免疫反应,从而提高接种疫苗后的保护作用。
相比注射疫苗,口服疫苗不仅具有使用方便、存储和运输成本低的优势,而且能够通过肠道黏膜刺激免疫反应的特性更加适合克服某些传染病的侵入。
其中,口服活疫苗是口服疫苗最常用的种类之一。
口服活疫苗包括类似于沙门氏菌的活菌,其广泛应用于肠道感染的疫苗研究中。
例如,口服脊灰疫苗和口服鼻疽疫苗已分别被用于预防小儿麻痹和器官病毒感染。
若要实现此类疫苗的口服途径,必须确保疫苗无需注射即可保持活性。
另一方面,口服灭活疫苗是另一种类型的口服疫苗,通过使病原体失去病原性来实现免疫效果。
口服灭活疫苗的一个应用是生
育式病毒。
例如,口服灭活的OPV疫苗成功用于小儿麻痹症的预防。
除了小儿麻痹症,口服灭活疫苗还可以用于疟疾、肝炎、霍乱、肺炎、巨细胞病毒感染等多种传染病的预防。
尽管口服疫苗的潜力卓著,但也存在一些问题需要解决。
首先,肠道内存在大量的细菌和食物,能够干扰或降低口服疫苗的吸收
效率。
其次,口服疫苗技术的成熟度和可行性还有待提高,包括
疫苗的剂量、免疫刺激方法和配方等需进一步研究。
此外,口服
疫苗的过程中,疫苗会被胃酸和肠胆汁进行进一步处理,这可能
会影响口服疫苗的效果。
然而,随着科技的不断发展,研究人员也在不断探索、改进口
服疫苗的制备方法。
其中,纳米技术的应用已经为口服疫苗的开
发提供新的思路和机会。
针对上述存在的问题,纳米技术采用了
包覆、引导、释放等方法,创造了一种更加高效的口服疫苗,克
服了疫苗在消化系统中的低生物可得性和失效。
总体来说,口服疫苗是一项旨在增强人体免疫反应的重要疫苗
研究。
尽管目前仍存在一些问题,例如口服疫苗的剂量、吸收和
配方等,但科学家们在积极探索新技术、新药物来实现口服疫苗
的制备。
随着科技不断的进步,口服疫苗将不断受到人们的关注和研究,为预防传染病做出自己的贡献。