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血管性血友病实验诊断中国专家共识血管性血友病（von Willebrand discase，VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，在人群中的发病率为0.1%~1%［1, 2］。
该病的诊断和分型流程复杂，目前临床和检验领域对其认识有限，故近十年我国VWD的诊断与治疗水平没有实质性进展。
与此相反，近年由于凝血因子检测的规范化普及，使国内以血友病为代表的出血性疾病的诊断与治疗水平有了质的飞跃。
虽然国内已有相关指南和共识发表［3, 4］，但并未侧重于对VWD临床实验室精准诊断和分型。
最近VWD诊断和分型技术有了很大进展，瑞金医院在近5年逐步建立了与国际接轨的VWD的表型和基因诊断体系，并在近100个VWD家系中进行了验证［5］，为共识的编写提供了依据。
为了提高国内VWD的诊断水平，帮助国内同行科学、合理地应用VWD诊断相关实验室检测项目，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委临床检验中心和中国血友病协作组共同决定制定VWD实验室诊断专家共识。
一、概述VWD是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）数量减少或质量异常导致的出血性疾病。
VWF 由血管内皮细胞和巨核细胞合成，主要生理功能为介导血小板黏附于受损内皮下暴露的胶原并保护血循环中凝血因子Ⅷ（FⅧ）不被过快降解，在一期止血和二期止血过程均承担着不可或缺的角色［6, 7］。
VWD患者出血程度个体差异较大，主要表现为皮肤、黏膜出血，如皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血、女性月经增多等，关节、肌肉出血少见。
重型患者也可发生消化道出血、泌尿系统出血、女性卵巢囊肿或反复黄体破裂等。
根据发病机制不同，VWD可分为3种类型：1型为VWF量的减少；2型为VWF质的缺陷；3型为VWF量的显著减少或完全缺失［3］。
其中VWF清除加快的1型为1C型；2型VWD又可分为2A型、2B型、2M型和2N型［8］。
各VWD亚型的特征详见表1。
二、VWD诊断1. 出血评分工具：目前可供使用的出血评分工具主要是国际止血与血栓协会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）推荐的出血评分工具（ISTH-BAT）［10, 11］。
・236・目录血友病诊断和治疗的专家共识・临床指南・血友病(hemophilia是一组性联隐性遗传的出血疾病,其临床上分为血友病Af凝血因子Ⅷ (FⅧ缺陷症1和血友病B『凝血因子Ⅸ(FIX缺陷症12型,分别由FⅧ和FIX基因突变所致。
在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000;所有血友病男性患者中,血友病A占80%"85%,血友病B占15%~20%。
而女性血友病患者极其罕见。
临床上,血友病以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征。
该病患者的心身健康终生受到疾病的摧残和折磨。
其求学、就业、家庭、婚姻、经济来源和社会活动因病而受到困扰和挫折。
血友病患者属社会弱势群体,应受到家庭、社区、学校和单位等全社会的关爱和扶持。
作为医护人员,要“尽心、尽力、尽责任”地为患者及其家属排忧解难,应熟练掌握血友病的基础知识和规范化诊治手段。
以全心全意为患者服务。
本《共识》包括血友病的规范化诊断、替代治疗、围手术期处理、抑制物的诊治、辅助治疗、预防治疗、康复/物理治疗、护理和教育及凝血因子制品简介等内容。
着重从我国实际情况出发,适当参考国外资料,在诺和诺德血友病基金会的大力资助下。
在世界血友病联盟(WFH的热情指导下,由国内部分血友病专家分工撰写、集体修订和反复定凿,最后达成共识。
整理成册。
仅供国内同行参考使用。
限于编者的水平和经验不足,文中难免有缺点或不妥之处。
敬请读者在使用过程中提出宝贵意见和建议,以便今后逐渐修改、充实和完善。
着重声明,本《共识》不负法律责任。
中图分类号:R554.1文献识别码:A 文章编号:1673.6087(2009101.0-0血友病的规范化诊断血友病A的替代治疗血友病B的替代治疗血友病围手术期的处理血友病抑制物的诊治放射性核素关节滑膜切除术辅助治疗预防治疗康复/物理治疗护理和教育凝血因子制品简介编写人员附录l 世界血友病联盟(WFH《血友病治疗指南(2005附录2血友病A抑制物的诊治附录3含阿司匹林药物清单血友病的规范化诊断血友病MB的规范化诊断已建立了包括临床诊断、家系调查、实验检测和基因分析等系列的技术平台。
血管性血友病诊疗规范2023版血管性血友病(VOnWi1.Iebranddisease,vWD)是最多见的遗传性出血性疾病，1926年EricVOnWi1.Iebrand首先报道，发病率约占人口的1%,但出现临床症状者很少。
血管性血友病因子(VonWi1.1.ebrand因子,vWF)作为血小板黏附于内皮下的桥梁及FM1.的载体，在止血中发挥着至关重要的作用。
VWF发生量或质的改变而导致止血功能缺陷，即称为VWDo临床上以皮肤、黏膜出血为主要表现，出血时间延长。
本病为常染色体遗传性疾病，多数患者为显性遗传，少数为隐性遗传。
【病因与发病机制】VWF基因位于12号染色体短臂末端,vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，血小板中也含有vWF。
正常人血浆中的VWF由不同数量亚单位、分子量变化范围很大的多种多聚体组成。
VWF 基因异常，使VWF的合成或释放减少、多聚体形成障碍或出现VWF质的异常，导致VWD的发生。
在止血过程中，血小板通过GP1.b与VWF结合黏附于血管内皮下胶原，血小板活化后GPnbZHa与VWF结合,最终形成血小板血栓;VWF作为瑞斯托霉素辅因子，加速瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。
VWF含量减少或与GPIb相互作用处分子结构改变,将影响血小板黏附于受损血管，出血时间延长。
VWF作为FVm的载体稳定FW:C间接影响凝血过程。
VWF含量减少或与FVn结合处分子结构改变将导致FW:C灭活加速，出现二期止血障碍。
【临床表现】本病的出血倾向差异很大，随年龄增长出血症状可减轻。
出血多表现为皮肤和黏膜出血,拔牙及创伤后过度出血也常见，亦可有消化道出血、血尿等。
临床上将VWD分为三型:①1型约占VWD的75%,VWF多聚体的结构和功能正常但浓度降低,为常染色体显性遗传，临床上有轻到中度出血症状。
②2型VWF多为常染色体显性遗传，分为四型：2A型高分子量VWF多聚体缺失且与血小板结合能力明显降低，约占2型的75%；2B型与血小板GPIb结合明显增加，约占2型的20%,此型VWF可自发地或在低浓度瑞斯托霉素时与血小板结合，高分子多聚体分布正常但消耗性减少;2M型与血小板GPIb亲和力降低,vWF量与多聚体分布正常;2N型VWF质的异常导致与FVM亲和力降低，出血表现较重。
血友病诊疗指南概述血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。
可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。
前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。
在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。
HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。
在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。
所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。
女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。
我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现HA和HB的临床表现相似。
主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。
若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。
外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型临床分型因子活性水平出血症状（IU/dl）轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血重型＜1 肌肉或关节自发性出血辅助检查1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
血友病A诊疗规范（2021年版）一、概述血友病A（Hemophilia A，HA）是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传。
临床上主要表现为凝血因子Ⅷ（FⅧ）质或量的异常。
临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而残疾。
男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，而女性血友病患者极其罕见。
我国血友病的患病率为2.73/100 000人口，其中HA占80-85%。
HA是由于单一凝血因子缺乏或质量异常导致的疾病，对血友病的早期识别和诊断，可以通过合理、正确的预防治疗，或出血后及时的替代治疗，避免出血以及出血造成的关节损伤及残疾等，使患者可以正常生活。
二、临床表现由于FVIII在内源性凝血途径中具有重要作用，HA患者临床表现为可发生在全身任何部位的出血。
其中最常见的出血部位为关节、肌肉和深部组织，也可有胃肠道､泌尿道､中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等｡若不及时治疗可导致关节畸形和假肿瘤等，严重者甚至可以危及生命｡外伤或手术后持续出血也是本病的特点｡出血程度与FVIII活性相关，轻型患者一般很少出血,只有在损伤或手术后才发生出血；重型患者则自幼即有出血，身体的任何部位都可出血；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
当男性患者尤其儿童，有自发出血、外伤或手术后出血不止等表现时，需考虑出血性疾病，包括血友病的可能。
追问患者家族史，并进一步完善实验室检查以确诊。
三、实验室检查1.筛选试验：包括血小板计数、外周血涂片（血小板形态）、凝血酶原时间( PT)、活化的部分凝血活酶时间（ APPT）、凝血酶时间( TT)、纤维蛋白原定量等。
HA患者仅表现为APTT 延长，但部分轻型HA患者APTT仅轻度延长或为正常高限。
血小板计数和形态，以及其他凝血指标均应正常。
2.确诊试验：凝血因子检测：APTT延长提示内源性凝血过程异常，需检查与此相关的凝血，包括FⅧ、FⅨ、FXII 活性及 VWF抗原（VWF∶Ag）。
2021血管性血友病诊断指南（全文）
血管性血友病（VWD）是一种由于血管性血友病因子（VWF）异常所导致的遗传性出血性疾病。
VWF在血液循环中结合并稳定凝血因子Ⅷ（FⅧ），并且在血小板黏附及聚集过程中发挥关键作用。
VWD的出血特点主要为皮肤黏膜出血，如瘀斑、鼻衄、口腔出血、月经过多、胃肠道出血、牙科治疗后出血、分娩及手术时出血等，严重患者可出现与血友病相同的肌肉及关节出血。
不同患者出血的严重程度有所不同，同一患者的出血表现也可能随着时间的推移而变化。
VWD可以分为1型、2型及3型，其中1型及3型分别为VWF部分及完全缺乏，2型为VWF功能缺陷，包括2A、2B、2N、2M型。
不同亚型以及不同临床表型导致VWD的诊断和治疗十分复杂。
在临床实践中，VWD患者面临的主要问题是不能得到及时准确的诊断，其主要障碍包括缺乏识别异常出血的能力、无法确定合适的诊断方法、专业实验室检测能力有限。
随着新检测方法的不断出现及更多循证医学证据的更新，一些在临床诊疗过程中尚无确切结论或新出现的问题亟需阐述。
因此，美国血液学会（ASH）、国际止血与血栓学会（ISTH）、美国国家血友病基金会（NHF）、世界血友病联盟（WFH）联合制定了2021年版VWD诊断指南（下文简称2021指南）。
2021指南针对涉及6个方面的10个临床问题做出基于
循证医学的推荐，主要涉及近年来诊断方面的进展，包括新的实验室检测方法、新的临床亚型的阐述等。
中国医学科学院血液病医院薛峰教授、杨仁池教授对2021指南的制定流程、临床问题及推荐等方面做出解读并发布了《ASH ISTH NHF WFH 2021血管性血友病诊断指南解读》。
小编将其临床推荐部分的主要内容整理如下，以飨读者。
01出血评估工具（BAT）
问题1：对于疑似VWD的患者，应该采用BAT还是非标准化的临床评估方法进行筛查？
问题2：对于疑似VWD患者，尤其是男性及儿童，应用BAT 评价为阴性（积分正常）时，是否需要进行血液检测？
推荐1
在患有VWD可能性较低的人群中（如初级医疗机构就诊者），专家组推荐应用经过验证的BAT，而不是非标准化的临床评估工具，对患者进行初始筛选以决定哪些患者需要进一步血液检测。
（强烈推荐，基于中等质量证据）
推荐2
在患有VWD可能性为中等的人群中（如转诊于血液科的就诊者），专家组建议不依赖BAT结果决定是否进行特定的血液检测。
（有条件的推荐，基于中等质量证据）
推荐3
在患有VWD可能性较高的人群中（如受累患者的第一代亲属），专家组推荐不依赖BAT结果决定是否进行特定的血液检测。
（强烈推荐，基于中等质量证据）
02VWF血小板依赖性活性检测
问题3：对于疑似VWD的患者，应该采用VWF∶RCo检测（自动化和非自动化）还是新的反映VWF血小板结合活性的检测方法（如VWF∶GPⅠbM、VWF∶GPⅠbR）来诊断VWD?
推荐4
专家组建议采用新的VWF血小板结合活性检测方法（如VWF∶GPⅠbM、VWF∶GPⅠbR），而不是VWF∶RCo检测（自动化或非自动化）来诊断VWD。
（有条件的推荐，基于低质量证据）
良好实践主张：VWF活性应由合适的实验室专业人员来检测。
03VWF水平随着年龄增长正常化
问题4：既往诊断为1型VWD，但是现在VWF水平正常的患者，应该重新审议诊断还是取消诊断?
推荐5
对于既往确诊为1型VWD但是随着年龄增长VWF水平转为正常的患者，专家组建议重新审议诊断而非取消诊断。
（有条件的推荐，基于非常低质量证据）
041型VWD
问题5：疑似1型VWD的患者初始VWD筛查异常[VWF∶Ag 和（或）VWF血小板依赖性活性降低]时，能够确诊的VWF∶Ag和（或）VWF血小板依赖性活性结果的阈值是<0.3 IU/ml 还是<0.5 IU/ml?
推荐6
专家组推荐无论是否有出血表现，VWF水平<0.3 IU/ml即可确诊为1型VWD，对于有异常出血的患者，VWF水平<0.5 IU/ml即可确诊。
（强烈推荐，基于低质量证据）
051C型VWD
问题6：对于疑似VWF清除率增加引起的1型VWD（1C型VWD），应该用VWF前肽/抗原比值（VWFpp/VWF∶Ag）还是DDAVP试验1 h及4 h检验结果来确定VWF清除率增加？
推荐7
专家组建议不要使用VWFpp/VWF∶Ag（VWF前肽与抗原比值），而根据DDAVP输注后1 h及4 h检验结果来证实疑似1C型VWD患者的VWF 清除率增加。
（条件性推荐，基于低质量证据）
062型VWD
问题7：对于疑似2型VWD患者，初始VWD筛查异常[低VWF∶Ag和（或）VWF血小板依赖性活性]时，用以确诊2型VWD的VWF血小板依赖性活性/VWF∶Ag比值是<0.5还是更高的阈值<0.7?
推荐8
专家组建议应用VWF血小板依赖性活性/VWF∶Ag比值<0.7作为确诊2型VWD（2A、2B、2M）的阈值，反对应用较低的比值<0.5。
（条件性推荐，基于非常低质量证据）
问题8：对于疑似2A型、2B型或2M型VWD患者而需要进一步检测的患者，应该进行VWF多聚体分析还是VWF∶CB与VWF∶Ag的比值（VWF∶CB/VWF∶Ag）分析?
推荐9
专家组建议，对于怀疑为2A型、2B型或2M型需要额外检测的患者，可以采用VWF多聚体分析或VWF∶CB/VWF∶Ag（VWF胶原与抗原结合的比率）诊断2型VWD。
（有条件推荐，基于非常低质量证据）
问题9：对于疑似2A或者2B的VWD患者，应该应用低剂量RIPA还是靶向基因测序来诊断2B型VWD？
推荐10
对于疑似2A或2B型需要进一步检测的VWD患者，专家组建议采用靶向基因测序优于低剂量RIPA来诊断2B型VWD。
问题10：对于疑似2N型VWD而需要进一步检测的患者，应该应用VWF∶FⅧB还是靶向基因测序诊断？
推荐11
专家组建议VWF∶FⅧB或靶向基因测序均可以用于诊断2N型VWD。
（条件性推荐，基于低质量证据）。
