EML4-ALK在非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌中EML4-ALK 融合基因的研究现状发表时间：2015-05-07T16:07:30.757Z 来源：《世界复合医学》2015年第4期供稿作者：魏琼英[导读] 该基因可以编码一个蛋白质，由于该蛋白的氨基酸组成特点，推测这一基因是由EML4 基因和ALK 基因融合而成。

魏琼英福建医科大学附属协和医院呼吸内科【摘要】肺癌已是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。

其中NSCLC 约占85%。

针对其异常基因的靶向治疗是目前研究热点。

2007年发现的EML4-ALK 融合基因，是肺癌特异性较高的分子标记物，已开始引领新的临床靶向治疗。

本文就非小细胞肺癌中EML4-ALK 融合基因的研究现状进行综述。

【关键词】非小细胞肺癌；EML4-ALK 融合基因；靶向治疗【中图分类号】R817.5【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2015）-04-372-01一、EML4-ALK 融合基因的发现及结构特征2007 年Soda 等[2]从一名男性吸烟肺腺癌患者手术切除的标本中扩增出一个DNA 片段，该基因可以编码一个蛋白质，由于该蛋白的氨基酸组成特点，推测这一基因是由EML4 基因和ALK 基因融合而成。

进一步研究证实，这基因是由分别位于人类2 号染色体的p21 基因片段EML4 和p23 基因片段ALK 倒位融合重排而成，导致异常酪氨酸激酶表达。

2008 年Soda 建立了肺泡上皮细胞特异性表达EML4-ALK 融合蛋白的转基因小鼠模型[3]，证实了EML4-ALK 融合基因在肺腺癌的发生中起到关键作用。

EML4 属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白质家族成员[4]，ALK 为跨膜受体，均与细胞增殖、存活、迁移密切相关，其异常可导致肿瘤形成[5]。

目前已发现20 多种EML4-ALK 融合基因的变异体[6]。

Soda等[4]的体外转化实验表明，不同的变异体均具有恶性转化和致瘤能力，不同变异体其酪氨酸激酶活性程度有明显差异，猜测可能对临床用药剂量具有一定的指导价值，但还有待进一步的研究。

分类号密级学校代码U D C 编号学号学位论文EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义Expression and clinical significance of EML4-ALK fusion gene in Non Small Cell Lung Cancer论文类别：学术研究型作者姓名指导教师姓名申请学位级别硕士学位授予单位学科专业内科学研究方向肺癌论文答辩时间2012年5月学位授予日期2012年6月答辩委员会主席：论文评阅人：2012年5月目录中文摘要 (1)英文摘要 (2)1 前言 (4)2 材料与方法 (5)3 结果 (14)4 讨论 (21)5 结论 (25)6参考文献 (26)7致谢 (32)8附录 (33)8.1 附录A 英中文术语缩略语对照表 (33)8.2 附录B 常用试剂配制 (34)8.3附录C综述 (35)EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌组织中的表达及其临床意义中文摘要目的：检测EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌人群中的发生率并分析其临床特征及其意义。

方法：收集..........第一附属医院符合非小细胞肺癌诊断标准的石蜡标本220例，应用突变体富集qPCR法（Enrich mutation-PCR）检测220例非小细胞肺癌(NSCLC)石蜡组织的EML4-ALK mRNA的表达情况，同时免疫组织化学检测EML4-ALK蛋白表达水平。

其中qPCR结果应用直接测序法验证。

结果1、220例NSCLC中免疫组化检测出EML4-ALK蛋白18例，突变体富集qPCR 法检测出EML4-ALK融合基因12例，融合类型6个v1/v6, 6个v3a/v3b，因此EML4-ALK融合基因的检出率为5.45%（12/220），通过直接测序验证后变异体融合类型为4个v1(33.3%,4/12),2个v6(16.7,2/12)),6个v3a(50%,6/12)。

非小细胞肺癌患者EML4-ALK融合基因突变研究王旭洲;陈炜生;余英豪【摘要】Background and objective Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the main type of lung cancer, and the related locus mutation detection research has become a hot direction of molecular targeted therapy, studying on gene mu-tation status of echinodem microtubule associated protein like 4-Anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) and epidermal growth factor receptor (EGFR), detecting the sensitivity of EML4-ALK gene fusion and gene mutation of EGFR. Methods EML4-ALK gene fusion in 85 cases of paraffn embedded tumor tissue and adjacent lung tissue was detected with the applica-tion of immunohistochemistry (IHC), Scorpions ampliifcation refractory mutation system (Scorpions ARMS) lfuorescence quantitative PCR and lfuorescence in situ hybridization (FISH) technology, and EGFR gene in 18, 19, 20 and 21 exon mutation status was detected with the application of ARMS method. Results In 115 cases of NSCLC, IHC showed 32 cases with ALK (D5F3) expression, the expression rate was 27.8%;ARMS showed 27 cases with EML4-ALK fusion gene mutation, the muta-tion detection rate was 23.5%;53 cases were detected with EGFR mutation, the mutation rate was 46%. While FISH showed 23 cases with EML4-ALK fusion gene mutation, the detection rate was 20%, slightly lower than the ARMS detection results, suggesting that ARMS more sensitive. Conclusion hTe application of IHC, ARMS lfuorescence quantitative PCR and FISH technology can make a rapid and accurate evaluation of EML4-ALK gene fusion.%背景与目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要类型，相关位点突变检测研究已经成为肺癌分子靶向治疗的热门方向，研究NSCLC肿瘤组织中动物微管相关蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因（echinodem microtubule associated protein like 4-Anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的基因突变状态，比较免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）与蝎形探针扩增阻滞突变系统（Scorpions ampliifcation refractory mutation system, Scorpions ARMS）荧光定量PCR与荧光原位杂交（lfuorescence in situ hybridization, FISH）检测EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变的敏感性。

㊃综述㊃通信作者:贾金虎,E m a i l :j i a ji n h u 1982@163.c o m E M L 4-A L K 融合基因与非小细胞肺癌研究新进展闫小荣1,贾金虎2(1.酒泉市中医医院内科,甘肃酒泉735000;2.酒泉市人民医院呼吸内科,甘肃酒泉735000) 摘 要:肺癌是目前中国恶性肿瘤中发病率㊁死亡率最高的恶性肿瘤之一,因肺癌发病隐匿,从基因突变到肿瘤瘤体形成经历了漫长的发病过程,然而在此病发病早期,由于缺乏典型的临床表现及不适,使得非小细胞肺癌往往在晚期得以确诊,传统的以铂类为主的一线化疗由于不良反应大㊁化疗后耐药进展㊁患者无法耐受化疗等众多因素的影响而使疗效进入平台期,近十年来随着基因分子生物学突飞猛进的发展,精准医学治疗思维的影响,以肿瘤发病机制为契机及肿瘤精准靶向治疗的问世和研究,非小细胞肺癌的基因精准靶向治疗快速发展,近年来研究证实棘皮动物微管相关蛋白样4(e c h i n o d e r m m i c r o t u b u l e -a s s o c i a t e d p r o t e i n -l i k e4,E M L 4)/间变淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i cl y m p h o m a k i n a s e ,A L K )融合基因是仅次于表皮生长因子受体(E G F R )的又一参与非小细胞肺癌发病的主要基因㊂我们就E M L 4-A L K 融合基因突变与非小细胞肺癌(n o n -s m a l l -c e l l c a r c i n o m a ,N S C L C )的最新研究做一综述㊂关键词:癌,非小细胞肺;癌基因融合;治疗中图分类号:R 734.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)05-0451-03d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.05.022 肺癌是起源于支气管上皮细胞或腺体的恶性肿瘤,是目前严重威胁人类健康的杀手,每年全球肺癌的发病人数超过160万[1],在所有恶性肿瘤中发病率逐渐增高,既往认为肺癌的发病有着共同的原因,然而,近数十年间随着基因分子学的发展,不同基因突变被认为是各型肺癌发病演变的基础,其中非小细胞肺癌(n o n -s m a l l -c e l l c a r c i n o m a ,N S C L C )的突变基因相继被证实,特别是针对发病基因突变而研发的靶向药物治疗显示出了其特有的良好疗效,使得肺癌的传统放化疗治疗不再作为肺小细胞肺癌的首选治疗[2-4]㊂作为N S C L C 继表皮生长因子受体(E G F R )基因突变之后被发现的第二大突变基因,棘皮动物微管相关蛋白样4(E M L 4)-间变淋巴瘤激酶(A L K )基因在N S C L C 发病演变中扮演者重要角色[5]㊂随着对E M L 4-A L K 基因的进一步研究及相应靶向治疗的疗效观察,提示未来N S C L C 的首选治疗是针对基因检测的精准靶向治疗,E M L 4-A L K 基因应作为N S C L C 病理确诊后的必须检测项目[6],特别是多种基因检测对N S C L C 的第一次治疗有着重要决策及指导意义㊂1 E M L 4-A L K 融合基因的生物学特性E M L 4-A L K 属于棘皮动物微管相关蛋白样蛋白家族,主要构成成份为N 末端碱基区,棘皮动物微管相关蛋白区及WD 重复区[7]㊂1994年首次以融合蛋白核磷蛋白-间变性淋巴瘤激的形式在间变性大细胞淋巴瘤细胞系中被发现[8],由1620个氨基酸组成的跨膜蛋白,属于胰岛素受体家族[9]㊂由膜外部分㊁跨膜区域以及膜内催化区域等三部分组成,干细胞并不表达此基因[10]㊂其位于2号染色体的P 23带(2p23),相对分子质量为2.20ˑ105㊂S o d a 等在2007年通过c D N A 克隆文库构建筛选的方法在肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了E M I 4的5 端(包含氨基酸末端碱基区㊁H E L P 和WD 重复区)与A L K 3 端(包含酪氨酸激区)融合形成E M L 4-A L K [11],E M L 4基因位于人类2号染色体的P 21,而A L K 基因位于人类2号染色体的P 23,两个基因通过A L K在20号染色体断裂处倒位融合形成新的基因E M L 4-A L K [12-13]㊂2 E M L 4-A L K 融合基因与N S C L C既往针对融合基因的体内胚胎种植试验提示E M L 4-A L K 在小鼠肺部肿瘤的发生中起着重要作用[14],而体外融合基因的转化试验亦表明融合基因具有致瘤活性,这与氨基酸末端的碱基区域具有密切关系,不管体外克隆性转化试验还是体内基因重组诱导试验均表明E M L 4-A L K 融合变异体具有致瘤活性及恶性转化能力[15]㊂E M L 4-A L K 致瘤过程与P 13K /A K T ㊁S T A T 3/5㊁R a s -M E K 等这些信号传导通路有关[16]㊂在N S C L C 的发病中,已经证实至少存在11种E M L 4-A L K 基因变异体,变异体与其中A L K 在20号外显子处断裂形成的E 13;A 20及与6号外显子衔接形成的E 6;A 20占据了N S C L C的62%[17]㊂而这些变异体是肺恶性肿瘤形成的前㊃154㊃‘临床荟萃“ 2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 5,2018,V o l 33,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.提条件㊂既往多项研究提示E M L4-A L K融合基因在肺腺癌中突变率最高,鳞癌㊁大细胞癌㊁乳腺癌㊁直肠癌亦有表达,但以N S C L C中腺癌居多㊂3E M L4-A L K融合基因在N S C L C中的特异性表达既往研究提示N S C L C患者中E M L4-A L K融合基因发生率远远低于E G F R基因的突变,亚洲人群略高于西方国家人群,约4.1%[18],而我国N S C L C 患者中E M L4-A L K基因发生率约为11.6%[19],亚裔㊁女性㊁不吸烟的肺腺癌患者是主要突变对象,且年龄越小表达率越高,在肺泡样腺癌及印戒细胞癌中尤为显著[20],E M L4-A L K融合基因的突变与E G F R基因无显著关系,传统观念认为E M L4-A L K 基因与E G F R基因具有排斥性[21],而研究提示[5]少数E G F R突变患者可检测到E M L4-A L K融合基因,肿瘤分期越晚,这种趋势越明显,这就说明在N S C L C患者中,晚期肺腺癌㊁腺鳞癌患者是E M L4-A L K基因表达的主要人群㊂4E M L4-A L K融合基因与N S C L C的精准治疗针对E M L4-A L K基因突变研发的新型分子靶向药物克唑替尼极大的改善了E M L4-A L K融合基因阳性患者的预后,以克唑替尼与以铂类为基础的Ⅲ期临床试验表明A L K阳性患者服用新型分子靶向药物的中位生存期明显大于化疗组[22],A L K阳性靶向治疗与A L K未检测患者铂类化疗的随机对照试验提示克唑替尼亦显著改善A L K阳性患者的中位生存期[23],这也说明新型靶向药物克唑替尼有着自身的治疗范围,即基因突变是靶向治疗的方向㊂有研究提示A L K分型对化疗方案并无指导意义,在未进行基因检测时,以铂类为基础的一线化疗方案中,不同分型患者的客观缓解率及不良反应相当[24],也就是说,在未行A L K基因检测时,一线化疗方案为该类患者的首选㊂然而,在分子基因学快速发展,精准靶向治疗问世的今天,对于存在或可能存在A L K基因融合的患者来说,无论是与自身的一线化疗相比还是与A L K阴性的化疗以及在未测定A L K 阴性时的二线化疗相比,克唑替尼的疗效都是显著的,其客观有效率为61.9%,无疾病生存期大约为8个月[25]㊂因此,E M L4-A L K基因融合阳性是新型靶向药物克唑替尼有效的前提,A L K基因的检测是N S C L C精准治疗的先决条件㊂肺癌是目前严重威胁人类健康的世界性重大健康问题,随着我国工业化的进一步发展,生活环境及职业暴露等众多因素的影响,肺癌的发病率逐渐增高,逐渐趋于年轻化,而临床传统的放化疗因不良反应多㊁部分患者不敏感等使得针对肺恶性肿瘤的治疗进入平台期,N S C L C占据肺恶性肿瘤患者的大部分人群[26],近年来分子生物学的快速发展,将精准医学治疗引入N S C L C治疗后的基因靶向治疗,展现出了N S C L C治疗史上新的里程碑,其显著的疗效给晚期N S C L C患者带来了新的希望[27]㊂然而,基因靶向治疗具有自身的适应范围,基因检测后的针对性治疗是精准靶向治疗的前提,E G F R㊁E M L4-A L K基因的检测为N S C L C精准靶向治疗提供了依据,其检测手段方便,胸水细胞组织块㊁病理活检组织蜡块㊁血液等标本均可较为客观的反映基因突变情况[28],因此,未来N S C L C患者病情慢性化㊁长期带瘤生存的可能性依赖于各型基因的检测及根据基因分型后的精准靶向治疗,所以,放化疗已不是晚期N S C L C 的首选治疗,特别是晚期E G F R基因检测阴性㊁非吸烟㊁亚裔㊁年轻女性患者,E M L4-A L K基因检测后的精准靶向治疗才是此类患者治疗的新希望㊂参考文献:[1]陆舜.晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破[J].上海交通大学学报:医学版,2011,31(1):261-263.[2] Z h o u C,W u Y,C h e n G,e t a l.P r e l i m i n a r y r e s u l t s o fr a n d o m i z e d p h a s I I I s t u d y c o m p a r i n g e f f i c a c y a n d s a f e t y o f f i r s t-l i n ee r l o t i n i bv e r s u sc a r b o p l a t i n p l u s g e m c i t a b i n ei n C h i n e s ea d v a n c e d n o n-s m a l l c e l ll u n g c a n n e r p a t i e n t s w i t h E G F R-a c t i v a t i n m u t a t i o n s(O P T I MA l)[J].J C l i n O n c o l,2010,28(15):a b s t r7575.[3]徐佳丽,束永前.E M L4-A L K在非小细胞肺癌中的研究进展[J].癌症进展,2011,9(5):528-532.[4] K o i v u n e nJ P,M e r m e l C,Z e j n u l l a h u K,e la l.E M L4-A L Kf u s i o ng e n e a n d e f f i c a c y o fa n A L K k i n a s ei nhi b i t o ri nl u n gc a n c e r[J].C l i nC a n c e rR e s,2008,14(13):4275-4283.[5]黄晓琳,曹子昂.E M L4-A L K融合基因阳性非小细胞肺癌[J].国际肿瘤学杂志,2012,39(3):212-214.[6]S a n d e r sH R,L iH R,B r u e y J M,e t a l.E x o n s c a n n i n g b y r e v e r s et r a n s e r i p t a s e p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n f o r d e t e c t i o no f k n o w na n dn o v e lE M L4-A L Kf u s i o nv a r i a n t s i nn o n-s m a l lc e l l l u n gc a n c e r[J].C a n c e rG e n e t,2011,204(1):45-52.[7]S a s a k i T,R o d i g S J,C h i r i e a e L R,e t a l.T h e b i o l o g y a n dt r e a t m e n t o f E M L4-A L Kn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r[J].E u r JC a n c e r,2010,46(10):1773-1780.[8] M i n o-K e n u d s o n M,C h i r i e a cL R,L a wK,e t a l.A N o v e l,H i g h l ys e u-s i t i v ea n t i b o d y a l l o w sf o rt h er o u t i n ed e t e c t i o no f A L K-r e a r r a n g e d l u n g a d e n o c a r c i n-o c a r c i n o m a s b y s t a n d a r di mm u n o h i s t o c h e m i s t r y[J].C l i n C a n c e r R e s,2010,16(5):1561-1571.[9]陈佳艳,樊旼.E M L4-A L K融合基因与非小细胞肺癌[J].中国癌症杂志,2010,20(6):474-477.㊃254㊃‘临床荟萃“2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2018,V o l33,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.[10]张一方,吴一龙.E M L4-A L K基因在非小细胞肺癌中的信号转导作用[J].癌症进展,2010,8(6):530-535.[11]华红伟,丁罡.E M L4-A L K融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展[J].实用癌症杂志,2012,27(4):425-427. [12]孙霞,魏嘉,刘宝瑞.E M L4-A L K阳性表达患者非小细胞肺癌患者临床特征及治疗现状[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(1): 78-80.[13]曾珠,吴一龙.E M L4-A L K与E G F R基因突变共存型非小细胞肺癌研究进展[J].中国肺癌杂志,2011,14(11):880-882.[14]S i e g e lR,W a r dE J B r a w l e y o,e t a l.C a n c e r s t a t i s t i c s J2011:t h ei m p a c to fe l i m i n a t i n g s o c i o e c o n o m i ca n dr a c i a ld i s p a r i t i e so np r e m a t u r e c a n c e r d e a t h s[J].C A C a n c e r JC l i n,2011,61(4): 212-236.[15] Z h a n g X,Z h a n g S,Y a nX,e t a l.F u s i o no fE M L4a n dA L Ki sa s s o c i a t e dw i t hd e v e l o p m e n to f l u n g a d e n o c a r c i n o m a s l a c k i n gE G-F R a n d K R A S m u t a t i o n s a n di sc o r r e l a t e d w i t h A L Ke x p r e s s i o n[J].M o l C a n e r,2010,9(1):188.[16] W o n g D V I,L e u n g E L,S oK K,e t a l.T h eE M L4-A L Kf u s i o ng e n e i nv o l v e d i nv a r i o u sh i s t o l o g i c t y p e s o f l u n g C a n c e r s f r o mn o ns m o k e r s w i t h w i l d-t y p e E G F R a n d K R A S C a n c e r[J].C a n c e r,2009,115(8):1723-1733.[17]S a s a k iT,R o d i g S J,C h l r i e a e L R,e t a l.T h e b i o I o g y a n dt r e a t m e n to fE M L4-A L K n o n-s m a l l c e l l e r I u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2010,46(10):1773-1780.[18]梁宁,单利,王强.E M L4-A L K在非小细胞肺癌中的表达及检测[J].医学综述,2011,17(19):2907-2910.[19]何文武,冼磊.非小细胞肺癌E M L4-A L K融合基因1型的表达研究[J].广西医科大学学报,2011,28(5):692-695.[20] C h o iY L,T a k e u c h i K,S o d a M,e ta l.d e n t i f i c a t i o n o fn o v e li s o f o r m so ft h eE M L4-A L K t r a n s f o r m i n gg e n ei nn o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r[J].C a n c e rR e s,2008,68(13):4971-4976.[21] C r y s t a lA S,S h a w A T.N e w t a r g e t si n a d v a n c e d N S C I,C:E M I4-A L K[J].C l i nA d vH e m a t o lN c o l,2011,9(3):207-214.[22]陈雪姣,王朝杰,白冰,等.克唑替尼治疗1例晚期A L K阴性非小细胞肺癌的疗效分析及文献复习[J].分子影像学杂志, 2015,38(3):311-312.[23]S h a w A T,K i m D W,N a k a g a w a K,e ta l.C r i z o t i n i b v e r s u sc h e m o t h e r a p y i nad v a n ce d A L K-p o s i t i v el u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2013,368(25):2385-2394.[24]吴璇,李建雄.克唑替尼治疗E M L4-A L K重排阳性患者的临床疗效[J].南方医科大学学报,2015,35(5):753-757. [25]S o l o m o nB J,M o k T,K i m D W,e ta l.F i r s t-l i n ec r i z o t i n i bv e r s u s c h e m o t h e r a p y i nA L K-p o s i t i v e l u n g c a n c e r[J].N E n g l JM e d,2014,371(23):2167-2177.[26]何瑰,欧焕金,陈华云.非小细胞肺癌E M L4-A L K融合基因检测[J].分子诊断与治疗杂志,2012,4(3):167-169. [27]王明华,刘明亮.突变非小细胞肺癌一线治疗新进展[J].世界抗生素分册,2013,34(6):252-256.[28] C o s t aD B,S h a w A T,O u S H,e ta l.C l i n i c a le x p e r i e n c e w i t hC r i z o t i n i bi n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d A L K-r e a r r a n g e d n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e ra n db r a i n m e t a s t a s e s[J].JC l i n O n c o l, 2015,33(17):1881-1888.收稿日期:2017-12-26编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏武峪峰(上接第450页)[49] E g a n A G,B l i n d E,D u n d e r K,e t a l.P a n c r e a t i c s a f e t y o fi n c r e t i n-b a s e dd r u g s--F D Aa n dE MAa s s e s s m e n t[J].N E n g l JM e d,2014,370(9):794-797.[50] M a d s e nL W,K n a u fJ A,G o t f r e d s e n C,e ta l.G L P-1r e c e p t o ra g o n i s t s a n d t h e t h y r o i d:C-c e l l e f f e c t s i nm i c e a r em e d i a t e d v i at h eG L P-1r e c e p t o ra n dn o ta s s o c i a t e d w i t h R E T a c t i v a t i o n[J].E n d o c r i n o l o g y,2012,153(3):1538-1547. [51] N a u c k M,W e i n s t o c k R S,Um p i e r r e z G E,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f d u l a g l u t i d e v e r s u s s i t a g l i p t i n a f t e r52w e e k s i n t y p e2d i a be t e s i nar a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l(AWA R D-5)[J].D i a b e t e sC a r e,2014,37(8):2149-2158.[52] B l o n d e L,R u s s e l l-J o n e s D.T h e s a f e t y a n d e f f i c a c y o fl i r a g l u t i d ew i t ho r w i t h o u to r a la n t i d i a b e t i cd r u g t h e r a p y i n t y p e2d i a b e t e s:a n o v e r v i e w o ft h e L E A D1-5s t u d i e s[J].D i a b e t e sO b e sM e t a b,2009,11(S u p p13):26-34.[53] B u s e J B,G a r b e rA,R o s e n s t o c k J,e t a l.L i r a g l u t i d e t r e a t m e n t i sa s s o c i a t e d w i t hal o w f r e q u e n c y a n d m a g n i t u d eo fa n t ib o d yf o r m a t i o n w i t hn oa p p a r e n t i m p a c to ng l y c e m i cr e s p o n s eo ri n c r e a s e d f r e q u e n c y o f a d v e r s e e v e n t s:r e s u l t s f r o m t h eL i r a g l u t i d eE f f e c t a n dA c t i o n i nD i a b e t e s(L E A D)t r i a l s[J].C l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2011,96(6):1695-1702.[54]杨淑苹,韩晟,胡春阳,等.利拉鲁肽和其他降糖药治疗中国2型糖尿病患者的成本分析[J].中国药房,2014,25(30):2785-2788.[55] D a v i e sM,P i e b e rT R,H a r t o f t-N i e l s e n M L,e t a l.E f f e c t o f o r a ls e m a g l u t i d e c o m p a r e d w i t h p l a c e b o a n d s u b c u t a n e o u s s e m a g l u t i d e o n g l y c e m i c c o n t r o li n p a t i e n t s w i t h t y p e2d i a be t e s:ar a n d o m i z e d c l i n i c a lt r i a l[J].J AMA,2017,318(15):1460-1470.收稿日期:2018-01-15编辑:王秋红㊃354㊃‘临床荟萃“2018年5月5日第33卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y5,2018,V o l33,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.。