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酒精性肝病发病机制的研究现状【摘要】目的酒精性肝病(alcoholic liver disease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝﹑酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。
酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。
【关键词】酒精性肝病tnf-a nf-kb营养因素遗传【中图分类号】r575.5【文献标识码】 b 【文章编号】1005-0515(2010)005-039-02酒精性肝病(ald)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ald是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。
随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ald的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。
关于ald 的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。
而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应﹑细胞因子的作用则起关键作用[2]。
因此,对ald发病机制的研究很有必要,对临床诊断ald和指导用药提供依据。
肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(adh)和微粒体乙醇氧化酶系统(meos)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由adh代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由meos起作用,乙醇诱导的细胞色素p450称为p450iie1或cyp2e1[3]。
研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响kupffer细胞的吞噬﹑杀菌和生成因子等功能使肝脏对lps的清除减少,血液中的lps增高,引起内毒素血症,lps首先与血浆中的lbp结合,lbp为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂a均具高度聚合力,能与lps形成lps-lbp复合物。
酒精性肝病的发病机制：实质细胞与非实质细胞间的相互作用Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【摘要】酒精性肝病(ALD)的发生是一个肝实质细胞与非实质细胞共同参与的复杂过程.乙醇对肝细胞的影响以细胞器应激为特征,肝细胞功能发生多种改变,并在乙醇暴露期间逐渐累积.这些改变包括氧化应激、线粒体功能障碍、甲基化能力降低、内质网应激、囊泡转运受损和蛋白酶体功能改变.肝细胞损伤部分归因于肝细胞对乙醇的代谢.乙醇暴露时肝窦内皮细胞结构完整性的改变和肝内炎症反应增强亦为肝损伤的重要成因.肝纤维化以肝星状细胞活化引起的细胞外基质蛋白沉积为特征.肝脏驻留型巨噬细胞Kupffer细胞对乙醇诱导肝损伤的发生尤为关键.长期乙醇暴露使Kupffer细胞对脂多糖通过Toll样受体4产生的激活作用敏感性增强.这一致敏作用使炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和活性氧簇(ROS)产生增加,导致肝细胞功能异常、坏死凋亡以及细胞外基质蛋白产生.引起肝纤维化.本文对乙醇诱导肝损伤的进展过程中,肝实质细胞与非实质细胞间复杂的相互作用作一概述.【期刊名称】《胃肠病学》【年(卷),期】2011(016)003【总页数】4页(P131-134)【关键词】乙醇;肝脏;补体,先天性免疫;Kupffer细胞【作者】Jessica I COHEN;Laura E NAGY;蒋晓玲【作者单位】【正文语种】中文ALD长期摄入酒精将导致肝损伤。
肝损伤逐级进展，从酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎直至肝纤维化和肝硬化，每一阶段均有其独特的病理学特征。
脂肪肝或称脂肪变性，是肝损伤最初期的表现，存在于约90%的饮酒者中，其标志为肝细胞内脂质积聚和肝肿大。
约20%的酗酒者将进展至肝损伤的酒精与公共卫生酗酒与包括肝炎、肝硬化和胰岛素抵抗在内的60余种疾病有关，是全球性健康问题的主要成因之一。
据估计，美国约有1800万酗酒者和1000万以上的酒精性肝病（ALD）患者，年酗酒相关医疗费用高达1660亿美元。
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ酒精性肝病的发病机制厉有名【关■调】肝疾病，酒精性。
发病机制一Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。
ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ１．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。
（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。
过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。
ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。
氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。
而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。
（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。
一、前言肝脏是人体最大的实质性器官，执行大量的新陈代谢的功能，是药物和其他异物如杀虫剂主要的代谢器官。
这些功能的实行需要线粒体中很多的有氧代谢来提供足够量的三磷酸腺苷（ATP）。
然而，这种代谢过程可不断产生一些氧化活性物质(reactive oxygen species，ROS)。
除此之外，药物的代谢和炎症时细胞的损伤能明显地增加细胞与器官氧化应激的负担。
本篇重点讨论活性氧和过氧化硝酸盐的形成，介绍不同细胞和血管腔隙中抗氧化系统，并分析肝脏中过多的氧化应激所产生的不良后果。
二、活化氧和氮的中间产物氧分子可以通过一个电子的转移生成超氧化物(O2-)，过氧化氢(H2O2)，羟自由基(OH.),然后可以生成水。
超氧化物不稳定，可在超氧化物歧化酶的作用下快速生成过氧化氢和单价氧分子，以及另一个ROS。
然而，在一氧化氮中，超氧化物易跟一氧化氮反映，生成过（氧化）亚硝酸盐。
过（氧化）亚硝酸盐生成的比率取决于一氧化氮和超氧化物（一级动力学）的浓度，这个反应倾向于扩散控制。
在生物体内，由于二氧化碳和碳酸氢根的普遍存在，过（氧化）亚硝酸盐根二氧化碳快速反应，生成反应中间体，这些中间体是可以高效的氧化和硝化的物质。
除此之外，过（氧化）亚硝酸盐可以经过质子化生成过氧乙酸，过氧乙酸是很强的氧化剂。
过氧化氢可以与过渡态金属发生氧化还原反应，生成羟基（芬顿反应）。
然而，如果吞噬细胞释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO)，次氯酸就会产生，次氯酸也是一种强力氧化剂。
除了一些被发现的活性中间体，一些次要的自由基也可以形成，如烷基、过氧自由基和烷氧自由基。
一般而言，在反应中，次要的自由基反应活性低且有更多的选择性。
在机体中，这些活性氧和氮的形成和浓度的稳定取决于很多因素，包括：前体的形成率，解毒反应，酸碱度和过渡金属的可利用性。
三、细胞内和血管中氧化剂的来源1．线粒体所有的肝细胞和脉管产生的主要的初始氧化活性物质就是超氧化物和过氧化氢。
酒精性肝病中的铁死亡机制研究进展李雪梅;康萌;万静之;李澳忠;刘启玲;秦绪军【期刊名称】《癌变.畸变.突变》【年(卷),期】2024(36)1【摘要】随着中国饮酒人数逐年增加,酒精性肝病(ALD)及相关的肝脏代谢性疾病患病率逐年递增,严重威胁公众健康。
肝脏不仅是酒精的主要代谢器官,也是酒精损伤的重要靶器官,酒精诱导产生的活性氧(ROS)及氧化应激是其致肝损伤的重要机制之一。
铁死亡是一种新型的细胞死亡,其发生与ROS、脂质过氧化和铁代谢平衡密切相关。
酒精在肝脏的代谢过程中可诱导产生大量ROS,引起铁离子代谢紊乱,使氧化脂膜上多不饱和脂肪酸产生过多脂质过氧化物,破坏生物膜,诱导铁死亡。
酒精诱导的铁死亡,使肝脏细胞部分死亡,出现脂质累积且无法及时代偿,对肝脏造成损伤,导致ALD。
本文主要从线粒体产生ROS诱导脂质过氧化、胱氨酸/谷氨酸逆转运受体(system X_(C-))和谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4(GSH/GPx4)系统及铁代谢等角度综述ALD中铁死亡机制的研究进展,为调控铁死亡防治ALD提供新思路。
【总页数】5页(P66-69)【作者】李雪梅;康萌;万静之;李澳忠;刘启玲;秦绪军【作者单位】陕西中医药大学公共卫生学院;西北工业大学生命学院【正文语种】中文【中图分类】R114【相关文献】1.化脂复肝颗粒对非酒精性脂肪肝TLR4/NF-κB通路及脂肪铁死亡的调控及机制研究2.铁代谢及铁死亡在心肌病中的作用及调控机制研究进展3.非酒精性脂肪性肝病中自噬与铁死亡相互作用的研究进展4.铁死亡相关调控信号通路在非酒精性脂肪肝中的研究进展5.铁死亡在非酒精性脂肪性肝病发病中作用的研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基本病变1、脂肪变性脂肪变是酒精性肝病最早和最常出现的损伤形形式，长期酗酒者约90%肝穿可见脂肪变性(脂变)。
肝细胞脂肪变性表现为细胞浆内出现明显脂滴。
脂滴的主要成分为三酰甘油，在石蜡切片制片过程被脂溶剂二甲苯溶掉、故常规切片中仅留有圆形空泡。
2、水样变性、气球样变酒精性肝病时肝细胞肿大较常见，肝细胞肿大，胞浆疏松、淡染，称水样变性;细胞进一步肿大称气球样变。
电镜下，气球样变肝细胞主要表现为胞浆内质网不同程度的扩张。
有的肝细胞异常淡染，部分发空，胞核居中，较大，核仁明显，称为酒精性透明细胞。
3、Mallory小体Mallory小体(Mb)为肝细胞浆内出现的鹿角形、花环状或不规则形状的团块，HE 染色呈紫红色，常见于气球样变及透明变肝细胞内。
电镜下小体由无数不规则的微丝组成。
常在酒精性肝炎炎症病灶周围的肝细胞内出现，被视为酒精性肝病的一个标志。
4、巨大线粒体酒精性肝病的肝穿标本中经常能观察到肝细胞胞浆呈伊红染色的细颗粒，电镜下证明为增生的线粒体。
5、细胞内铁颗粒沉积嗜酒者肝穿标本中，时见不同程度的肝细胞内铁颗粒沉积或肝窦枯否细胞吞噬铁颗粒。
酒精肝的危害酒精肝不但影响蛋白质和维生素的合成吸收（营养不良），而营养不良又成为肝细胞进一步损害的继发性因素，相互影响最终导致肝细胞的脂肪浸润、炎症、坏死，肝硬化的发生。
如果任其发展，肝纤维化、肝硬化的出现是必然的，而且还可发生很多并发症，这些并发症往往是导致酒精肝死亡的危险因素：1．上消化道出血：酒精肝引起的门脉高压症，多发生上消化道出血，还可能由于急性胃糜烂、溃疡病或食管静脉曲张破裂出血（EVB），如果不能及时有效的处理和应对，会出现休克等情况危机生命，死亡的几率较高。
2．腹水与感染：酒精肝因电解质、渗透压、营养等因素导致出现大量腹水，类似于肝硬化和肝癌病人的腹水，因此导致恶性循环容易出现电解质紊乱或者危机整个循环系统导致死亡。
同时由于酒精肝病程中营养和各种并发症因素，致使免疫力低下极易感染，特别是肺部感染和细菌性自发性腹膜炎。
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
刘光伟教授治疗酒精性肝病经验介绍彭珂; 刘光伟【期刊名称】《《中国医药科学》》【年(卷),期】2019(009)017【总页数】5页(P79-83)【关键词】酒精性肝病; 中医治疗; 刘光伟; 名医经验【作者】彭珂; 刘光伟【作者单位】河南中医药大学河南郑州 450000; 河南中医药大学第一附属医院河南郑州 450000【正文语种】中文【中图分类】R249; R259刘光伟教授是河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆三病区主任医师，医学博士，硕士生导师，长期从事科研与临床医疗工作，目前主持和参与完成国家自然科学基金、国家中医药管理局临床基地科研专项、国家十一五科技攻关、国家支撑计划及省部级科研项目等14 项。
刘教授多年从事消化系统疾病研究，对酒精性肝病的认识和治疗具有丰富的经验。
笔者有幸随师侍诊，认真观察，颇有感悟，现将刘光伟教授临床治疗酒精性肝病的经验总结如下，希望给临床提供新的思路和方法。
酒精性肝病从诱因上讲，是由于患者长期大量饮酒而引发的一种肝脏类病症。
近年来，由于人民群众物质生活水平的显著提高，酒精性肝病的患病率显出了逐年上升的趋势，严重危害人类健康[1-2]。
酒精性肝病在早期阶段会表现为脂肪肝，中期以酒精性肝炎或肝纤维化为主要临床表现，后期可进展为肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌等病证[3]。
所以对酒精性肝病的早期识别及早期治疗尤为重要，是预防疾病进展恶化的关键。
1 现代医学对于酒精性肝病的病理机制认识现代医学依据肝脏病理组织的变化情况将酒精性肝病的进展分为以下几期：单纯性脂肪肝、酒精性肝炎和肝纤维化、肝硬化[3]。
其中脂肪肝其病理变化主要有肝细胞脂肪变、气球样变等，主要发病机制是乙醇进入人体后通过氧化分解作用形成乙醛，乙醛是一种对肝细胞有直接损害作用的物质，主要危害肝细胞代谢。
发生变性的肝细胞，其功能受损，线粒体中三磷酸腺苷的产生及蛋白质的合成和代谢受影响，导致蛋白质和脂肪代谢发生障碍，积聚于肝细胞内。
线粒体自噬在肝脏相关疾病发生发展中的作用潘萌，史晓燕陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳 712046通信作者：史晓燕，*****************（ORCID： 0009-0007-8350-0826）摘要：线粒体自噬是细胞在营养缺乏或受到外界刺激时，通过对受损线粒体的特异性清除，来维持线粒体功能完整性和细胞稳态的选择性自噬。
近年来，大量研究证明线粒体自噬功能失调与非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤、病毒性肝炎和肝细胞癌等多种肝脏相关疾病的发生发展密切相关。
本文通过对线粒体自噬调控肝脏相关疾病的具体机制进行总结，进一步阐述了线粒体自噬在肝脏相关疾病中的潜在治疗靶点，以期为肝病的临床治疗提供更为有效的策略。
关键词：肝疾病；线粒体自噬；病理过程基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目（81704073）；陕西省科技厅重点研发计划一般项目（2022SF-225）Role of mitophagy in the development and progression of liver-related diseasesPAN Meng， SHI Xiaoyan.（Basic Medical Academy， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang， Shaanxi 712046， China）Corresponding author： SHI Xiaoyan，*****************（ORCID： 0009-0007-8350-0826）Abstract：Mitophagy is a type of selective autophagy during which cells specifically remove damaged mitochondria in response to nutrient deficiency or external stimulation and thus maintain the integrity of mitochondrial function and cellular homeostasis. In recent years， a large number of studies have shown that dysfunction of mitophagy is closely associated with the development and progression of various liver-related diseases such as nonalcoholic fatty liver disease， drug-related liver injury， viral hepatitis， and hepatocellular carcinoma. This article summarizes the specific mechanisms of mitophagy in regulating liver-related diseases and further elaborates on the potential therapeutic targets of mitophagy in liver-related diseases，in order to provide more effective therapeutic strategies for the clinical treatment of liver diseases.Key words：Liver Diseases； Mitophagy； Pathologic ProcessesResearch funding：National Natural Science Foundation of China Youth Science Foundation Project （81704073）；General Projects of Key R & D Program of Science and Technology Department of Shaanxi Province （2022SF-225）肝脏作为机体代谢的主要器官，参与多种生理过程，如血浆蛋白质合成、糖异生和糖原储存、胆固醇代谢和胆汁酸合成以及药物代谢和解毒等［1］。
酒精性肝损伤的研究进展摘要：酒精性肝损伤是引起稳定性慢性肝病患者急性恶化的主要原因。
本文对国内近年来关于酒精性的研究进展进行，涵盖了酒精性肝损伤的机制探讨和相关药物的研究，为以后的研究提供新思路和新方法。
关键词:酒精性肝损伤；机制；治疗中图分类号：R247.1 文献标识码：A酒，在人类文明上涂了浓墨重彩的一笔，是人类文明中不可或缺的部分。
它进入我们生活中，生活的方方面面都有它的身影它是生活中不可缺少的饮品。
随着酒的盛行，它的种类发生千变万化。
它已经完全融入我们的日常生活。
据调查，2019年我国白酒销量达到了700万吨。
但是，长期饮酒给我们身体带来了严重的负担，也给社会带来巨大压力。
据卫生组织统计发现，我国因饮酒诱导的各种疾病发生率在剧烈增长。
酒精性肝损伤是所有疾病中最严重，最容易被诱导的疾病。
且影响身体的各个器官。
已经对我们的身体健康产生不可估量的损害。
长期饮酒是慢性酒精性发生的主要原因。
肝是主要的代谢器官，在肝脏中将酒精经多个途径代谢成乙醛，进一步代谢成乙酸。
[1]肝细胞因为这些中间产物的各种原因的影响导致损伤，最后甚至引发细胞凋亡。
美国公共卫生研究所报道，酒精对女性的影响远高于男性，可能是因为女性的体制导致其分解酒精的速度低于男性。
1酒精性肝损伤的发病机制酒精性肝损伤（alcoholic liver disease,ALD）的发病机制极其复杂，且酒精性肝损伤呈发展趋势。
从脂肪堆积形成脂肪肝，各种刺激引发肝炎，到肝纤维化导致肝硬化，最后甚至演化成肝癌。
现有的研究发现主要有四个方面的机制：①乙醛等乙醇代谢产物对肝脏的影响②氧化应激③免疫和炎症机制④营养缺乏1.1乙醇代谢产物进入体内的酒精，大多数由小肠吸收，然后进入肝脏经乙醇脱氢酶（ALDH）脱羧生成中间产物乙醛，乙醛再由乙醛脱羧酶代谢成乙酸，最后乙酸进入三羧酸循环分解成CO2,H2O和能量。
上述过程是酒精在肝中主要的代谢途径。
乙醇代谢过程中产生的中间产物具有明显的肝毒性，广泛影响糖，蛋白质的分解合成以及脂质的代谢。
!J"!ＩＬ－１β在酒精性肝病发病机制中的作用全 卉１，２，江宇泳１１首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京１０００１１；２北京中医药大学研究生院，北京１０００１１摘要：酒精性肝病（ＡＬＤ）已成为我国仅次于病毒性肝病的第二大肝病，慢性酒精暴露增加了ＩＬ－１β等促炎因子的产生，其与酒精性肝炎的主要症状如发热、白细胞增加密切相关。
介绍了ＩＬ－１β的产生和功能；在ＡＬＤ中通过对肝实质细胞与非实质细胞的作用推进肝脂肪变性和炎症，通过调控肝星状细胞的增殖来加速肝纤维化，指出通过干扰ＩＬ－１β的途径可能成为未来治疗ＡＬＤ的策略之一。
关键词：肝疾病，酒精性；脂肪肝，酒精性；白细胞介素１β中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１２２６－０３Ｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１βｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＱＵＡＮＨｕｉ１，２，ＪＩＡＮＧＹｕｙｏｎｇ１．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＢｅｉｊｉｎｇＤｉｔａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１１，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００１１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ（ＡＬＤ）ｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｓｅｃｏｎｄｌａｒｇｅｓｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎＣｈｉｎａ．Ｃｈｒｏｎｉｃａｌｃｏｈｏｌｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β（ＩＬ－１β），ｗｈｉｃｈｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍａｉｎｓｙｍｐ ｔｏｍｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓｓｕｃｈａｓｐｙｒｅｘｉａａｎｄｅｌｅｖａｔｅｄｗｈｉｔｅｂｌｏｏｄｃｅｌｌｃｏｕｎｔ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＩＬ－１β；ｉｎＡＬＤ，ｉｔｐｒｏｍｏｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｎｇｏｎｌｉｖｅｒｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓａｎｄａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ．ＩｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅＩＬ－１βｐａｔｈｗａｙｍａｙｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＡＬＤｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；ＦａｔｔｙＬｉｖｅｒ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ｂｅｔａＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．０５３收稿日期：２０２０－１０－１１；修回日期：２０２０－１２－１４基金项目：北京中医药科技基金（ＪＪ２０１８－４４）；首都卫生发展基金（首发２０２０－２－２１７２）作者简介：全卉（１９９６—），女，主要从事肝脏疾病相关研究通信作者：江宇泳，ｊｙｕｙ１１＠１２６．ｃｏｍ 随着经济的发展，我国酒精性肝病（ＡＬＤ）的患病率在不断增加，甚至在其他慢性肝病患者中仍有过量饮酒者，２０１８年对我国１４８９例肝病患者饮酒情况调查显示，已有肝病患者的饮酒率与酒精依赖率分别高达６０．４４％和１２．５６％，随着饮酒量的增加，肝硬化的风险也随之增高［１］。
酒精性脂肪肝患者血清八项生化指标表达水平及意义摘要目的对酒精性脂肪肝（AFLD）患者血清八项生化指标表达水平及意义进行分析和探讨。
方法65例AFLD患者作为AFLD组，215例非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者作为NAFLD组，对两组患者的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、AST同工酶（m-AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）以及m-AST/AST比值这八项生化指标进行测定和比较，分析指标的诊断价值。
结果AFLD组和NAFLD 组的AST、ALT指标水平比较差异无统计学意义（P>0.05），而AFLD组的m-AST、GGT、Scr、BUN、UA 以及m-AST/AST等指标水平均明显高于NAFLD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论m-AST、GGT、Scr、BUN、UA 以及m-AST/AST等指标表达水平可以作为酒精性脂肪肝的临床辅助鉴别诊断依据。
关键词酒精性脂肪肝；血清八项生化指标；表达水平；临床意义近年来，随着社会的发展，我国人民的生活水平有了很大的提高，人们的生活方式也有了很大的改变，高脂饮食、酗酒以及缺乏运动等现象普遍存在，导致脂肪肝的发病率明显增高，引起了廣大学者的广泛关注和重视。
本文主要选择65例AFLD患者和215例NAFLD患者，分析八项生化指标的诊断价值，现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料选择2012年2月～2014年2月在本院进行治疗的65例AFLD 患者和215例NAFLD患者作为研究对象，分别为AFLD组和NAFLD组，所有患者经诊断均符合中华医学会肝脏病学分会规定的脂肪肝和酒精性肝病学的相关诊断标准[1]。
排除标准：排除乙型肝炎、甲型肝炎，以及全胃肠道外营养、药物等特定原因引起的肝病。
其中AFLD组男39例，女26例，平均年龄（41.2±9.5）岁；NAFLD组男117例，女98例，平均年龄（41.9±10.0）岁。
酒精性肝损伤的氧化应激和同型半胱氨酸促进肝细胞凋亡及其机制刘欢;陈英利;张冰;程玉宏;王志刚;林雪松【期刊名称】《哈尔滨医科大学学报》【年(卷),期】2015(49)3【摘要】目的研究酒精性肝损伤中氧化应激和同型半胱氨酸与肝细胞凋亡之间的关系。
方法构建酒精性脂肪肝小鼠模型,利用生物化学方法和TUNEL实验观察慢性酒精摄入对于小鼠肝脏氧化应激、同型半胱氨酸和DNA断裂的影响;细胞毒实验、AV/PI染色、Caspase-3活力测定、Western blot检测分别观察Hcy和H2O2对Hep G2细胞活力、磷酯酰丝氨酸外翻、Caspase 3分裂活性、凋亡相关蛋白表达的影响;JC-1荧光染色检测上述因素单独或协同对于线粒体膜电位的影响。
结果酒精性脂肪肝小鼠模型中,肝脏Hcy和TBA水平增加,血清Hcy增加,肝细胞DNA断裂增加;体外机制研究发现,Hcy和H2O2分别使Hep G2细胞活力降低、磷酯酰丝氨酸外翻增加、Caspase3活性增加、促凋亡分子Bax表达增加、抗凋亡分子Bcl-2表达降低;Hcy和H2O2降低线粒体膜电势,两者协同处理的作用同H2O2单独作用没有显著性差异。
结论酒精性肝病中,氧化应激和Hcy通过线粒体功能失调导致Hep G2细胞的凋亡。
【总页数】6页(P219-224)【关键词】酒精性肝病;氧化应激;同型半胱氨酸;细胞凋亡【作者】刘欢;陈英利;张冰;程玉宏;王志刚;林雪松【作者单位】哈尔滨医科大学(大庆)医学检验与技术学院【正文语种】中文【中图分类】R575.1【相关文献】1.萱草花黄酮对酒精性肝损伤氧化应激及肝细胞凋亡机制的探讨 [J], 徐博;李妍;纪朋艳;齐玲;路倩;吴畏难;沈楠2.槲皮黄酮对酒精性肝损伤大鼠高同型半胱氨酸血症及氧化应激的作用 [J], 冯莉芳;张玲莉3.汉防己多糖对急性酒精性肝损伤小鼠氧化应激及肝细胞凋亡的影响 [J], 徐博;沈楠;安英;李妍;李贺;赵南晰;吴畏难4.同型半胱氨酸诱导内皮祖细胞凋亡的氧化应激机制 [J], 鲍晓梅;吴春芳;陆国平5.大黄素通过减轻氧化应激和肝细胞凋亡对脂多糖诱导急性肝损伤的保护机制研究[J], 潘广涛;刘宇寒;周方园;尚罗锐;杨胜兰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
酒精性肝病线粒体损伤机制摘要：酒精性肝病（ALD）是由于长期酗酒所引起的一类疾病。
肝细胞线粒体是酒精攻击的首选靶点，其机制包括线粒体形态结构的改变、氧化应激反应、渗透转运、蛋白质改变、蛋白质乙酰化以及DNA损伤、脂质过氧化等。
本文主要从前四个方面对ALD的线粒体损伤机制简单阐述，有助于从分子水平了解发病机理，并为临床治疗提供思路。
关键词：酒精性肝病；线粒体；自由基；渗透性转运孔；蛋白质乙酰化随着乙醇消耗的增加，酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）已经成为全世界范围内备受关注的健康话题。
酒精性肝病包括从酒精性脂肪肝、酒精性肝炎到酒精性肝纤维化[1]。
其发病机制亦被广泛研究。
肝细胞线粒体作为维持能量生成和稳定、调节氧化还原信号和凋亡的细胞器，在ALD早期就会发生异常，其分子机制的研究主要集中在线粒体结构和功能的改变上，主要包括氧化应激、渗透性转运孔开放、Ca2+调节异常、线粒体蛋白质损伤等多个方面。
肝细胞长期暴露于乙醇时，线粒体发生氧化应激反应，活性氧（ROS）和活性氮(RNS)合成增加，渗透转运孔开放的敏感性增强，线粒体DNA受损，并通过转录翻译后改变呼吸链复合物的活性[2]。
多种因素使线粒体呼吸效率降低，ATP合成减少，细胞缺氧加重，启动细胞凋亡途径，最终导致酒精性肝病的发生。
1.乙醇对肝脏细胞线粒体形态结构的影响线粒体是真核细胞重要的细胞器，是动物细胞合成ATP的重要场所，作为能量工厂为机体各项生命活动提供能量。
在肝细胞中，线粒体含量非常丰富，糖类、脂质、蛋白质等都是在线粒体内氧化转换为ATP的，哺乳动物日常活动的80%能量都是由线粒体电子传递链反应提供的。
除此之外，肝细胞线粒体还有其他重要功能，比如：参与尿素合成、参与氨基酸转换等，线粒体还与内质网、细胞质膜一起参与调节细胞浆内Ca2+的浓度。
同时线粒体也是也是细胞内最为敏感的细胞器之一，是自由基作用的靶器官，联系氧自由基和细胞死亡的中心环节。
线粒体具有独特的磷脂双层构成的生物膜，自由可使其中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化作用[3]，包括不饱和脂肪酸的破坏、脂质过氧化反应主要产物丙二醛（MDA）与膜蛋白游离氨基酸的或磷脂分子缩合生成丧失生物活性的大分子产物，而这些均可使膜的流动性降低通透性增加。
有研究表明[4]，乙醇早期的靶系统是线粒体内氧化还原体系，约25%的ALD 患者中出现线粒体巨大症，是由于线粒体过度增生，以致发生变形和退变的结果。
线粒体结构的改变影响了线粒体的功能，40%的氧化磷酸化和TCA循环被抑制，脂肪酸的清除能力也随之降低，又通过单价渗透作用产生更多的氧自由基（线粒体呼吸链电子渗漏增加，能量偶联效率降低，而解联的呼吸链又会产生大量的ROS），进一步造成肝损伤。
2长期酗酒增强氧化应激损害2.1 ROS的生成与肝细胞损伤肝细胞线粒体在生物大分子的代谢中发挥着重要作用。
机体内的ROS，主要包括O2-、H2O2、-OH等，是细胞能量代谢的副产物，对细胞内生物大分子核酸、蛋白质、脂质等有损伤作用。
ROS来源于多种细胞酶系，包括线粒体呼吸链、NAD(P)H氧化酶，黄嘌呤氧化酶等。
其中，线粒体呼吸链是多数哺乳动物ROS的主要来源。
此外，细胞色素P450 2E1(CYP2E1)也是线粒体ROS的主要来源，可代谢许多内源性或外源性小分子物质，如乙醇、丙酮、甘油等。
乙醇诱导CYP2E1释放，并激活黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶，产生大量ROS，这也是ROS的另一重要来源[5]。
线粒体呼吸链主要位于线粒体内膜，由四种蛋白复合物构成。
长期酗酒时，乙醇损伤氧化磷酸化系统，电子从呼吸链复合物中泄露，每次传递一个电子给O2，形成O2-，后者通过酶或非酶反应生成H2O2、-OH，是体内ROS的主要来源。
目前认为，呼吸链产生O2-的部位主要位于复合体I、III。
复合体I生成O2-的机制尚不完全清楚，相关研究表明[6]，可能是通过复合体II 向复合体I反向传递电子实现的，复合体III生成O2-的机制已基本明确，主要通过半醌型泛醌中间体的自动氧化完成。
研究显示[7,8]，长期暴露于乙醇可以造成线粒体DNA（mtDNA）氧化损伤，导致mtDNA编码的呼吸链复合亚基的水平降低，活性减弱，继而影响ATP合成。
过多的ROS合成能诱发脂质过氧化反应，生成脂质过氧化产物，如4-羟基壬烯酸（4-HNE）和丙二醛（MDA）。
脂质过氧化产物通过损伤mtDNA式呼吸链成分失活，又发现立体渗透性转运，导致线粒体肿胀破裂，肝细胞死亡。
4-HNE 能激活库普弗细胞产生TNF-α，激活杆星状细胞，诱导中性粒细胞浸润产生炎性反应。
最近研究表明，4-HNE可修饰重要的肝脏蛋白，使之失活，促进ALD的进展[9]。
2.2 RNS生成与肝细胞损伤活性氮（RNS），主要包括过氧亚硝基阴离子（ONOO-）及其质子形式过氧亚硝酸（HONOO）等具有高度氧化活性的自由基和硝基类化合物。
体内的一氧化氮（NO）由NO合酶（NOS）催化产生。
NOS有三种形式，即存在于内皮细胞中的eNOS存在于神经细胞中的nNOS以及可诱导型NO合酶（iNOS）。
正常肝脏中，iNOS水平很低，但是在炎性反应或其他疾病状态下其表达会增加[10]。
Forsyth等研究表明，长期酗酒能诱导iNOS合成。
过量的NO进入线粒体，与O2-反应生成ONOO-，诱导硝化应激反应。
NO结合细胞色素c氧化酶上的亚铁血红素位点，抑制呼吸链活性，使ATP合成减少，ROS合成增加，造成慢性肝脏损伤。
NO还能抑制细胞对缺氧的感知能力，加重组织缺氧，促进肝脂肪变性进展为更严重的肝病。
ONOO-作为NO的代谢产物，是一种强氧化剂，能通过翻译后修饰造成线粒体蛋白质失活，抑制细胞功能，增强细胞损伤的易感性。
2.3抗氧化物的消耗谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）是体内主要的抗氧化物。
GSH 在细胞液中合成，一部分由转运体转运至线粒体内，将H2O2分解为H2O，在调节ROS生成及细胞凋亡方面具有重要作用。
慢性酗酒可抑制转运体的功能，选择性的消耗线粒体内的GSH。
DAS等研究提示暴露于乙醛时，SOD水平升高，这可能是抵抗氧化应激的代偿机制，但是长期酗酒时SOD水平仍会降低[11]。
3.线粒体长期置于酒精中渗透转运孔开放及Ca2+调节紊乱3.1线粒体渗透转运孔结构及其功能研究显示线粒体渗透转运通道复合体（Permeability Transition Pore Complex，PTPC）在MPT中起重要作用。
PTPC是一种在线粒体内外膜之间连接部位形成的多聚蛋白质复合体结构，由线粒体外膜的电压依懒性阴离子通道（VDAC）、内膜的腺嘌呤核苷酸移位酶（ANT）、基质的环孢素受体D（CypD）等组成。
生理状态的MPTP能通过小分子量的溶质，并允许质子自由通过线粒体内膜，造成电势差，形成稳定的膜电位在受到某些刺激时( 如Ca2+) MPFP开放，线粒体膜的通透性改变，造成线粒体膜电位降低、ATP衰竭、氧化磷酸化去偶联、线粒体大幅度肿胀、外膜破裂、内外膜间促凋亡因子的释放等变化，从而导致细胞凋亡或坏死[12]。
目前认为，在线粒体渗透转运中CypD在MPTP及Ca2+调节中起着关键的作用。
3.2酗酒导致Ca2+调节紊乱，Ca2+的调节紊乱是许多疾病包括肝病的重要发病机制。
当细胞内Ca2+水平升高时，线粒体能够迅速吸收大量Ca2+以缓解这种饱和状态[13]。
线粒体吸收Ca2+超负荷时，MPTP开放，线粒体两侧离子浓度梯度消失，呼吸链与氧化磷酸化解偶联，ROS合成增多，ATP生成减少，线粒体肿胀，外膜破裂，线粒体蛋白质释放，进入死亡程序[14]。
近年来对MPTP的研究已经确定了CypD在调节MPTP开闭上的重要地位。
CypD是唯一存在于动物线粒体上的亲环素，是线粒体中环孢素A（CsA）的受体。
CsA与CypD结合使MPTP的敏感性降低，更能抵抗线粒体过量摄取Ca2+后引起的MPTP开放[15]。
研究发现，乙醛灌胃动物模型分离出的肝线粒体与对照组相比，CypD水平增加，而渗透转运孔开放阈值降低，对Ca2+的负荷能力降低，Ca2+的储备能力减弱[16]。
长期酗酒时，线粒体氧化应激增强，ROS合成增多，CypD与ANT结合能力增强，CypD水平增加，启动MPTP的Ca2+阈值降低。
使MPTP敏感性增加。
King等[16]还发现乙醛造模动物组与对照组相比，线粒体内的促凋亡蛋白Bax 水平明显增加，可能通过与MPTP或其他膜组分相互作用来改变Ca2+调节机制。
4.长期酗酒导致线粒体蛋白质高度乙酰化蛋白质尤其是组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达调控的一种非常普遍的方式。
目前认为，去乙酰化酶3（SIRT3）是线粒体主要的去乙酰化酶，在抵抗氧化损伤方面具有重要作用[17]。
SIRT3使异柠檬酸脱氢酶2其乙酰化，而异柠檬酸脱氢酶2在线粒体内能够合成NADPH。
NADPH是谷胱甘肽还原酶催化生成GSH所必需的，而GSH是线粒体内谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）消除ROS 时的辅助因子[18]。
SIRT3能使呼吸链复合体I、II的亚基去乙酰化[19,20]，直接减少ROS的生成。
此外，还有研究显示SIRT3能使乙酰-CoA合成酶2（AceCS2）去乙酰化，参与脂质代谢，减少肝细胞脂质储存。
因此，SIRT3对消除ROS，减轻氧化应激损害具有重要意义。
相关研究表明[21]，乙醛能增加线粒体蛋白质的乙酰化作用。
据相关报道[22]，长期酗酒可使线粒体蛋白质高度乙酰化。
SIRT3是NAD+依赖酶，在调节乙醇诱导的线粒体蛋白质乙酰化造成的肝损伤中期重要作用；长期酗酒时NAD+降低，线粒体内部的氧化还原状态改变，抑制SIRT3的活性，造成蛋白质高度乙酰化[23,24,25]。
5.小结长期酗酒使线粒体的形态结构发生变化，对氧化磷酸化产生抑制作用并使其解偶联，对线粒体蛋白质、DNA的损害及肝细胞对缺氧、凋亡激发机制更为敏感，表明ALD的发病机制中线粒体扮演着重要的角色。
长期酗酒导致对自由基氧化应激增强，使线粒体功能受损，更加促进了ALD的发生；MPTP在Ca2+调节中的作用以及蛋白质的乙酰化程度均与ALD相关。
进一步明确ALD的发病机制可为治疗方案提供思路。
参考文献[1]Tome S,Lucey M R.Review Article:Current Management of Alcohol Liver Disease [J].Aliment Pharmacol Ther,2004,19(7) 7:07-714.[2] 许亚男,卿笃信.酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展[J].国际消化病杂志,2013,33(1):17-20.[3]Cortez-Pinto H,Marques-Vidal P,Monteiro E.Liver disease-related admissions in Portugal:clinical and dentographie.Eur J Gastroenterol Hepatol,2004,16:873-877.[4]厉有名.酒精性肝病的发病机制.中华肝脏病杂志，2003，,1（11）：690-691.[5]Banasal S,Srinivasan S,Anandasadagopan S,et al.Additive effects of mitochondria-targeted cytochrome P4502E1 and alcohol toxicity on cytochrome c oxidase function and the stability of respirosome complexes,J Biol Chem,2012,287:15284-15297.[6]Mantena SK,King AL,Andringa KK,et al.Novel interactions of mitochondria and reactive oxygen/nitrogen species in alcohol mediated liver disease.World J Gastroenterol,2007,13:4967-4973.[7]Zhang X,Tachibana S,Wang H,et al.Interleukin-6 is an important mediator for mitochondrial DNA repair after alcoholic liver injury in mice.Hepatology, 2010, 52: 2137-2147.[8]Albano E.Oxidative mechanisim in the pathogenesis of alcoholic liver disease.MolAspects Med,2008,29:9-16.[9]Smathers RL,Galligan JJ,Stewart BJ,et al.Overview of lipid peroxidation products and hepatic protien modification in alcoholic liver disease.Chem Biol Interact,2011.,192:107-112.[10]Mantena SK,King AL,Andringa KK,et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stess in the pathogenesis of alcohol and obesity-induced fatty liver diseases.Free Radic Biol Med,2008,44:1259-1272.[11]Das SK,Vasudevan DM.Alcohol-induced oxidative stess.Life Sci,2007,81:17-187.[12]Di Lisa F,Bernardi P.A CaPful of mechanisims regulating the mitochondrial permeability transition.J Mol Cell Cardiol,2009,46:775-780.[13]Hainoczky G,Csordas G,Das S,et al. Mitochondrial calcium signalling cell death:approches for assessing the roel of mitochondrial Ca2+ uptake in apotosis.Cell Calcium,2006,40:553-560.[14]Rasola A,Bernardi P.The mitochondrial permeability transition pore and its invoilvement in cell death in disease pathogenesis.Apotosis,2007,12:815-833. [15]Giorgio V, Soriano ME, Basso E, et al. Cyclophilin D in mitochondrial pathogenesiology. Biochim Biophys Acta,2010,1797:1113-1118.[16]King AL,Swain TM,Dickinson DA,et al.Chronic ethanol consumption enhances sensitivity to Ca2+-mediated opening of the mitochondrial permeability transition pore and increases cyclophilin D in liver.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2012,299:G954-966.[17]Schwer B,bunkenborg J,Verdin Ro,et al.Reversible lysine acetylation controls the activity of the mitochondrial enzyme acetyl-CoA synthetase 2.Proc Natl Acad Sci USA,2006,103:10224-10229.[18]Bell EL,Guarente L,The Sir T3 divining rod points to oxidative stress.Mol Cell,2011,42:561-568.[19]Tao R,Coleman MC,Penning JD,et al.Sirt3-mediated deacetylation of evolutionarily conserved lysine 122 regulates MnSOD activity in response to stress.Mol Cell,2010,40:893-904.[20]Ahn BH,Kim HS ,Song S,et al.A role for the mitochondrial deacetylase Sirt3 inregulating energy homeostasis.Proc Natl Acad Sci USA,2008,105:14447-14452. [21]Picklo MS.Ethanol intoxication increases hepatic N-lysyl protien acetylation.Biochem Biophys Res Commun,2008,376:615-619.[22]Shepard BD,Tuma DJ,Tuma PL.Chronic ethanol consumption induces global hepatic protien hyperacetylation.Alcohol Clin Exp Res,2010,34:280-291.[23]Sastre J,Serviddio G,Pereda J,et al. Mitochondrial function in liver disease.Front Biosci,2007,12:1200-1209.[24]Shepard BD,Tuma PI.Alcohol-induced protien hyperacetylation:mechanisms and consequences.Word J Gastroenterol,2009,15:1219-1230.[25]Lombard DB,Alt FW,Cheng HI,et al.Mammaliam Sir2 homolog SIRT3 regulates global mitochondrial lysine acetylation.Mol Cell Biol,2007,27:8807-8814.。
