细胞自噬在心血管疾病治疗中的作用

广东医学２０１３年１０月第３４卷第１９期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｏｃｔ．２０１３，Ｖｏ１．３４，Ｎｏ．１９　

血管内皮细胞自噬在疾病发生发展中的作用　

周彬　，黄巧冰　

南方医科大学　第二临床医学院，　基础医学院病理生理教研室（广州５１０５１５）　

自噬是细胞将衰老、过剩的生物大分子（如蛋白质）及　

受损的细胞器运输到溶酶体进行分解代谢的过程。该过程　以胞内出现自噬体为特征，在维持细胞的内环境稳定等方面　

有着重要作用…。近年来，自噬已成为生物学领域的一个研　

究热点，其在疾病发生发展中的作用备受重视。过往的研究　

主要集中在肿瘤细胞自噬上，关于血管内皮细胞自噬的研究　

相对较少。近年来，国外关于血管内皮细胞自噬的研究报道　越来越多，而国内的相关研究报道相对较少。血管内皮细胞　

作为机体最重要的细胞之一，容易受到多种刺激如缺氧、氧　

化应激、脂质沉积、细菌感染等产生功能变化而导致动脉粥　

样硬化、肥胖、肾纤维化等多种疾病。同时，这些刺激往往又　

可以诱导内皮细胞自噬，自噬在上述疾病中扮演的角色不　

一。阐明血管内皮细胞自噬在疾病发生发展中的作用将有　

利于利用自噬这一靶点治疗相关疾病的研究。　

ｌ　自噬与血管内皮细胞自噬　

细胞自稳态的维持有赖于胞内新陈代谢过程中蛋白质　合成与降解及细胞器更新过程的精细调节。自噬在维持细　

胞稳态方面起到了重要作用，其可将胞内待降解物质运输到　

溶酶体进行消化，而降解产物又可被细胞重新吸收利用。根　

据其将胞内物质运输到溶酶体内途径的不同，自噬可分为３　类：大自噬、小自噬、分子伴侣自噬。其中大自噬是我们通常　

所说的自噬，是胞内来源于核膜或内质网等的单层膜凹陷成　

杯状双层膜结构进而包裹待降解物质形成自噬体；小自噬与　

大自噬的区别在于，它是由溶酶体自身变形包裹待降解物　质；而分子伴侣自噬与前两种自噬有很大区别，其不需要进　

行膜泡运输，而是通过分子伴侣识别蛋白质底物的特定氨基　

细胞自噬在健康和疾病中的作用

细胞自噬（cellular autophagy）是一种维持细胞内稳态、清除老化或异常质膜、蛋白质和细胞器的正常生理代谢过程。这种细胞自噬对蛋白质结构的破坏能够提供氨基酸，为新蛋白合成提供营养，细胞自噬还能够提供溶质和能量，维持细胞代谢和功能的平衡。在健康和疾病中，细胞自噬都扮演着至关重要的角色。

细胞自噬与健康关系密切，因为它是维持基本的生命活动和细胞复杂功能的关键的调节因子。细胞自噬的正常运作，保障了新陈代谢产物在细胞内的受控分泌，以及有机分子的利用和回收。细胞自噬对细胞生命周期的影响很大，比如在新陈代谢和细胞生长时期与重要代谢途径的互动，以及细胞增殖和分化中的调控。最终，正常的细胞自噬调控能够防止细胞内的代谢物堆积和过度分解，而有助于减少胞内合成与水平调节输出之间的紊乱，维持细胞和组织运作的平衡状态。

然而，当细胞自噬发生紊乱，其所造成的影响都可能导致疾病的产生、发展。这些疾病都与细胞自噬的异常途径或异常运作有关，包括肌肉萎缩、神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病、癌症等。缺乏细胞自噬会使新陈代谢产物、细胞微粒和蛋白质积聚在细胞内，并导致细胞器功能紊乱和细胞凋亡，从而对细胞自身和所在组织产生负面影响。

例如，在心血管疾病中，细胞凋亡和炎症是关键的致病机制。研究表明，心肌缺血模型下，细胞自噬途径被激活并减轻了心肌的损伤。然而，当心血管疾病持续发展时，细胞自噬衰竭可能导致心肌功能破坏和心血管事件发生。

肌肉收缩和运动依赖于细胞自噬，激活天然清除机制，有助于防止肌肉萎缩的发生。在老年病发早期，细胞自噬伴随肌肉萎缩发生异常，这可能与衰老过程中酶的活性降低、合成蛋白下降等因素有关。

细胞自噬的正常调节机制依赖于一些重要调节因子的协同作用，包括 BECLIN-1、p62、ATG5等等。ATG基因家族是肯定控制细胞自噬进程最重要的基因，其中包括Atg3-Atg7、Atg10、Atg12-Atg5等。其中，Atg5防史是这些中高结果的一个调节因子，其识别ATG3的特异性使得ATG3在细胞中得到了充分利用，从而促进细胞自噬进程。而同时，ATG基因家族在一些疾病中发挥了不同的作用，其不同杂合子型和突变型可能因此导致心血管疾病、糖尿病和癌症的出现。

中国循证心血管医学杂志2017年12月第9卷第12期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,December,2017,Vol.9,No.12• 1541 •

• 综述 •

巨噬细胞在血管炎症及动脉粥样硬化中的作用

孙雨萌1，左海奇1，田野1

基金项目：国家自然科学基金(81371709)

作者单位：1 150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心

血管内科

通讯作者：田野,E-mail:yetian@

doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.12.41动脉粥样硬化（AS）以血管壁的慢性炎症反应为特

征，其并发症心肌梗死和脑卒中等是全球首要致死疾病。

巨噬细胞是AS病变中最丰富的一类细胞，从AS病变形成到

斑块破裂的各个阶段都起着重要作用。当局部区域的血流

处于非层流状态时，血管内皮功能障碍导致循环低密度脂

蛋白（LDL）渗透到血管内膜，高脂血症患者尤为明显，血

管壁上LDL经过氧化等修饰后激活内皮细胞和固有免疫细

胞，导致趋化因子和粘附分子表达增加，趋化循环中单核

细胞在血管壁的粘附、滚动、跨内皮迁移，导致内膜单核

细胞浸润。单核细胞进入血管内膜后，分化成巨噬细胞摄

取修饰后的脂蛋白成为泡沫细胞。逐渐积累在内皮的泡沫

细胞凋亡，若凋亡的泡沫细胞没有被及时清除，逐渐导致

血栓和炎性坏死核心的形成。巨噬细胞通过分泌细胞因子

和蛋白水解酶进一步加剧炎症，导致斑块稳定性下降、破

裂继发血栓形成，引起缺血性事件如心肌梗死、中风。这

一观点被认为是损伤形成的重要机制。但最近有研究揭示

了AS斑块中巨噬细胞聚集的机制及功能。

1 巨噬细胞在血管壁聚集的机制

1.1 骨髓和脾脏来源的循环单核细胞募集 在AS病变进展

中，循环中的单核细胞向炎症血管募集。在高胆固醇小鼠

模型中，给予高脂饮食，Ly-6Chi单核细胞集群明显增多，

Ly-6Chi单核细胞粘附于活化的血管内皮细胞、病灶转变

细胞自噬在心血管系统疾病中的作用

细胞自噬是一种特殊的细胞代谢过程，能够使细胞内过多或损坏的蛋白质、DNA、细胞器等有害物质被降解和清除掉。近年来，研究人员发现细胞自噬在心血管系统疾病的发展中起着重要的作用。

心血管系统疾病是目前全球范围内最主要的致死病之一。这类疾病包括心脏病、中风、动脉粥样硬化等，并且极易在患者中进行传播。研究表明，在心血管系统疾病的发展过程中，细胞自噬可能发挥了正向或负向的作用。

心肌细胞是心脏的主要细胞类型，在心血管系统疾病中的死亡率很高。在心肌细胞中，细胞自噬的作用表现得比较复杂。一方面，可以通过抑制心肌细胞细胞自噬的方式减少心肌细胞的死亡率。另一方面，细胞自噬也可能参与心肌细胞死亡的过程，因为在单个心肌细胞死亡的微观过程中，自噬构件往往也会增加。

除了在心肌细胞中发挥作用外，细胞自噬还对较小的动脉血管细胞和微血管内皮细胞具有重要的影响。动脉扩张和收缩对肺部和器官注射有巨大影响，而细胞自噬可以影响这些过程的稳定性。具体来说，细胞自噬可以通过影响内皮细胞和平滑肌细胞的稳定性，进而实现对心血管系统的控制。

细胞自噬在心血管系统疾病中还可以对心血管系统功能和代谢方面发挥影响，例如能够影响涉及脂肪酸代谢、葡萄糖代谢和细胞内毒素的一系列因素。随着更多的相关研究展开，人们也越来越认识到，细胞自噬的作用与心血管系统疾病演化的发展是息息相关的。

总之，细胞自噬在心血管系统疾病中具有各种影响力，从抑制心肌细胞死亡到促进动脉扩张和收缩。当然，虽然我们已经有很多了解了身体是如何维持神经和免疫系统平衡的方案，但是对于细胞自噬与心血管系统疾病之间的关系，我们还仍需将关注和投入更多的研究。