自噬在心血管疾病中的作用研究

TianjinMedJ,February2020,Vol.48No.2

线粒体功能障碍在心血管疾病中作用机制的研究进展

王丽艳，徐哲龙△

摘要：线粒体是细胞的能量代谢中心，其通过氧化磷酸化产生能量以满足心脏的高能量需求。心脏许多重要的

生理活动，如心肌收缩和细胞内稳态的维持均需要线粒体产生的三磷酸腺苷（ATP）。因此，完整的线粒体结构和功

能是心脏进行正常生理活动的前提和基础。以呼吸链功能异常和ATP合成障碍为特征的线粒体功能障碍是许多心

血管疾病的发病原因。因此，在疾病早期进行线粒体质量控制、减少线粒体功能障碍和氧化应激成为心血管疾病治

疗的新靶标。本文对线粒体功能障碍在心血管疾病中的作用机制以及相关的新型治疗策略展开综述。

关键词：线粒体；活性氧；心血管疾病；线粒体功能障碍

中图分类号：R54文献标志码：ADOI：10.11958/20193672

Theroleofmitochondrialdysfunctionincardiovasculardiseases

WANGLi-yan,XUZhe-long△

DepartmentofPhysiologyandPathophysiology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

△CorrespondingAuthorE-mail:cxz_1224@

Abstract:Mitochondrionastheenergymetabolismcenterofcells,meetthehighenergydemandofheartthroughoxidativephosphorylation.Cardiacactivitiessuchasmyocardialcontractionandintracellularhomeostasisarepoweredby

mitochondrialATP.Theintegrityandproperfunctionofmitochondriaarefundamentofcardiacphysiologicalactivities.The

陕西医学杂志２００８年３月第３７卷第３期　３４７　

［１９］　

［２Ｏ］　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ａ２．Ｌａｂ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９６，７５（４）：５２９—５３８．　

Ｄｉ　Ｂａｔｔｉｓｔａ　ＪＡ，Ｚｈａｎｇ　Ｍ，Ｍａｒｔｅｌ—Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．　Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ１ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　

ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　ｂｙ　ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ，ａ　ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｃｙｃ１ｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　

２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，１９９９，４２（１）：ｌ５７—１６６．　Ｄｉ　Ｂａｔｔｉｓｔａ　ＪＡ，Ｆａｈｍｉ　Ｈ，Ｈｅ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ１　

ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１　ｂｅｔａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｃ１ｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一　２　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｓｙｎｏｖｉａｌ　

ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｒｈｅｕｍａｔｏ１，２００１，１９（１）：Ｓ３—５．　［２１］　Ｒａｉｎｓｆｏｒｄ　ＫＤ，Ｙ’ｍｇ　Ｃ，Ｓｍｉｔｈ　ＦＣ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｅｌｏｘｉｃａｍ，ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｔｈｅｒ　ＮＳＡＩＤｓ，ｏｎ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ　ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｓｙｎｏｖｉａｌ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ２，　ａｎｄ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｓ　１，６　ａｎｄ　８，ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ａｎｄ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１，　

［２２］　Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ　Ｄ，Ｍｉｓｋｏ　ＴＰ，Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ　ＪＬ，ｅｔ　ａ１．Ｎｉｔｒｉｃ　

MIF在心血管疾病中作用的研究现状蹇　朝综述　肖颖彬审校【摘要】　巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是集细胞因子、神经内分泌激素和酶等特性于一身的多效蛋白分子。近年来研究发现,MIF参与了多种心血管疾病的发生、发展,包括动脉粥样硬化斑块的形成和进展,粥样硬化后动脉瘤的形成,心功能不全的发生等。【关键词】　巨噬细胞移动抑制因子;心血管疾病;动脉粥样硬化中图分类号:R541.4 文献标识码:A 文章编号:167326583(2008)0620373204

　作者单位3　重庆,第三军医大学附属新桥医院心血管外科 巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigra2tioninhibitoryfactor,MIF)是由垂体和多种细胞分泌的一种多效蛋白分子,其具有细胞因子、神经内分泌激素和酶等特性。近期研究结果显示,MIF不仅在急性和慢性炎症性疾病(感染性休克、类风湿性关节炎和结肠炎等)中发挥着多种作用,还参与了心血管疾病的发生、发展。MIF既可促进动脉粥样硬化斑块的形成和进展,参与动脉粥样硬化后动脉瘤的形成,还可加重心功能不全以及调控体外循环术后系统性炎症反应综合征的发生。本文将对MIF在心血管疾病中作用的研究现状作一综述。1　MIF与动脉粥样硬化斑块的形成1.1　MIF促进动脉粥样斑块的形成通过对人早期颈动脉粥样硬化斑块和粥样硬化动物模型的研究发现,MIF的表达与血管内膜中层增厚和脂质沉积增加显著相关[123]。另一研究表明,2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比,血浆MIF浓度明显增加,且发生动脉粥样硬化的几率更高[4]。Burger2Kentischer等[5]研究载脂蛋白E缺陷小鼠后发现,中和MIF可减少致粥样硬化的巨噬细胞募集以及主动脉炎症介质如基质金属蛋白酶(MMP)、CD40和肿瘤坏死因子的表达,并与主动脉的粥样斑块缩小相关。Pan等[6]发现低密度脂蛋白受体缺陷小鼠MIF编码基因的缺失,可以防止饮食导致的动脉粥样硬化斑块形成,主要表现为主动脉内膜增厚减轻和脂质沉积减少。研究表明,嵌合小鼠重建后骨髓细胞的MIF缺陷,可使易病变部位的单核细胞聚集明显减少。另外,阻断MIF的抗体治疗可减少巨噬细胞和T细胞,进而使主动脉根部动脉粥样硬化病变减轻。MIF除了在促粥样硬化斑块形成中发挥着重要的生物学效应,最新研究证实,MIF可诱导不稳定斑块中MMP21和MMP29的表达,这表明MIF在降解胶原蛋白以及削弱纤维帽和斑块的不稳定性中也发挥着重要作用[7]。1.2　功能性MIF受体复合物在粥样硬化斑块形成中的作用近年来发现,MIF可作用于其功能性受体趋化因子受体2/4复合物(Cxcr2/4),触发钙离子内流,诱导整合素的快速活化,最终介导G蛋白αi亚基(Gαi)和整合素依赖性捕获以及单核细胞、T细胞的趋化。用Cxcr2/4双重激动剂阻断MIF后,可使已存在于载脂蛋白E缺陷小鼠中的动脉粥样硬化斑块缩小、巨噬细胞和T细胞减少,这与斑块稳定性增强的表型一致[8]。MIF促进粥样硬化斑块形成和募集炎症单核细胞聚集的过程不仅依赖于与Cxcr2的结合,MIF结合蛋白CD74也参与其中[9]。CD74可与Cxcr2共表达于巨噬细胞膜表面或由B细胞异位表达。研究表明,MIF是通过xD复合物进行信号转导,这为钙离子内流、促分裂原活化蛋白激酶(2,373国际心血管病杂志2008年11月第35卷第6期　IntJCardiovascDis,November2008,Vol.35,No16

细胞自噬在心血管系统疾病中的作用

细胞自噬是一种特殊的细胞代谢过程，能够使细胞内过多或损坏的蛋白质、DNA、细胞器等有害物质被降解和清除掉。近年来，研究人员发现细胞自噬在心血管系统疾病的发展中起着重要的作用。

心血管系统疾病是目前全球范围内最主要的致死病之一。这类疾病包括心脏病、中风、动脉粥样硬化等，并且极易在患者中进行传播。研究表明，在心血管系统疾病的发展过程中，细胞自噬可能发挥了正向或负向的作用。

心肌细胞是心脏的主要细胞类型，在心血管系统疾病中的死亡率很高。在心肌细胞中，细胞自噬的作用表现得比较复杂。一方面，可以通过抑制心肌细胞细胞自噬的方式减少心肌细胞的死亡率。另一方面，细胞自噬也可能参与心肌细胞死亡的过程，因为在单个心肌细胞死亡的微观过程中，自噬构件往往也会增加。

除了在心肌细胞中发挥作用外，细胞自噬还对较小的动脉血管细胞和微血管内皮细胞具有重要的影响。动脉扩张和收缩对肺部和器官注射有巨大影响，而细胞自噬可以影响这些过程的稳定性。具体来说，细胞自噬可以通过影响内皮细胞和平滑肌细胞的稳定性，进而实现对心血管系统的控制。

细胞自噬在心血管系统疾病中还可以对心血管系统功能和代谢方面发挥影响，例如能够影响涉及脂肪酸代谢、葡萄糖代谢和细胞内毒素的一系列因素。随着更多的相关研究展开，人们也越来越认识到，细胞自噬的作用与心血管系统疾病演化的发展是息息相关的。

总之，细胞自噬在心血管系统疾病中具有各种影响力，从抑制心肌细胞死亡到促进动脉扩张和收缩。当然，虽然我们已经有很多了解了身体是如何维持神经和免疫系统平衡的方案，但是对于细胞自噬与心血管系统疾病之间的关系，我们还仍需将关注和投入更多的研究。