一氧化氮与炎症性关节疾病

抑制一氧化氮合成酶的抗炎机制1. 引言1.1 一氧化氮合成酶的功能及作用一氧化氮合成酶（NO合成酶）是一种负责合成一氧化氮（NO）的酶类蛋白质，它在人体内发挥着多种重要的生理作用。

NO合成酶主要分为三种亚型：内皮型NO合成酶（eNOS）、神经型NO合成酶（nNOS）和诱导型NO合成酶（iNOS）。

这三种NO合成酶经过活化后会以不同的途径合成一氧化氮。

在正常情况下，NO合成酶会调节一氧化氮的产生，维持机体的正常生理平衡。

一氧化氮合成酶在机体内的功能及作用是多方面的，它不仅参与了细胞信号传导、血管紧张调节、氧化应激反应等生理过程，还在炎症反应中发挥着重要的调节作用。

对一氧化氮合成酶的研究有助于深入了解炎症反应的机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

【字数：297】1.2 炎症反应和一氧化氮的关系炎症反应是机体对外界刺激做出的一种生理反应，包括局部的血管扩张、渗出、循环系统的改变以及机体的免疫细胞参与等多种生理过程。

在炎症反应中，一氧化氮（NO）被认为是一个重要的调节因子。

研究表明，一氧化氮在炎症反应中扮演着重要的双重角色。

在炎症反应中，一氧化氮的产生主要是受一氧化氮合成酶（NOS）的调节。

通过抑制一氧化氮合成酶的活性，可以达到抑制炎症反应的效果。

这也是当前研究中关注抑制一氧化氮合成酶作为抗炎疗法的重要原因之一。

抑制一氧化氮合成酶的药物作用机制和临床应用也备受关注，为探索新的抗炎疗法提供了新的思路和方法。

2. 正文2.1 抑制一氧化氮合成酶的抗炎机制抑制一氧化氮合成酶的抗炎机制是针对一氧化氮合成酶在炎症反应中的作用进行干预，以达到治疗炎症和相关疾病的效果。

一氧化氮合成酶是一种催化一氧化氮合成的关键酶，其过度活化会导致一氧化氮的过量生成，引发炎症反应，造成组织损伤和疾病发生。

抑制一氧化氮合成酶的活性可以有效降低一氧化氮水平，减轻炎症反应。

抑制一氧化氮合成酶的抗炎机制主要包括以下几个方面：通过抑制一氧化氮合成酶的活性减少一氧化氮的合成量，降低炎症介质的释放，从而减轻组织炎症反应。

一氧化氮在骨与关节疾病中的作用
徐宏光
【期刊名称】《骨与关节损伤杂志》
【年(卷),期】1997(12)5
【摘要】自80年代末期有关一氧化氮(Nitrogen Monoxide NO)的生理机制首次报道以来,NO的研究已引起了世界医学界的普遍关注。

其研究领域已涉及生理学、生物化学、分子生物学、分子遗传学等多种学科,证明NO在循环、呼吸、神经、
免疫、内分泌等多系统中发挥重要作用。

本文就NO在骨与关节疾病中的作用文
献综述如下: 1 NO的特征通过近年的研究,目前认为NO是一种正常存在的重要生命物质,许多观点与传统观念不同。

在生理状态下,NO几乎全部处于非气体状态,具有高度的弥散性,可作用于除鸟苷酸环化酶外的细胞核内许多含有过渡态金属(特别是铁)、巯基的分子靶及某些含氮物质,与其加合物扮演细胞介质信使或调节质的角色,其释放不足或过多均可引起多种病理改变。

【总页数】2页(P317-318)
【关键词】骨疾病;关节疾病;一氧化氮
【作者】徐宏光
【作者单位】安徽皖南医学院弋矶山医院骨科
【正文语种】中文
【中图分类】R681;R684
【相关文献】
1.骨性关节炎发病中一氧化氮的作用及中医药干预的研究 [J], 赵俊峰;苏友新
2.一氧化氮在骨关节炎发病中的作用机制 [J], 赵东升
3.一氧化氮在糖皮质激素性骨质疏松发病中的作用和辛伐他汀对骨代谢的影响 [J], 李月白;胡新永;王卫东;王义生
4.骨内静脉瘀滞,骨内高压在骨性关节炎发病中的作用...：家兔？.. [J], 孙刚;王永惕
5.一氧化氮在骨关节炎发病中的作用 [J], 杨林;郭艾
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收稿日期:２０１９Ｇ１１Ｇ２０基金项目:国家自然科学基金(８１６６０７５１,８１６６０１５１,８２０６０６６１);江西省自然科学基金(２０１７１B A B ２０５０８５);南昌大学研究生专项基金(C X ２０１８１８９)作者简介:刘雅珺(１９９５ ),女,硕士研究生,主要从事病理学与病理生理学的研究.通信作者:杨树龙,教授,E Ｇm a i l :７３４１９０３２６＠q q．c o m .类风湿性关节炎与一氧化氮及其合成酶的相关研究进展刘雅珺,杨树龙(南昌大学基础医学院生理教研室,南昌３３０００６)摘要:类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,其特征在于反复发作的关节滑膜炎症导致关节和软骨发生不可逆性损伤.一氧化氮(n i t r i co x i d e ,N O )是人体内一种气体小分子,由一氧化氮合成酶(n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s ,N O S )催化L Ｇ精氨酸产生.在R A 的发病机制中,浓度过高的N O 在炎症关节介导许多不同的细胞功能,包括影响免疫细胞及其炎性细胞因子和炎症关节软骨损伤,其合成酶也在其中起重要作用.使用N O S 抑制剂可逆转红斑和血管渗漏等典型的炎症症状,还可以降低炎症关节中浓度过高的N O ,最终起到治疗R A 的作用.关键词:类风湿性关节炎;一氧化氮;一氧化氮合成酶中图分类号:R ３９２．５;R ５９３．２２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２０)０６－００６６－０５D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２０．０６．０１５R e s e a r c hP r o g r e s s o fN i t r i cO x i d e a n dN i t r i cO x i d e S y n t h e t a s e i nP a t h o ge n e s i s o fR h e u m a t o i dA r t h r i t i s L I UY a Ｇj u n ,Y A N GS h u Ｇl o n g(D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y ,S c h o o l o f B a s i cM e d i c a lS c i e n c e s ,N a n c h a n gU n i v e r s i t y ,N a n c h a n g ３３０００６,C h i n a )A B S T R A C T :R h e u m a t o i d a r t h r i t i s (R A )i s a c h r o n i c i n f l a mm a t o r y au t o i mm u n e d i s e a s e c h a r a c t e r Ｇi z e db y i r r e v e r s i b l e d a m a g e t o j o i n t s a n d c a r t i l a g e c a u s e d b y r e c u r r e n t e p i s o d e s o f s yn o v i a l i n f l a m Ｇm a t i o n ．N i t r i c o x i d e (N O ),a s m a l l g a sm o l e c u l e i nh u m a nb o d y ,i s g e n e r a t e db y n i t r i co x i d e s y n Ｇt h a s e (N O S )t h a t c a t a l y z e t h e f o r m a t i o n o fN Of r o mL Ｇa r g i n i n e ．I n t h e p a t h o g e n e s i s o fR A ,e x c e s Ｇs i v eN Oa n dN O S a f f e c t i mm u n e c e l l s a n d t h e i r i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s a n dm e d i a t e a r t i c u l a r c a r Ｇt i l a g e d a m a g e i n i n f l a mm a t o r y j o i n t s ．N O S i n h i b i t o r s c a n r e v e r s e t y p i c a l i n f l a mm a t o r y s y m pt o m s s u c ha s e r y t h e m aa n dv a s c u l a r l e a k a g e ,r e d u c e t h ee x c e s s i v e p r o d u c t i o no fN Oi n i n f l a mm a t o r y j o i n t s ,a n du l t i m a t e l yp l a y a ro l e i n t h e t r e a t m e n t o fR A．K E Y W O R D S :r h e u m a t o i d a r t h r i t i s ;n i t r i c o x i d e ;n i t r i c o x i d e s y n t h a s e ㊀㊀类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,其特征在于反复发作的关节滑膜炎症导致关节和软骨发生不可逆性损伤甚至残疾,并最终引起心血管和肺部疾病等一系列全身并发症.一份流行病学报告数据显示,R A的全球患病率为０．２４％[１],而在中国,其发病率为０．１９％~０．４１％,女性患R A 的可能性是男性的４倍[２].目前有关R A 的文献中,该病发病机制通常为遗传易感性和环境因素之间复杂的相互作用;机体固有免疫和适应性免疫系统被反复激活,破坏了６６南昌大学学报(医学版)２０２０年第６０卷第６期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２０,V o l ．６０N o ．６其免疫耐受性;自身抗原呈递和抗原特异性T细胞和B细胞活化失常,由此引发关节滑膜增生和骨质破坏,进一步导致关节肿胀㊁畸形以及全身性炎症[３].R A的发病机制及疾病进展复杂且尚未明确,众多研究表明N O及其合成酶参与其中.本文就R A与一氧化氮(n i t r i co x i d e,N O)㊁一氧化氮合成酶(n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s,N O S)的相关研究进展作详细综述.１㊀N O及N O S㊀㊀N O是人体内一种不稳定的自由基气体小分子,由N O S催化LＧ精氨酸(LＧa r g i n i n e,LＧA r g)产生,在维持机体多个系统的生理功能中起重要作用[４].关节内软骨组织是合成N O以及N O S的主要部位,其次是滑膜组织[５].各项研究发现N O对机体的利弊影响取决于其浓度,浓度过高的N O在R A患者的炎症关节介导许多不同的细胞功能,包括细胞因子产生,线粒体功能和炎症关节软骨损伤等.迄今为止已知N O S有不同基因编码的３种同工酶,即神经型(n e u r o n a ln i t r i co x i d es y n t h a s e, n N O S)㊁内皮型(e n d o t h e l i a ln i t r i co x i d es y n t h a s e, e N O S)和诱导型(i n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e, i N O S).n N O S和e N O S又称为组成型(c o n s t i t uＧt i v en i t r i co x i d es y n t h a s e,c N O S),是神经元㊁平滑肌和内皮细胞中正常存在的一种催化酶,其活性依赖于钙离子.当钙离子浓度升高时,瞬间产生少量的N O,发挥神经传递㊁血管舒张㊁瞬时血压调节等作用.i N O S存在于巨噬细胞㊁淋巴细胞和内皮细胞等,通常是在炎症和免疫刺激下表达,不依赖于钙离子的浓度,能够快速催化产生高浓度的N O且维持时间较长,发挥其免疫调节㊁炎症以及毒性作用.２㊀R A与N O的相关研究进展㊀㊀各项研究表明,R A患者的血液和滑液中N O 含量明显增高且滑液含量远高于血液,活动期远高于非活动期和正常情况.２．１㊀N O与免疫细胞N O是最重要的先天免疫系统成分之一.人体内的N O除血管内皮细胞外,可由多种免疫细胞如树突细胞,N K细胞,巨噬细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞产生,同时绝大部分免疫细胞参与并介导了R A.N O在R A的发病机制中起核心作用,尤其是N O介导的免疫功能障碍[６].２．１．１㊀N O与T淋巴细胞R A是T淋巴细胞介导的系统性自身免疫疾病,诸多证据表示N O在正常情况下可调节T细胞的生理作用,而R A患者体内N O的过量产生则会导致T细胞功能障碍.据目前的研究推测活动性R A可能由T h１/T h２㊁T h１７/T r e g细胞比例失衡导致.N O可调节人T细胞中的线粒体膜电位和人淋巴细胞中的线粒体生成,N O通过调节线粒体活化T细胞后,各种炎性细胞因子和趋化因子的分泌增多,T h１/T h１７细胞上调[７],这意味着T h１/T h２㊁T h１７/T r e g细胞平衡被打破.其中T h１/T h２失衡在慢性炎症性疾病必不可少,T hＧ２细胞表达广泛的抗炎细胞因子的能力,具有保护作用,而N O会选择性加强T h１细胞的增殖.而T h１７细胞上调会介导T细胞激活,其参与了R A发病的起始和关节骨组织破坏两个阶段[８].T r e g s细胞具有保护作用,其标志性细胞因子白介素１０(I n t e r l e u k i n１,I LＧ１０)的升高可以抑制T h１细胞增殖并且下调其活性[９].B R A HMAC H A R I等[１０]指出R A中T r e g细胞衰减可能受N O的调控.R A动物模型即C I A模型小鼠体内缺乏T r e g细胞已被证明可增加细胞和体液免疫反应和小鼠患病严重程度[１１].２．１．２㊀N O与巨噬细胞N O在自我保护的炎症和免疫反应中起重要作用,而过量产生N O可能导致组织损伤.在R A中,活化的巨噬细胞会产生过量的N O[１２].N O大量产生,诱导滑膜血管生成和增生,促进滑膜病变,这也可表明持续感染可能是部分动物模型发生滑膜炎和关节炎的原因.巨噬细胞可产生N O参与免疫防御系统以抵御病原体和微生物,经鼠腹腔或静脉注射脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e s,L P S)可使关节局部N O浓度显著增高,最终诱发大鼠关节炎.L P S㊁肿瘤坏死因子Ｇα(t u m o rn e c r o s i s f a c t o rα,T N FＧα)等还可诱导巨噬细胞合成环加氧酶Ｇ２(c y c l o o x y g e nＧa s eＧ２,C O XＧ２)和i N O S,另外如I LＧ４,I LＧ１０和转化生长因子Ｇβ(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a,T G FＧβ),可以下调巨噬细胞中N O S的合成[１３].２．２㊀N O与细胞因子网络细胞因子常处于相对平衡而并非是某个绝对浓度,细胞因子比例可能影响最终所起的促炎与抗炎作用.调节促炎细胞因子可有效控制R A,表明维持细胞因子平衡可作为全身免疫抑制的治疗策略.有研究[１４]表明,N O明显抑制I LＧ１刺激内皮细胞所７６刘雅珺等:类风湿性关节炎与一氧化氮及其合成酶的相关研究进展表达的V C AMＧ１和选择素(EＧs e l e c t i n),抑制白细胞贴壁和渗出,可推测在炎症最早期N O可能主要起保护作用,但在炎症后期,由于滑液中多种炎性细胞因子浓度显著提高,诱导合成大量的N O,直接加重滑膜的损伤.根据对N O作用方向可分为两类:一类可上调N O合成,如T N FＧα㊁I LＧ１等;另一类可下调N O合成,如I LＧ４㊁I LＧ１０等.I LＧ１７是一种促炎性T细胞细胞因子,诱导成纤维细胞,软骨细胞,成骨细胞,滑膜细胞,巨噬细胞分泌促炎细胞因子如T N FＧα,I LＧ６,I LＧ１β,其被证明参与关节炎的多种过程,包括血管增殖,破骨细胞生成,白细胞聚集和炎症发生[１５].I LＧ１７在R A关节中大量表达,在R A中发挥主要的病理作用,诱导促炎细胞因子以及前列腺素㊁MM P s的产生,研究表明中和I LＧ１７可防止关节炎的发展[１６].除此之外还独立作用或与其他细胞因子共同作为i N O S的有效激活剂[１７].T N FＧα是R A病理过程后期的关键介质并被认为是影响R A严重程度的因素之一,而I LＧ１β与R A发病率增加有关[１８Ｇ１９],二者均可上调软骨细胞和骨关节炎滑膜细胞中的N O.R A患者的滑膜组织中发现T N FＧα㊁I LＧ１β均处于高水平,其通过上调C O XＧ２和N O S的表达,从而增加炎症介质如前列腺素和N O的产生[２０],加重局部炎症反应.I LＧ１０具有强大的抗炎功能,可抑制T hＧ１细胞增殖,减少炎性细胞浸润[２１].I LＧ１０主要作为转换因子将I g M转化为I g G或I g A减少C I A大鼠关节中促炎细胞因子的产生和软骨退化[２２].有研究表明I LＧ１０在体外和体内产生的抗炎和抗关节炎作用很大[２３].I LＧ４具有抗炎作用,可抑制巨噬细胞的功能,同时还可以抑制滑膜细胞增殖[２４].I LＧ４是诱发驱动T h２细胞的主要细胞因子,其抗炎作用部分是通过抑制N O来介导的[２５],但其多种功能的动态平衡决定了其对特定免疫应答的总体影响.２．３㊀N O与软骨损伤R A的一个关键特征是关节软骨丢失.软骨细胞凋亡和软骨细胞外基质降解由促炎细胞因子(如I LＧ１),炎症介质和MM P s等的复杂相互作用介导[２６],而N O不仅在疾病活动中起作用,也是关节炎中涉及软骨功能障碍的介质之一,在关节损伤中同样有重要作用[２７].MM PＧ１３也可能是R A发病机制的一个原因,除了其直接的组织降解作用外,它在MM P激活级联中具有中心位置[２８],且能够加剧血管增殖.MM PＧ１３被炎性细胞因子如I LＧ１㊁I LＧ６㊁T N F和I LＧ１７上调,N O可间接增加MM PＧ１３的表达和活性.滑膜细胞和软骨细胞能够在细胞因子刺激后产生高水平的N O[２９],这表明N O可能参与R A的炎症过程与关节破坏.滑膜细胞侵袭和增生血管的内皮细胞产生的N O会影响骨重建㊁软骨基质的产生和软骨代谢,引起骨和软骨的损害[３０].如前所述, N O可增强细胞因子诱导的骨吸收,同时其高水平也可抑制骨形成.因此,R A发炎关节内产生的N O 可能导致关节周围骨质流失.３㊀R A与N O S的相关研究进展㊀㊀N O是由N O S在氧分子的参与下催化LＧA r g 产生的,参与哺乳动物的多种生理病理过程,其合成酶N O S也涉及多种疾病.n N O S过量产生N O,将有可能引发包括急性(脑卒中)和慢性(精神分裂症,阿尔茨海默症,帕金森症)神经退行性疾病,抽搐和疼痛;i N O S过量产生N O已经证明涉及各种病理过程,包括感染性休克,炎症导致的组织损伤和类风湿性关节炎[３１].３．１㊀i N O S与R A通常情况下i N O S的表达由细胞因子,微生物或肿瘤细胞产物引发,且主要发生在免疫反应期间, i N O S在L P S㊁I F N等各种刺激下,催化LＧA r g生成N O[３２].MA R T I N等[３３]认为,R A患者滑膜中的滑膜衬里细胞和间质细胞均可高表达e N O S和i NＧO S,i N O S的表达可能参与关节炎的诱导,该文献通过西班牙西北R A患者与对照组之间i N O S启动子多态性基因型频率的显著差异表明i N O S启动子多态性在R A易感性中具有潜在作用.同时体外实验[３４]表明,滑膜细胞和软骨细胞的凋亡和i N O S表达有关,这意味着i N O S活化可通过抑制骨形成和促进成骨细胞凋亡而促成炎症诱导的骨质疏松症.３．２㊀e N O S与R AR A的临床病理进程和遗传因素之间的联系值得研究,探讨与之相关的基因可能是一个方向.e N O S由位于染色体７q３５Ｇ３６上的基因编码,该基因具有３种常见的多态性:启动子区域的TＧ７８６C, e N O S第７外显子８９４G和e N O S基因４内含子中２７b p,它们可能与许多疾病的发展相关[３５].e N O S 基因多态性成为了影响R A易感性的一个因素. V A Z G I O U R A K I S等[３６]研究e N O S基因第４内含子V N T R多态性对居住在克里特岛的患者R A易感性的影响,其结果表明e N O S基因a/b多态性可能是R A的易感基因.８６南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期A N等[３７]研究显示,e N O S基因的几种遗传多态性与R A的发病机制有关.其研究目的是研究e N O S基因的两个TＧ７８６C和G８９４T S N P的等位基因是否与中国北方人群的类风湿性关节炎风险相关,其结果表明具有TＧ７８６C C基因型的个体可能患类风湿性关节炎的风险增加.B U N J E V AC K I 等[３８]研究显示,e N O S基因多态性影响了疾病活动,原因可能是７８６T T/７８６C T和７８６C C基因型在所有３个参数方面存在统计学显著差异,从而得出T T和C T基因型可能导致R A更严重的临床表现的结论.为了检查e N O S基因的启动子区域的TＧ７８６C 与R A易感性和临床表现之间的内在联系,有人对西班牙与欧洲后代患者进行研究,该研究还以南巴西欧洲后裔群体进行病例作为对照[３９],其结果并未证实TＧ７８６C多态性与R A之间存在任何关联.这可能反映了e N O S多态性频率的种族间差异,可能背景因素(遗传和其他)分化群体可以改变基因的表达.B R E N O L等[４０]在研究中发现,e N O S基因的TＧ７８６C多态性与R A的关节外表现之间存在关联,然而该研究结果并未对e N O S基因TＧ７８６C在R A 易感性中的主要作用提供支持.现有证据的基础上,难以确定不同e N O S多态性在R A中的真正作用.另一方面,e N O S对血管稳态至关重要,可参与多种疾病内皮功能障碍的发病机制.有研究表明e N O S基因编码可能影响N O在血液中的含量[４１].３．３㊀n N O S与R A在神经元细胞中,N O控制神经递质的释放,并参与突触发生,突触可塑性,记忆功能和神经内分泌分泌.有研究[４２]发现,关节炎诱导的肌肉无力是因为减少肌原纤维力的产生,这可能是肌动蛋白亚硝化应激水平升高的结果,而其原因可能是n N O S和钙离子的增加.另一篇文献[４３]对C I A小鼠也做了研究,结果显示小鼠肌收缩功能受损,n N O S表达显著增加而i N O S或e N O S表达没有显著增加. n N O S在R A的疾病表现中可能起到部分作用.４㊀结语㊀㊀R A作为一种临床上致残率较高的慢性自身免疫性疾病,其病理表现为滑膜增生㊁新生血管生成㊁软骨破坏等,并涉及其他多个系统.N O在滑膜炎症部位介导许多不同的细胞功能,包括炎性细胞因子产生,线粒体功能和炎症关节软骨损伤.N O以及N O S在炎症组织中的过度表达提示抑制过量的N O合成和使用N O S抑制剂可作为治疗R A的方法,且N O S抑制剂可逆转几种典型的炎症症状(红斑和血管渗漏).但N O及其合成酶N O S在R A病理进程中的具体作用以及如何抑制N O合成㊁N O 对炎性关节各细胞如何作用等仍需进行更深入的探索.参考文献:[１]㊀S M I T H E,HO Y D G,C R O S S M,e t a l．T h e g l o b a l b u r d e no f o t h e r m u s c u l o s k e l e t a ld i s o r d e r s:e s t i m a t e sf r o m t h e G l o b a lB u r d e no fD i s e a s e２０１０s t u d y[J]．A n n R h e u m D i s,２０１４,７３(８):１４６２Ｇ１４６９．[２]㊀F R I S E L L T,S A E V A R S D O T T I RS,A S K L I N GJ．F a m i l y h i sＧt o r y o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s:a no l d c o n c e p tw i t hn e wd e v e l o pＧm e n t s[J]．N a tR e vR h e u m a t o l,２０１６,１２(６):３３５Ｇ３４３．[３]㊀P I C E R N O V,F E R R O F,A D I N O L F IA,e t a l．O n e y e a r i nr eＧv i e w:t h e p a t h o g e n e s i so fr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J]．C l i n E x p R h e u m a t 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n a t u r a lm e d i c i n e s t h a t a fＧf e c tm a c r o p h a rg e s a n d a d i p o c y t e c e l l s[J]．Y a k u g a k uZ a s sh i,２０１６,１３６(９):１１９５Ｇ１２１６．[１４]㊀D E N Y SA,C L A V E LG,L E M E I T E R D,e t a l．A o r t i cV C AMＧ１:a ne a r l y m a r k e ro fv a s c u l a ri n f l a mm a t i o ni nc o l l a g e nＧi nＧd u ce d a r t h r i t i s[J]．J C e l lM o lM e d,２０１６,２０(５):８５５Ｇ８６３．９６刘雅珺等:类风湿性关节炎与一氧化氮及其合成酶的相关研究进展[１５]㊀M C G E A C H Y MJ,C U ADJ,G A F F E NSL．T h e I LＧ１７f a m i l y o f c y t o k i n e s i nh e a l t ha n dd i s e a s e[J]．I mm u n i t y,２０１９,５０(４):８９２Ｇ９０６．[１６]㊀K UWA B A R A T,I S H I K AWA F,K O N D O M,e t a l．T h e r o l e o f I LＧ１７a n dr e l a t e dc y t o k i n e s i ni n f l a mm a t o r y a u t o i mm u n ed i se a s e s[J]．M e d i a t o r s I nf l a mm,２０１７,２０１７:３９０８０６１．d o i:１０．１１５５/２０１７/３９０８０６１．[１７]㊀Y A N GJ i a n j u n,Z H A N GR u i h u a,L U G e m i n g,e t a l．Tc e l lＧd e r i v e di n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e s w i t c h e so f fT h１７c e l l d i f f e r e n t i aＧt i o n[J]．J E x p M e d,２０１３,２１０(７):１４４７Ｇ１４６２．[１８]㊀A R E N D W P．C y t o k i n e i m b a l a n c e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m aＧt o i d a r t h r i t i s:t h e r o l e o f i n t e r l e u k i nＧ１r e c e p t o r a n t a g o n i s t[J]．S eＧm i nA r t h r i t i sR h e u m,２００１,３０(５S２):１Ｇ６．[１９]㊀MA G A R IK,M I Y A T A S,O H K U B O Y,e t a l．I n f l a mm a t o r yc y t o k i n e l e v e l s i n p a wt i s s u e sd u r i n g de v e l o p m e n t of r a t c o l l aＧg e nＧi n d u c e d a r t h r i t i s:e f f e c to fF K５０６,a ni n h i b i t o ro fTc e l la c t i v a t i o n[J]．I n f l a mm R e s,２００４,５３(９):４６９Ｇ４７４．[２０]㊀A L IA M,H A B E E BR A,E LA Z I Z IN O,e t a l．H i g h e r n i t r i c o x i d e l e v e l sa r ea s s o c i a t e d w i t hd i s e a s ea c t i v i t y i n E g y p t i a nr h e u m a t o i d a r t h r i t i s p a t i e n t s[J]．R e vB r a sR e u m a t o l,２０１４,５４(６):４４６Ｇ４５１．[２１]㊀MO L L A Z A D E H H,C I C E R O A,B L E S S OCN,e t a l．I mm u n e m o d u l a t i o nb y c u r c u m i n:t h er o l eo f i n t e r l e u k i nＧ１０[J]．C r i tR e vF o o dS c iN u t r,２０１９,５９(１):８９Ｇ１０１．[２２]㊀P A R K M J,L E ES H,K I M E K,e ta l．I n t e r l e u k i nＧ１０p r oＧd u ce d b y m y e l o i dＧd e r i v e d s u p p r e s s o r c e l l s i s c r i t i c a lf o r t h e i nＧd u c t i o no fT re g s a n da t t e n u a t i o nof r h e u m a t o i d i n f l a mm a t i o ni nm i c e[J]．S c i R e p,２０１８,８(１):３７５３．[２３]㊀M A T E E N S,Z A F A RA,M O I NS,e t a l．U n d e r s t a n d i n g t h e r o l e o fc y t o k i n e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m a t o id a r t h r i t i s[J]．C l i nC h i mA c t a,２０１６,４５５:１６１Ｇ１７１．[２４]㊀C H E NZ,B O Z E C A,R AMM I N G A,e t a l．A n t iＧi n f l a mm a t o r ya n d i mm u n eＧr e g u l a t o r y c y t o k i n e s i nr h e u m a t o i da r t h r i t i s[J]．N a tR e vR h e u m a t o l,２０１９,１５(１):９Ｇ１７．[２５]㊀P A LR,C H A U D HA R Y MJ,T I WA R IPC,e t a l．P h a r m a c oＧl o g i c a l a n db i o c h e m i c a l s t u d i e so n p r o t e c t i v ee f f e c t so fm a nＧg i f e r i n a n d i t s i n t e r a c t i o nw i t h n i t r i c o x i d e(N O)m o d u l a t o r s i na d j u v a n tＧi n d u c e d c h a n g e s i n a r t h r i t i c p a r a m e t e r s,i n f l a mm a t oＧr y,a n do x i d a t i v eb i o m a r k e r s i n r a t s[J]．I n f l a mm o p h a r m a c o l oＧg y,２０１８,２７(２):２９１Ｇ２９９．[２６]㊀C A S T E J N M L,R O S I L L O M ,M O N T O Y A T,e t a l．O l e u r oＧp e i n d o w nＧr e g u l a t e dI LＧ１βＧi n d u c e di n f l a m m a t i o n a n d o x i d a t i v es t r e s s i nh u m a ns y n o v i a l f i b r o b l a s tc e l l l i n eS W９８２[J]．F o o dF u n c t,２０１７,８(５):１８９０Ｇ１８９８．[２７]㊀S B A R D E L L A D,F A S C I G L I O N E G F,G I O I A M,e t a l．H uＧm a n m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s:a nu b i q u i t a r i a nc l a s so fe nＧz y m e s i n v o l v e d i ns e v e r a l p a t h o l o g i c a l p r o c e s s e s[J]．M o lA sＧp e c t sM 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m a n f i b r o b l a s tＧl i k e s y n o v i o c y t eMH７Ac e l l s[J]．M o l C e l l B i o c h e m,２０１８,４３８(１/２):７７Ｇ８４．[３３]㊀MA R T I NJ,P A C OL,R U I Z M P,e t a l．I n d u c i b l en i t r i co x i d e s y n t h a s e p o l y m o r p h i s m i sa s s o c i a t e d w i t h s u s c e p t i b i l i t y t oH e n o c hＧS c h?n l e i n p u r p u r a i n n o r t h w e s t e r n S p a i n[J]．JR h e u m a t o l,２００５,３２(６):１０８１Ｇ１０８５．[３４]㊀L E O N I D O U A,L E P E T S O SP,M I N T Z A S M,e t a l．I n d u c i b l en iＧt r i c o x i d e s y n t h a s e a s a t a r g e t f o r o s t e o a r t h r i t i s t r e a t m e n t[J]．E xＧp e r tO p i nT h e rT a r g e t s,２０１８,２２(４):２９９Ｇ３１８．[３５]㊀O L I V E I R AP A U L AG H,R I C C A R D OL,T A N U SS A N T O S JE．E n d o t h e l i a l n i t r i co x i d e s y n t h a s e:F r o m b i o c h e m i s t r y a n dg e n es t r u c t u r et o c l i n i c a li m p l i c a t i o n s o f N O S３p o l y m o rＧp h i s m s[J]．G e n e,２０１６,５７５(２):５８４Ｇ５９９．[３６]㊀V A Z G I O U R A K I S V,S I D I R O P O U L O SP,B E R T S I A SG,e ta l．A s s o c i a t i o no f t h e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e(e N O S)g e n e p o l yＧm o r p h i s m w i t h i n c r e a s e d r i s k f o r b o t h l u p u s g l o m e r u l o n e p h r iＧt i s a n d r h e u m a t o i d a r t h r i t i s i na s i n g l e g e n e t i c a l l y h o m o g e n eＧo u s p o p u l a t i o n[J]．L u p u s,２００７,１６(１１):８６７Ｇ８７４．[３７]㊀A NJ i n d a n,L IX i n y u a n,Y UJ i a n b o,e t a l．A s s o c i a t i o nb e t w e e n t h e e N O S g e n e p o l y m o r p h i s m sa n dr h e u m a t o i da r t h r i t i sr i s ki n a n o r t h e r nC h i n e s e p o p u l a t i o n[J]．C h i nM e d J(E n g l),２０１２,１２５(８):１４９６Ｇ１４９９．[３８]㊀B U N J E V A C K IV,MA K S I MO V I C N,J E K I C B,e ta l．P o l yＧm o r p h i s m s o f t h ee N O S g e n ea r ea s s o c i a t e dw i t hd i s e a s ea cＧt i v i t y i n r h e u m a t o i da r t h r i t i s[J]．R h e u m a t o l I n t,２０１６,３６(４):５９７Ｇ６０２．[３９]㊀G O N Z A L E ZG A Y M A,L L O R C AJ,S A N C H E ZE,e t a l．I nＧd u c i b l eb u tn o te n d o t h e l i a ln i t r i co x i d es y n t h a s e p o l y m o rＧp h i s mi s a s s o c i a t e dw i t h s u s c e p t i b i l i t y t o r h e u m a t o i da r t h r i t i si nn o r t h w e s t S p a i n[J]．R h e u m a t o l o g y(O x f o r d),２００４,４３(９):１１８２Ｇ１１８５．[４０]㊀B R E N O LC V,C H I E SJA,B R E N O LJC,e ta l．E n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s eTＧ７８６C p o l y m o r p h i s mi n r h e u m a t o i d a rＧt h r i t i s:a s s o c i a t i o nw i t he x t r a a r t i c u l a rm a n i f e s t a t i o n s[J]．C l i nR h e u m a t o l,２００９,２８(２):２０１Ｇ２０５．[４１]㊀C HA K R A B O R T YS,A I NR．N i t r i cＧo x i d e s y n t h a s e t r a f f i c k i n gi n d u c e r i sa p l e i o t r o p i cr e g u l a t o ro fe n d o t h e l i a l c e l l f u n c t i o na n d s i g n a l i n g[J]．J B i o l C h e m,２０１７,２９２(１６):６６００Ｇ６６２０．[４２]㊀Y AMA D A T,F E D O T O V S K A Y A O,C H E N G AJ,e t a l．N iＧt r o s a t i v em o d i f i c a t i o n s o f t h eC a２＋r e l e a s e c o m p l e xa n da c t i nu n d e r l i ea r t h r i t i sＧi n d u c e d m u s c l e w e a k n e s s[J]．A n n R h e u mD i s,２０１５,７４(１０):１９０７Ｇ１９１４．[４３]㊀Y A M A D AT,P L A C EN,K O S T E R I N A N,e t a l．I m p a i r e dm y o f iＧb r i l l a r f u nc t i o n i n t h e s o l e u sm u s c l e o fm i c ew i t h c o l l a g e nＧi nd u ce da r t h r i t i s[J]．A r t h r i t i sR h e u m,２００９,６０(１１):３２８０Ｇ３２８９(责任编辑:罗芳)０７南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期。

血清氧化应激水平在评估类风湿性关节炎疾病活动度的价值研究目的探讨丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）及超氧化物歧化酶（SOD）三项氧化应激指标在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）疾病活动度中的临床价值。

方法随機选取RA患者为试验组，其他自身免疫性疾病患者为疾病对照组，同期健康体检者为健康对照组。

对比检测患者血清中MDA、NO、SOD 的水平并分析三个指标与RA不同疾病活动度组的关系。

结果试验组与健康对照组相较，MDA、NO水平升高，SOD水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；活动组与缓解组相较，SOD水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；SOD水平随疾病活动度升高呈下降趋势，且与DAS28评分负相关（P＜0.05）。

结论氧化应激参与疾病进程，RA疾病活动度越高，氧化应激状态越严重。

通过检测SOD 水平联合现有指标可以共同评价疾病活动度，监测RA病情。

标签：丙二醛；一氧化氮；超氧化物歧化酶；类风湿性关节炎；疾病活动度RA是一种慢性自身免疫性疾病，可造成多个小关节进行性损坏、功能逐步丧失并伴有多种并发症，影响患者生活质量，严重时导致患者死亡[1-2]。

疾病处在活动期，病情进展迅速，关节破坏进一步加重。

因此，监测疾病活动度对缓解病情，改善预后起至关重要的作用。

目前，临床上多监测红细胞沉降率（ESR）及C-反应蛋白（CRP）评估疾病活动度，但有研究显示，部分活动期RA患者ESR和CRP值并未升高，单纯检测这两项指标容易忽视该患者人群的治疗。

因此，找寻疾病活动期指标有助于联合现有指标共同评估病情。

大量研究发现，氧化应激参与RA发病及疾病进程。

多由于机体处在低氧、炎症的刺激下，氧化作用与抗氧化作用失衡，氧化产物蓄积过多，造成氧化损伤。

RA关节滑膜组织增生不仅加剧关节腔低氧并释放大量炎性因子，加重氧化应激状态，氧化应激状态又促使炎性因子释放增多，加剧软骨破坏，形成恶性循环，造成RA疾病进程加快[3-5]。

一氧化氮(NO) 是人体内的一种生物调节因子, 生理条件下在体内发挥宿主防御、调节纤毛运动、抗炎、舒张气道和血管平滑肌、信使分子等作用。

气道内NO主要包括上气道和下气道产生的NO, 上气道NO主要由鼻窦和鼻黏膜产生(以鼻窦为主) , 可检测鼻腔NO ( nNO) ;下气道NO主要由支气管及肺泡产生(以支气管为主) , 可检测口呼出气NO (FeNO) , 正常人上气道NO浓度远远高于下气道NO[1]。

正常人的气道NO具有微弱的舒张平滑肌作用, 可以抑制气道高反应, 但过高浓度NO会引起组织损伤,作为炎症介质使个体容易发生气道高反应, 因此在过敏性鼻炎慢性炎症阶段及哮喘等炎症性疾病中, NO主要促进疾病的进展[2,3]。

气道NO主要反映嗜酸细胞性炎症, 当气道炎症反应使嗜酸性粒细胞活化时可诱导iNOS合成增多, 从而使NO产生增多, 因此FeNO已被广泛应用于哮喘的诊断及治疗效果的评估中。

ICAM-1对变应性炎症中嗜酸细胞的聚集有重要的作用, 嗜酸粒细胞表面的LFA-1受到刺激后迅速上调, 与内皮细胞表达的ICAM-1相互作用, 有助于嗜酸粒细胞黏附, 在嗜酸粒细胞通过内皮细胞间隙时起关键作用。

在嗜酸粒细胞通过内皮细胞间隙时起关键作用。

在上皮细胞层, 嗜酸粒细胞的黏附与转移亦受LFA-1与ICAM-1的调节。

ES是黏附分子选择素家族重要成员之一，只表达于损伤部位的内皮细胞上，参与白细胞的黏附和聚集，在炎症、免疫损伤中发挥着重要作用[12]。

小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制b细胞转变为浆细胞的过程。

组胺、五羟色胺、缓激肽等物质。

一氧化氮的临床应用一氧化氮的临床应用1、引言1.1 背景介绍在医学领域，一氧化氮（NO）被广泛研究和应用于各种临床场景中。

作为一种重要的生物信号分子，一氧化氮在调节血管张力、抗菌和抗炎等方面具有广泛的生理作用。

1.2 目的本文旨在介绍一氧化氮的临床应用，包括其在心脏病、呼吸系统疾病、神经系统疾病和免疫系统疾病中的应用。

2、一氧化氮治疗心脏病2.1 冠心病描述一氧化氮作为一种血管扩张剂在冠心病治疗中的应用，以及其对冠状动脉旁路移植术后的效果。

2.2 心力衰竭讨论一氧化氮在心力衰竭治疗中的应用，包括其对血液动力学参数的改善和心脏功能的恢复作用。

2.3 其他心脏病类型讨论一氧化氮在其他心脏病类型中的应用，如高血压、心绞痛等，以及相关研究进展。

3、一氧化氮治疗呼吸系统疾病3.1 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征描述一氧化氮在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的作用，以及其对呼吸功能和睡眠质量的改善。

3.2 慢性阻塞性肺疾病讨论一氧化氮治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效和安全性，并与传统治疗方法进行比较。

3.3 其他呼吸系统疾病概述一氧化氮在其他呼吸系统疾病（如支气管哮喘、肺动脉高压等）中的应用情况。

4、一氧化氮治疗神经系统疾病4.1 中风描述一氧化氮在中风治疗中的应用，包括其对脑缺血再灌注损伤的保护作用。

4.2 神经退行性疾病讨论一氧化氮在神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病等）治疗中的作用，以及其对神经再生和保护的潜在机制。

4.3 其他神经系统疾病提及一氧化氮在其他神经系统疾病（如脑损伤、脊髓损伤等）治疗中的研究和应用情况。

5、一氧化氮治疗免疫系统疾病5.1 自身免疫病讨论一氧化氮在自身免疫病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）治疗中的应用，以及其对免疫系统调节的作用。

5.2 移植免疫抑制描述一氧化氮在移植免疫抑制中的应用，以及其对器官移植排斥的防治效果。

5.3 其他免疫系统疾病简要介绍一氧化氮在其他免疫系统疾病（如过敏性疾病、感染性疾病等）治疗中的潜在应用。

一氧化氮信号通路在炎症中的作用炎症是一种生物反应，通常是机体受到外界刺激后的一种防御性反应，它通常表现为红肿、热、痛和功能衰退等，这是机体防御性反应的体现。

炎症反应是一种复杂的生物学过程，成百上千种细胞和化学因子相互作用，在炎症反应过程中扮演着关键的角色。

氮氧化物在炎症反应中扮演了重要的角色，其中一种氮氧化物——一氧化氮——是炎症反应中的关键性分子。

一氧化氮的合成依赖于二氧化氮合酶（NOS）的催化反应，NOS存在于许多细胞中，主要由内皮细胞NOS、神经元NOS以及诱导NOS三种类型。

一氧化氮的生物学特性使其可以扮演调节多种生物学过程的角色，例如细胞凋亡、细胞生长、免疫系统、血管舒张和神经传递等等，但我们将主要关注一氧化氮在炎症反应中的作用。

一氧化氮生产与应用在炎症反应中，一些病理状态（如感染、缺血和再灌注性损伤等）会诱导诱导型NOS（iNOS）的表达，并且iNOS的诱导可以导致极大量的一氧化氮产生，这样就可以进一步调节免疫细胞的功能、增加血管通透性、并引起对神经系统的损害。

氮氧化物的生理功能是多种多样的，包括抗菌、免疫反应、细胞凋亡、细胞凋亡及成纤维细胞增殖，细胞凋亡还可能通过一氧化氮与超氧反应生成更多的物质来增强这一过程的影响。

一氧化氮作为一个介质，它在炎症反应中的作用方式主要取决于两个因素：其对肿瘤坏死因子TNFα产生的负反馈作用和它对某些炎症分子的反应能力（例如脂质、蛋白质磷酸和转录因子激素）等。

炎症反应通常会伴随着肿瘤坏死因子（TNFα）的产生，而一氧化氮可以发挥负反馈作用，减弱TNFα的生物学效应，这主要是通过下调TNFR1的表达来实现的。

此外，与TNFR2的亲和力增加有关，一氧化氮也可增强TNFα的另一个反应途径，这可能是与细胞类型和分泌状态有关的。

一氧化氮对TN Fα的反应也与其对某些炎症分子的反应能力有关，例如脂质、蛋白质磷酸和转录因子激素等，其中最主要的是下调转录因子NFκB和AP-1的活性，这些转录因子可以促进多种炎症分子如IL-1β、IL-6、TNFα等的产生，而一氧化氮可通过多种途径下调转录因子的活性，从而降低这些炎症分子的产生。

呼出气一氧化氮检测及其在常见气道炎症性疾病的临床应用气道炎症性疾病是一类常见的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、慢性咳嗽等，这类疾病患病人数多，造成了严重的社会经济负担，随着病情进展更严重影响患者的生活质量、活动能力，甚至危及生命。

而这类疾病的核心便是气道炎症，不同气道炎症类型治疗手段及对药物的反应也不尽相同，因此辨别气道炎症的类型及评估气道炎症严重程度对疾病早期诊断、鉴别诊断、治疗药物的应用、评估治疗效果及预后判断等具有重大意义。

近年来大量研究及试验证明呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）与气道炎症尤其是嗜酸性粒细胞性炎症有明显相关性，其浓度高低更与炎症严重程度直接相关，且由于其操作简单、可重复性、无创伤等优点，推荐广泛应用于临床。

本文将重点对呼出气一氧化氮的来源、检测方法以及其在常见气道炎症性疾病的临床意义等做进行阐述。

1.FeNO的来源NO是体内一种具有多种生物活性的物质，内源性NO主要来源于内皮细胞、血管平滑肌细胞及巨噬细胞产生的左旋精氨基酸与氧分子在一氧化氮合成酶（NOS）催化下生成，一般分为两型，固有型（cNOS）以及诱导型（iNOS）；前者又分为神经元型（nNOS）及内皮细胞型（eNOS）。

不同类型的NOS起着不同的病理生理作用，呼吸道内执行生理作用的少量NO主要由cNOS产生，而iNOS主要作用是炎症介质刺激后产生大量的病理性的NO，气道发生炎症反应时，在炎症因子（如γ-干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等）的刺激下，引起iNOS产生，从而引起NO浓度的持续升高，而正常人中，NO升高不如前者明显[1]，且NO浓度与炎症严重程度呈正相关[2]。

人类气道的各个部位均能生成NO，其浓度可在气道及肺泡内NO混合的呼出气体中测得；FeNO一般来源于呼吸道上皮细胞、气道与血管内皮间质细胞等，正常人上呼吸道的NO浓度高于下呼吸道，大约是下呼吸道的10倍以上[3]，而气管与主气管中NO水平相似，因此临床上主要通过检测下呼吸道NO来反应气道炎症程度。

一氧化氮的作用和功能主治一、作用1.血管扩张:一氧化氮作为一种重要的信号分子，可以通过调节血管的舒缩来影响血管的扩张和收缩，从而调节血压和血流。

它可以通过激活血管内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，产生cGMP，进而导致血管平滑肌细胞松弛，血管扩张。

2.抗炎作用:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生。

它能够抑制炎症因子的生成和释放，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素等，从而减少炎症反应的程度。

3.神经传递调节:一氧化氮在神经系统中扮演着重要的角色。

它可以作为一种神经递质，参与神经元之间的信息传递。

此外，一氧化氮还可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性。

4.抗菌作用:一氧化氮可以直接杀死多种细菌和病毒，对于一些感染性疾病具有辅助治疗的作用。

二、功能主治1.降低高血压:一氧化氮通过促进血管扩张，可以降低血管阻力，从而降低血压。

这对于患有高血压的患者具有重要的治疗意义。

2.预防动脉粥样硬化:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生，减少血管内皮的损伤，从而减少动脉粥样硬化的发生。

3.改善勃起功能:一氧化氮在勃起过程中扮演着重要的角色。

它可以通过促进血管扩张，增加海绵体的血流，从而改善勃起功能。

4.促进运动性能:一氧化氮可以增加肌肉的血流量，提供更多氧气和营养物质，从而提高运动性能。

5.辅助治疗呼吸系统疾病:一氧化氮可以通过抑制炎症反应、杀菌作用等，对呼吸系统疾病如支气管炎、哮喘等具有一定的辅助治疗作用。

6.改善认知功能:一氧化氮可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性，从而对认知功能具有一定的改善作用。

7.辅助治疗肿瘤:一氧化氮可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡，对肿瘤具有辅助治疗作用。

总之，一氧化氮作为一种重要的信号分子，在人体内具有多种作用和功能。

它不仅能够调节血管的舒缩，降低血压，预防动脉粥样硬化，改善勃起功能，促进运动性能，还可以抑制炎症反应、杀菌作用等，具有一定的辅助治疗作用。

但需要注意的是，一氧化氮的浓度和平衡十分重要，过高或过低的浓度都可能对身体造成不良影响，因此在使用相关药物或治疗时，应在医生的指导下进行。