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髓母细胞瘤的分子亚型分型髓母细胞瘤（medulloblastoma）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚叶肿瘤。
目前的手术治疗结合放化疗的联合治疗策略使患者的总体5年生存率已达到50%以上。
尽管如此，由于大剂量放疗等给患儿带来的智力上的损伤严重影响到患儿及其家庭的生活质量，靶向治疗和个体化治疗已成为髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。
2007年WHO《中枢神经系统肿瘤分类》中髓母细胞瘤与形态学上相似的非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤和中枢神经系统原始外胚叶肿瘤均属于WHO分类中Ⅳ级的胚胎性肿瘤。
髓母细胞瘤在临床表现方面显示出明显的异质性，这为治疗策略的选择带来了很大的挑战。
除经典型髓母细胞瘤之外，髓母细胞瘤的4种组织学亚型分别为促结缔组织增生/结节型（desmoplastic/nodular medulloblastoma）、弥散结节型（medulloblastomawith extensive nodularity）、间变型（anaplastic medulloblastoma）和大细胞型（largecell medulloblastoma）。
随着分子生物学技术的开展，根据表达谱的不同，髓母细胞瘤进一步被分为不同的分子亚型，各亚型在细胞遗传学、流行病学以及临床预后等方面均表现出截然不同的特点，且与组织学类型存在着错综复杂的关联。
目前公认的髓母细胞瘤的分子亚型主要有4型：Wnt型（Wntsubgroup）、Shh型（Sonic HedgehogSubgroup）、3型（group 3）和4型（group4）。
关于髓母细胞瘤分子分型的进一步深入探讨对于髓母细胞瘤发病机制的研究、临床试验的开展、靶向治疗药物的研发以及临床个体化治疗方案的改进都有重要意义，从而最终达到既提高重症患儿的生存率又改善预后好的患者组的生存质量的目的。
本文即围绕髓母细胞瘤分子亚型的研究进展做一综述。
髓母细胞瘤的分子亚型及其与组织学亚型的相关性（一）Wnt型髓母细胞瘤：目前已知的 Wnt型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例数的11%。
摘要髓母细胞瘤是一种起源于小脑的恶性肿瘤，好发于儿童和青少年。
晚期髓母细胞瘤的治疗相对复杂，需要综合考虑患者的病情、年龄、身体状况等因素。
本文旨在探讨晚期髓母细胞瘤的治疗方案，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及综合治疗等，以期为临床医生和患者提供参考。
一、概述髓母细胞瘤是一种高度恶性的神经上皮性肿瘤，起源于小脑上皮细胞。
晚期髓母细胞瘤是指肿瘤已侵犯周围组织，出现转移或广泛扩散的病情。
晚期髓母细胞瘤的治疗目标是缓解症状、延长生存期、提高生活质量。
二、治疗方案1. 手术治疗手术是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段，主要目的是尽可能多地切除肿瘤组织，减少肿瘤负荷。
手术方式包括：（1）全脑全脊髓切除术：适用于肿瘤侵犯广泛，且有脑脊液转移的患者。
（2）局部切除术：适用于肿瘤局限于某一区域，且无明显脑脊液转移的患者。
2. 放疗治疗放疗是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段之一，具有以下作用：（1）局部控制肿瘤：放疗可以杀死肿瘤细胞，减少肿瘤负荷。
（2）预防复发：放疗可以预防肿瘤复发，延长生存期。
（3）减轻症状：放疗可以减轻肿瘤引起的症状，提高生活质量。
放疗方式包括：（1）全脑放疗：适用于肿瘤侵犯广泛，且有脑脊液转移的患者。
（2）局部放疗：适用于肿瘤局限于某一区域，且无明显脑脊液转移的患者。
3. 化疗治疗化疗是治疗晚期髓母细胞瘤的重要手段，具有以下作用：（1）全身治疗：化疗药物可以杀灭全身范围内的肿瘤细胞，降低肿瘤负荷。
（2）延长生存期：化疗可以延长患者的生存期。
（3）改善症状：化疗可以改善患者的症状，提高生活质量。
化疗方案包括：（1）标准化疗方案：如VAC（长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺）方案。
（2）新辅助化疗：在手术前进行化疗，以缩小肿瘤体积，提高手术切除率。
（3）辅助化疗：在手术后进行化疗，预防肿瘤复发。
4. 靶向治疗靶向治疗是近年来兴起的治疗手段，通过针对肿瘤细胞特有的分子靶点，抑制肿瘤生长和扩散。
目前，针对髓母细胞瘤的靶向治疗主要包括：（1）EGFR抑制剂：如吉非替尼、厄洛替尼等。
髓母细胞瘤髓母细胞瘤是最常见的中枢神经系统（CNS）胚胎肿瘤和最常见的高级儿童肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的15-20％。
它们通常存在于3至8岁的儿童中，男性的发病率较高。
髓母细胞瘤通常发生在大脑的一部分，称为后颅窝，有时可能通过脑周围的脑脊液（CSF）扩散到大脑或脊髓的其他部位。
它们最常见于小脑，即控制协调和平衡的后颅窝区域。
由于这些肿瘤的位置，它们可能阻塞脑脊液的流动，导致称为脑积水的病症，这会增加颅骨内的压力。
髓母细胞瘤有哪些症状？髓母细胞瘤的体征和症状通常是由大脑压力增加引起的。
症状可能包括：突然发作头痛，特别是在早晨恶心和/或呕吐感觉非常累失去平衡和协调可能导致行走困难异常的眼球运动眼后部视盘肿胀引起的视力模糊（papilloedema）在某些情况下，肿瘤会扩散到脊髓，引起另一组症状，例如背痛，无法控制肠和膀胱以及行走困难。
髓母细胞瘤有哪些治疗方法？德国汉诺威神经外科研究所Bertalanffy博士表示：诊断为髓母细胞瘤的儿童的初始治疗是手术。
但是，如果您的孩子的肿瘤导致脑脊液积聚，外科医生可能首先需要进行紧急手术以将液体流转移到腹部，以减轻压力。
有不同的方法可以做到这一点，从插入一个小的临时排水管，一个更永久的分流器，在大脑底部打一个洞（也称为脑室造口术）。
如果插入分流器，它可能在手术后留在原位以防止将来积聚液体。
如果您的孩子接受脑积水治疗，他们将需要进行第二次手术以切除肿瘤。
为了尽可能多地移除您孩子的肿瘤，神经外科医生需要更多地接触您孩子的大脑。
在手术过程中，将从您孩子的头骨上取下“骨瓣”。
这种类型的手术称为“开颅手术”。
手术后，放疗通常用于破坏任何剩余的肿瘤细胞。
它通常被赋予整个大脑和脊髓，因为这种肿瘤类型可能通过CSF传播到脊髓。
但是，如果孩子年龄在3岁以下，则可以避免全脑放疗。
由于他们的大脑仍在发育，他们对放射治疗的长期副作用持开放态度。
对于三岁以下儿童，可以使用高剂量化疗来延迟或消除对放疗的需要。
髓母细胞瘤组织学分型
髓母细胞瘤组织学分型分为以下几种：
1. WNT亚型：即出现WNT通路过度表达的髓母细胞瘤亚型。
是最罕见的亚型，约占总数的10%，但具有最佳的临床预后预测，5年总生存率可达95%。
这个分子亚群主要与经典组织型髓母细胞瘤相关，很少见于大细胞/间变性组织型髓母细胞瘤。
即使是间变型髓母细胞瘤如伴有这种分子分型特点，它们也有很好的预后。
WNT型多发生在3岁以上的儿童或青少年，特征性分子机制为WNT信号通路的激活，WNT 信号通路通过β-catenin的表达作为转导增强子。
在85-90%的病例中，WNT信号通路激活由CTNNB1第3外显子激活的体细胞突变导致β-catenin的过度表达所致。
2. SHH亚型：SHH亚型占所有髓母细胞瘤的30%，预后中等，5年总生存率为70%。
促结缔组织/结节组织学类型与SHH亚型之间有很强的联系。
绝大多数促结缔组织/结节型病例属于SHH亚型。
3. 促结缔组织增生/小结节亚型：这类肿瘤主要发生于小脑半球的髓母细胞瘤，通常伴有广泛的结节性生长。
4. 间变性髓母细胞瘤：具有上述分子特征的髓母细胞瘤，通常伴有间变性组织学特征。
5. 大细胞髓母细胞瘤：这是髓母细胞瘤的一种较少见
的类型，具有大细胞的特点。
髓母细胞瘤分型及治疗综述髓母细胞瘤几乎占所有儿童脑瘤的10%。
这些肿瘤只发生在后窝，并有可能向软脑膜扩散。
治疗包括手术和放射治疗的结合(在3岁的>患者)。
3岁的>患者根据术后残余肿瘤的体积和有无转移分为“标准风险”和“高风险”两类，长期生存率分别约为85%和70%。
结果在婴儿和小于3岁的儿童中较差，除了那些具有MBEN组织学亚型的患者。
髓母细胞瘤的治疗与显著的发病率相关，特别是在年轻的患者。
最近髓母细胞瘤的分子亚分类具有潜在的预后和治疗意义。
未来将分子亚群纳入治疗方案将有希望改善生存结果和治疗后的生活质量。
图示：加拿大SickKids髓母细胞瘤分型髓母细胞瘤分型2010年，国际髓母细胞瘤专家组在波士顿召开会议，就髓母细胞瘤的分子亚群达成共识。
临床上髓母细胞瘤分为四个主要亚型：Wingless（WNT）亚型，Sonic Hedgehog（SHH）亚型，第3亚型和第4亚型；每一亚型内部也存在不同的类型。
SHH亚型是髓母细胞瘤中的一个主要亚型。
每个亚组都有一组独特的人口学和临床特征、遗传学和基因表达。
分子亚群的鉴定比组织病理学或临床分期更准确地预测预后和临床行为。
假设这些不同的髓母细胞瘤亚群来自不同的起源细胞。
这在一定程度上得到了髓母细胞瘤在复发和转移时仍保持其亚群联系的观察结果的支持，这一发现将髓母细胞瘤与其他在复发或转移时分子亚类发生变化的癌症区分开来。
这些分子亚型不同于组织学亚型，尽管国际荟萃分析显示，共有550名髓母细胞瘤患者的7项研究的数据表明，这些分子亚型与组织学亚型有很大的重叠。
在这项荟萃分析中，58例Wnt型肿瘤中97%的肿瘤组织学上是典型的髓母细胞瘤亚型，44例婴儿间质干细胞/结节性髓母细胞瘤中89%属于Shh分子亚型。
有趣的是，Perreault等人最近的一项研究表明，根据肿瘤位置和强化模式，在99例回顾性回顾性髓母细胞瘤病例中，65%的病例可以通过神经影像学正确预测分子亚群。
髓母细胞瘤4种分子亚型及针对性治疗
髓母细胞瘤（MB）是儿童中最常见的恶性脑组织肿瘤，是主要发生于小脑的原始神经外胚叶恶性脑肿瘤。
约占儿童原发性脑肿瘤的20%。
是中枢神经系统恶性程度极高的神经上皮性肿瘤之一。
好发于10岁以下的儿童，由于肿瘤生长迅速，加之婴幼儿颅内高压症状不甚典型，容易造成误诊。
髓母细胞瘤分为 4 种亚型：
1、经典型髓母细胞瘤
2、促纤维增生/结节型髓母细胞瘤
3、髓母细胞瘤伴广泛结节
4、间变性髓母细胞瘤/大细胞型髓母细胞瘤。
髓母细胞瘤的分子分型主要有4个型：Wtn型（Wntsubgrooup）、Shh 型（ SonicHedgehogsu）、3 型（group3）和 4 型（group4）。
在这些亚组中，WNT 患者预后良好，3组患者预后不良。
此外，亚组特异性选择性剪接进一步证实了不同亚组的存在，并突出了亚组之间的转录异质性。
根据基因组分析，每一个MB 亚群是一个独特的肿瘤实体，因此携带其自身的分子，以及临床病理特征。
MB亚组的生存率、复发风险和对标准多模式治疗有良好反应的可能性各不相同，这些
多模式治疗包括最大程度的安全切除、化疗，还包括头颅放射治疗（对于3岁以上的患者）。
将MB患者分为平均和高危组的标准风险分层考虑了患者的年龄、诊断时是否存在弥散性疾病以及术后残留肿瘤的大小。
儿童髓母细胞瘤的临床表现
1、头痛
2、恶心
3、呕吐
4、肢体协调性差、步态不稳
5、肌肉僵硬
6、眼球震颤
儿童髓母细胞瘤病因
近来的研究认为髓母细胞瘤由原始神经干细胞演化而成，此类细胞有向神
经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚叶肿瘤(PNETs)是一种神经母细胞瘤，其位于后颅窝者又专称为髓母细胞瘤。
后颅窝中线处的髓母细胞瘤来源于后髓帆中向外颗粒层分化的室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则发生于小脑皮质的胚胎颗粒层这层细胞位于软膜下小脑分子层表层此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这可能是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一。
有人认为在大龄儿童及成人肿瘤主要来源于前者，而小龄儿童髓母细胞瘤则来源于后者。
儿童髓母细胞瘤诊断（主要通过患者病史及查体结果及以下辅助检查下诊断）
1、CT扫描：典型一般直径大于3.5cm，位于后颅窝中线小脑蚓部。
累
及上蚓部的肿瘤延伸到小脑幕切迹之上。
CT平扫肿瘤多呈均匀一致的高
或等密度病灶，边界较清楚。
增强检查呈均匀一致强化。
2、MRI检查：的实质部分表现为长T1和长T2，信号强度上的特点不突出，正中矢状扫描图对诊断尤为重要，髓母细胞瘤一般信号强度均匀，发生坏死或囊变时，内部可见到比肿瘤更长T1、更长T2的病灶区。
3、脑脊液检查：除压力增高外，蛋白量及白细胞数可增多。
容易查见瘤细胞。
4、头颅X片：大多数颅内压增高征，在儿童可有骨缝分离、头颅增大、骨质变薄等。
肿瘤发生钙化者及罕见。
5、其他：脑血管造影、脑室造影等。
儿童髓母细胞瘤最新前沿治疗
“髓母细胞瘤患者在他们医疗机构接受治疗的患者总群众，过去的历史数据显示（1980-1990），低风险组患者5年生存率大概为70%，高风险5年生存率大概为40%。
”——加拿大多伦多儿童医院的神经外科主任、世界神经外科学院前院长James T Rutka教授指出。
目前在多伦多大学附属儿童医院（世界著名的儿童医院，加拿大六大自立儿童医院之一，加拿大最大的集治疗、科研和教学为一体的儿童医院之一，在北美排名前三），低风险组患者5年生存率高于80%，高风险5年生存率高于60%。
但前提是要做到：
1、最大安全的外科手术切除率
2、放射治疗（减少头颅照射，避免照射3岁以下儿童）
3、化疗（活性药物、自体干细胞移植、新药物）
手术治疗
对于有显著的病人，应先解除，可作肿瘤切除或脑脊液分流手术，手术尽量切除肿瘤，有人则认为广泛切除肿瘤易导致肿瘤播放，主张只切除部分肿瘤，打通第四脑室即可。
James T Rutka 教授的团队则指出，手术切除率越高，愈后也越好，但前提要做到准确的诊断（包括最新的全套基因检测，得出准确的分子基因型及亚型）。
手术可用枕部正中切口，打开后颅窝骨质后，可见小脑蚓部膨隆增宽，或可在枕大池中见到肿瘤，吸引器方向指向导水管下口方向。
可采用隧道式吸除的方法，上极一旦吸透，可见到大量脑脊液涌出，随之扩张的导水管开口清晰可见，此时可见到肿瘤与第四脑室底之分界，以此为标志切除肿瘤，可避免操作影响脑干。
8岁儿童髓母细胞瘤两则
放疗
术后病人接受放疗可延长病人的生存期。
但需在手术切除肿瘤，使脑脊液循环梗阻解除，同时确切作出病理诊断后再行放射治疗。
请注意，三岁以下的儿童应避常规免放疗。
一般强调术后早期放疗，多在手术后1-2周内开始。
化疗
术后单纯化疗未见明确疗效，James T Rutka 教授的团队通过多年的临床数据得出最新的结论表明，针对性个体化方案进行化疗（包括活性药物、自体干细胞移植、新药物联合应用）能得到最佳的预后。
文章编者：INC国际。
