糖尿病肾病诊断与治疗新进展

糖尿病肾病
❖ 糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一 ❖ 肾脏病理表现以肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节（糖尿病
性节段性肾小球硬化症）为特征， ❖ 临床上可表现为蛋白尿、水肿、高血压、贫血、肾功能不全等 ❖ 在美国和欧洲许多国家，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要
病因
糖尿病肾病分期
❖ Mogensen 将糖尿病肾病分为5期 ❖ Ⅰ期：肾小球高滤过期，以肾小球滤过率增高和肾体积增大
4、甘露糖结合蛋白-C(Mannose binding protein-C)
甘露糖结合蛋白(Mannose binding protein MBP)也称为甘露 糖结合凝集素，是ca2+依赖型(C型)凝集素家族一员。
FinnDiane 试验对156名1型糖尿病患者进行研究，研究发现 MBP-C随着蛋白尿的增加而显著增加
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DKD 防治
（一） 控制血糖 （二） 降压、降蛋白尿 （三） 降血脂，改善高凝状态 （四） 肾脏替代治疗
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2013 ADA糖尿病临床实践指南推荐糖尿病合 gone laparo-
Safe and effective vaccines are avail- addition to com peting causesofm ortality
5.ACR 较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。
KDOQI. KDOQI Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 49, S12–S154 (2007).
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对于病程较短、预期寿命较长且无明显心 血管疾病者的患者，如果不发生低血糖与 其它治疗相关性的不良反应,将HbA1c控制 于较7％更低的水平是合理的.相反，对于 糖尿病病史较长、具有严重低血糖病史、 预期寿命较短、已发生明显微血管或大血 管并发症、并存多种疾病的患者,则应采取 较为宽松的降糖治疗策略与目标值。
• 在糖尿病患者中发现Lp（a）血清水平明显高于一般人群， Lp（a）水平的升高是糖尿病并发微血管病变、冠心病的一 个重要因素，其作用方式与Lp（a）致动脉粥样硬化相似；
• 研究显示DN早期LP（a）也是升高的。
Makinen, V. P. et al. Sphingomyelin is associated with kidney disease in type 1 diabetes (The FinnDiane Study). Metabolomics 8, 369–375 (2012).
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其他
❖ 患者有无糖尿病视网膜病变也很重要，这是因为糖尿病视网膜 病变通常与糖尿病肾病并存，是糖尿病肾病的诊断线索
❖ 同时应对糖尿病的其它并发症如周围血管病和自主神经病进行 评价，因为这些病变也经常与糖尿病肾病变并存，并与升高的 发病率及死亡率有关
❖ 肾组织病理学检查是诊断糖尿病肾病的唯一金指标
糖尿病肾病病理诊断
5、转铁蛋白（ Tr ）
转铁蛋白的等电点比白蛋白高。一般来说，具有较高等 电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。
所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿 中排出。
UTr既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的 损害，可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物。
6、Lp（a）
糖尿病肾病诊治进展
厦门中山医院百度文库内科 关天俊
糖尿病严重威胁人类健康
糖尿病每年给带来的影响
死亡 3+ million
全
球
截肢 1+ million
糖 尿
肾衰 500,000+
病 患
失明 300,000+
者 （
医疗开支 USD
百
150+ billion
万
）
流行性日益加剧……
2000
2025
Source: WHO and IDF
糖尿病肾病早期生化指标研究新进展
1、胱抑素C（ cystatin c）
胱抑素C.是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂, 广泛存在于各种组织的有核 细胞和体液中,是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13.3KD,由 122个氨基酸残基组成 。
循环中的胱抑素c仅经肾小球滤过而被清除，是一种反映肾小球滤过率 变化的内源性标志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解， 不返回血液；
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严格控制血糖
DKD早期和进入ESRD前的治疗尤为重要 • 严格控制血糖
– 在非临床期具有预防肾脏病变进展的作用
• 对已有临床DKD的患者
– 维持正常血糖水平仍不能阻滞或逆转肾病的进展 – 应高度认识早期防治的重要性
强化血糖控制改善2型糖尿病患者的肾脏预后
Glucose lowing
Perkovic, V. et al. Kidney Int. 83, 517–523 (2013).
糖尿病肾病 临床诊断
• 平均DM病程已超过 5年，出现微量白蛋白尿
• UAE 20 ~ 200 g/min（30~300mg/24hr） 即微量蛋白尿期，临床诊断为早期DKD
• 伴有特异性视网膜病变，DKD诊断确定
• DM病人排除其他原因引起的肾脏损害，出现蛋白尿 或肾功能不全即要考虑 DKD。
Tervaert, T. W. et al. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 556–563 (2010).
Tervaert, T. W. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 21,
❖ Ⅴ期：肾功能衰竭期
重视糖尿病肾病早期筛查
1.糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。 1型糖尿病在确诊5年后进行初筛。 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。
2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高时应排除尿路感染，并在接下来3~6个 月收集2次晨尿标本重复检测。
3.3次尿标本检测结果有2次达到标准则可确诊。 4.晨尿为最佳检测标本。
ACCORD
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
控制糖尿病心血管危险行动研究
20 N Engl J Med 358:2545-2559, 2008
多中心随机对照(RCT) 10251例 2型糖尿病，平均年龄62.2岁， 平均HbA1c 8.1％ 强化治疗组：HbA1c目标值 < 6.0% 标准治疗组：HbA1c目标值 7.0～7.9％
• 在糖尿病及其并发症的发生、发展中，炎症反应起着重要的作用
Hansen, T. K. et al. Association between mannose-binding lectin, high-sensitivity C-reactive protein and the progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 53, 1517–1524 (2010).
Yeh CH，Chang CK，Cheng MF，et a1．The antioxidative efect of bone morphogenetie protein-7 against high glucose-induced o~datire stress in mesangial cells．Biochem Biophys Res Commun，2009，382(2)：292-297．
主要复合终点： 非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致 的死亡
随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验
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结果
强化治疗组HbA1c 6.4％ 标准治疗组HbA1c 7.5％ 3.5年中复合终点事件发生： 强化治疗组352例，标准治疗组371例（p = 0.16） 3.5年中死亡： 强化治疗组257例，标准治疗组203例（p = 0.04）
Hovind, P. et al. Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes: an inception cohort study. Diabetes 54,1523–1527 (2005).
• DKD基本病理改变分两种：
–弥漫性肾小球硬化 –结节性肾小球硬化
糖尿病肾病的病理分类
糖尿病肾病肾小球分类
I类 轻度或非特异性的LM改变和基底膜增厚 IIa类：轻度系膜扩张 IIB类：重度系膜扩张 III类：结节性硬化症 IV类：晚期糖尿病肾小球硬化
糖尿病肾病间质和血管的分类
间质病变 间质纤维化及肾小管萎缩 血管病变 小动脉玻璃样变 大血管动脉硬化的存在
Krolewski, A. S. et al. Serum concentration of cystatin C and risk of end-stage renal disease in diabetes. Diabetes Care 35, 2311–2316 (2012).
2、hs-CRP
tric banding able that can greatly reduce the risk of in older adults,the im m une response to
nd that 60% seriouscom plicationsfrom these diseases the vaccine declines w ith age (246).
需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强 化治疗组 （P＜0.001）
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结论
与标准治疗组相比，强化治疗组有更高的死亡率， 主要的心血管事件并未明显减少。
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针对ACCORD等强化降糖治疗试验结果， 美国糖尿病学会（ADA）/美国心脏病学 院基金会（ACCF）/美国心脏病协会 （AHA）联合发表意见书：
DKD 治疗
（一） 控制血糖 （二） 降压、降蛋白尿 （三） 降血脂，改善高凝状态 （四） 肾脏替代治疗
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ADA指南(成人目标)
• HbA1C
<7.0%
• 餐前血糖 70–130 mg/dl (3.9–7.2 mmol/l)
• 餐后随机血糖 <180 mg/dl (10.0 mmol/l)
Diabetes Care January 2013 36:S11-S61
3、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)
• 骨形态发生蛋白属于转化生长因子B(transforming growth factor—B， TGF-B)超家族成员之一，它是一组具有类似结构的高度保守功能 蛋白，主要表现在体内诱导骨和软骨形成。
• 在链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠中用免疫组化及RT—PCR来检 测蛋白的表达，结果表明在糖尿病肾病早期BMP-7表达增加
因此，其血中浓度由肾小球滤过决定，而不依赖任何外来因素，如性 别、年龄、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志 物。
研究显示CysC检出糖尿病肾病的灵敏度为40%，特异性为100%，因此有 必要在诊断糖尿病而无证据有肾病患者中定期检测CysC浓度变化以观察 其与糖尿病微血管病变的关系。
为特征
❖ Ⅱ期：正常白蛋白尿期，肾小球已出现结构改变，包括基底 膜增厚和系膜基质增加，本期可伴有运动后白蛋白尿增加
❖ Ⅲ 期 ： 早 期 糖 尿 病 肾 病 期 ， UAE 持 续 高 于 20 ～ 200μg/min(相当于30～300m g/24h)
❖ Ⅳ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期，UAE>200 μg/min或持续尿蛋白>0.5g/d，为非选择性蛋白尿
• hs-CRP是急性时相反应蛋白中最敏感的指标。正常人血清中hs-CRP 含量极微。
• 据报道hs-CRP与糖尿病患者微量清蛋白、内皮功能紊乱以及慢性低 水平炎症相关联[6]。
• hs-CRP能通过影响内皮细胞使内皮功能受损，微血管病变会加速动 脉硬化进展。
• hs—CRP致DIN的可能发病机制为慢性炎症，慢性炎症可通过造成肾 血管内细胞和系膜细胞的损害等多种途径使肾脏损伤。