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来源： 王彬译（南京市第一医院） 黄文斌（校）乳腺原发性神经内分泌肿瘤（NETs）是乳腺癌一种独特但罕见的亚型。
1963年Feyrte r和Hartmann基于乳腺黏液癌的阳性银染色而首次描述了乳腺癌的神经内分泌分化这一概念。
1977年，Cubilla和Woodruff发表了首个病例系列并将其称为乳腺原发性类癌。
A zzopardi等在1982年基于阳性的改良银染色和电子显微镜下证实有神经内分泌颗粒，而将这些肿瘤称为嗜银性癌。
直到1985年，Bussolati等证明了在这些肿瘤中存在阳性嗜铬素A染色，提供了激素产生的结论性证据。
Sapino等在2001年提出了乳腺NETs的首个诊断标准，建议神经内分泌标记物（特别是嗜铬蛋白和突触素）表达大于肿瘤50%时应归类为乳腺原发性神经内分泌癌。
2003版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学及遗传学》WHO分类认可了这一分类并采纳了Sapino等提出的诊断标准。
2003版WHO分类将神经内分泌癌分为实体性神经内分泌癌、小细胞/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌。
2012版WHO乳腺肿瘤分类将乳腺神经内分泌癌这一术语修订为伴有神经内分泌特征的癌。
此外，人们认识到神经内分泌标记50%阳性这个阈值是武断的，这个标准被删除。
伴有神经内分泌特征的癌被亚分为三组：高分化神经内分泌瘤（WD-NET），这是低级别肿瘤，结构上与其它部位的类癌相似；低分化神经内分泌癌（PD-NEC）或小细胞癌，与肺的同样名称相同；浸润性乳腺癌伴神经内分泌分化（IBC-NED），是通过免疫组化证实有神经内分泌分化的特殊或非特殊型乳腺癌。
组织发生乳腺原发性NETs的组织发生主要有两种理论。
第一种也是比较有争议的理论是这些肿瘤起源于本身的神经内分泌细胞的肿瘤性转化。
虽然有些作者报道了良性乳腺组织中存在神经内分泌细胞，但这些发现一直备受争议和未经证实。
更容易接受的理论是神经内分泌分化起源于肿瘤干细胞在早期癌变过程中分化为上皮和内分泌细胞系。
第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇乳腺神经内分泌肿瘤是一种常见的恶性肿瘤类型，其临床特点与治疗策略在第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇中进行了详细描述。
本文将就该篇章内容进行解读，着重讨论其分类、病理特征、临床表现和治疗建议等方面。
一、分类第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇对乳腺神经内分泌肿瘤进行了细致的分类，将其分为五个亚型，包括小管状乳头状内分泌肿瘤、壮观恶性乳头状瘤、纯性黏液肿瘤、囊性胶样内分泌肿瘤和微小囊腺瘤。
二、病理特征各亚型乳腺内分泌肿瘤具有不同的病理特征。
小管状乳头状内分泌肿瘤通常为良性肿瘤，与原发性乳腺癌不同，其病理学特征是肿瘤细胞在合适的病例中才出现。
壮观恶性乳头状瘤则往往具有明显的良性病理学特征，如有明显的乳头状增生以及高度内分泌活性。
纯性黏液肿瘤主要由纯黏液类型的肿瘤细胞组成，其在乳腺组织细胞学分析中没有多大应用。
囊性胶样内分泌肿瘤则以伴有卫星伴行的胶样内分泌乳头状增生的构建为主。
微小囊腺瘤则以乳头状增生和简单囊腺瘤的肿瘤构建为特征。
三、临床表现乳腺神经内分泌肿瘤在临床上的表现各异，具体情况取决于其亚型和肿瘤大小。
通常，乳腺内分泌肿瘤的早期症状包括无痛性肿块以及自觉触及的乳头状增生。
这些症状在肿瘤进一步生长发展后可能会引起疼痛、乳汁分泌异常等不适症状。
然而，乳腺神经内分泌肿瘤与一般的乳腺癌不同，其生长速度较慢，恶性程度较低。
因此，早期发现并诊断乳腺内分泌肿瘤对于预后和治疗效果尤为重要。
四、治疗建议对于乳腺神经内分泌肿瘤，根据其亚型和病理特征制定相应的治疗方案。
对于良性肿瘤，手术切除通常是首选治疗方法。
对于恶性肿瘤，可以考虑采用手术切除或辅助放疗等综合治疗方式。
辅助治疗包括内分泌治疗、放疗和化疗等，可以根据患者的具体情况进行选择。
综上所述，乳腺神经内分泌肿瘤作为一种常见的恶性肿瘤类型，在第五版乳腺WHO神经内分泌肿瘤篇中得到了详细的描述。
通过对其分类、病理特征、临床表现和治疗建议的解读和讨论，我们可以更好地认识和理解该肿瘤的特点，以便提供更准确和有效的诊断和治疗方案。
2012乳腺肿瘤WHO分类（第四版）上皮性肿瘤微浸润性癌浸润性乳腺癌非特殊型浸润性癌多形性癌伴破骨细胞样间质巨细胞的癌伴绒毛膜癌特征的癌伴黑色素特征的癌浸润性小叶癌经典型小叶癌实性小叶癌腺泡状小叶癌多形性小叶癌管状小叶癌混合性小叶癌小管癌筛状癌粘液癌伴髓样特征的癌髓样癌非典型髓样癌伴髓样特征的非特殊型浸润性癌伴大汗腺分化的癌伴印戒细胞分化的癌浸润性微乳头状癌非特殊型化生性癌低级别腺鳞癌纤维瘤病样化生性癌鳞状细胞癌梭形细胞癌伴间叶分化的化生性癌软骨样分化骨样分化间叶分化的其它类型混合性化生性癌肌上皮癌少见类型伴神经内分泌特征的癌高分化神经内分泌肿瘤低分化神经内分泌癌（小细胞癌）伴神经内分泌分化的癌分泌性癌浸润性乳头状癌腺泡细胞癌粘液表皮样癌多形性癌嗜酸细胞癌富于脂质的癌富于糖原的透明细胞癌皮脂腺癌涎腺/皮肤附属器型肿瘤圆柱瘤透明细胞汗腺腺瘤上皮-肌上皮肿瘤多形性腺瘤腺肌上皮瘤伴癌的腺肌上皮瘤腺样囊性癌前驱病变导管原位癌小叶肿瘤小叶原位癌经典型小叶原位癌多形性小叶原位癌非典型小叶增生导管内增生性病变普通性导管增生柱状细胞病变包括平坦上皮非典型非典型导管增生乳头状病变导管内乳头状瘤导管内乳头状瘤伴非典型增生导管内乳头状瘤伴导管原位癌导管内乳头状瘤伴小叶原位癌导管内乳头状癌包膜内乳头状癌包膜内乳头状癌伴浸润实性乳头状癌原位浸润良性上皮增生硬化性腺病大汗腺腺病微腺性腺病放射性瘢痕/复合硬化性病变腺瘤管状腺瘤泌乳腺瘤大汗腺腺瘤导管腺瘤间叶肿瘤结节性筋膜炎肌纤维母细胞瘤韧带样纤维瘤病炎性肌纤维母细胞肿瘤良性血管病变血管瘤血管瘤病非典型血管病变假血管瘤样间质增生颗粒细胞肿瘤良性外周神经鞘膜肿瘤神经纤维瘤雪旺细胞瘤脂肪瘤血管脂肪瘤脂肪肉瘤血管肉瘤横纹肌肉瘤骨肉瘤平滑肌瘤平滑肌肉瘤纤维上皮性肿瘤纤维腺瘤叶状肿瘤良性交界性恶性低级别导管周围间质肿瘤错构瘤乳头肿瘤乳头腺瘤汗管瘤样肿瘤乳头派杰病恶性淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤T细胞淋巴瘤ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤粘膜相关淋巴组织型结外边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤转移性肿瘤男性乳腺肿瘤男性乳腺发育症癌浸润性癌原位癌临床模式炎症性癌双侧乳腺癌（此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容，供参考，感谢您的配合和支持）。
·ＷＨＯ肿瘤分类·ＷＨＯ（２０１９）乳腺肿瘤分类上皮性肿瘤 良性上皮增生和癌前病变 普通型导管增生（ＵＤＨ） 柱状细胞病变（ＣＣＬ），包括扁平上皮非典型（ＦＥＡ） 非典型导管增生（ＡＤＨ） 腺病及硬化性病变 硬化性腺病 大汗腺腺瘤８４０１／０ 微腺性腺病 放射状瘢痕／复杂性硬化性病变 腺瘤 管状腺瘤，ＮＯＳ８２１１／０ 泌乳腺瘤８２０４／０ 导管腺瘤，ＮＯＳ８５０３／０ 上皮－肌上皮肿瘤 多形性腺瘤８９４０／０ 腺肌上皮瘤，ＮＯＳ８９８３／０ 腺肌上皮瘤伴癌（恶性腺肌上皮瘤）８９８３／３ 上皮－肌上皮癌８５６２／３ 乳头状肿瘤 导管内乳头状瘤８５０３／０ 导管原位癌，乳头状（乳头状导管原位癌）８５０３／２ 包裹性乳头状癌８５０４／２ 包裹性乳头状癌伴浸润（具有浸润的包裹性乳头状癌）８５０４／３ 原位实体性乳头状癌（实体性乳头状癌，原位）８５０９／２ 具有浸润的实性乳头状癌（实性乳头状癌伴浸润）８５０９／３ 导管内乳头状腺癌伴浸润（具有浸润的导管内乳头状腺癌）８５０３／３ 非浸润性小叶肿瘤 非典型小叶增生（ＡＬＨ） 小叶原位癌，ＮＯＳ（ＬＣＩＳ，ＮＯＳ）８５２０／２ 经典型小叶原位癌（小叶原位癌，经典型） 旺炽型小叶原位癌（小叶原位癌，旺炽性） 多形性小叶原位癌（小叶原位癌，多形性）８５１９／２ 导管原位癌（ＤＣＩＳ） 导管内癌，非浸润性，ＮＯＳ８５００／２ ＤＣＩＳ，低核级（导管原位癌，低核级） ＤＣＩＳ，中核级（导管原位癌，中核级） ＤＣＩＳ，高核级（导管原位癌，高核级） 浸润性乳腺癌 浸润性导管癌，ＮＯＳ８５００／３ 嗜酸细胞癌８２９０／３ 富于脂质癌８３１４／３ 富于糖原癌（富于糖原透明细胞癌或糖原丰富性癌）８３１５／３ 皮脂腺癌８４１０／３ 小叶癌，ＮＯＳ８５２０／３ 小管癌８２１１／３ 筛状癌，ＮＯＳ８２０１／３ 黏液腺癌８４８０／３ 黏液性囊腺癌，ＮＯＳ８４７０／３ 乳腺浸润性微乳头状癌８５０７／３ 大汗腺腺癌８４０１／３ 化生性癌，ＮＯＳ８５７５／３ 罕见和唾液腺型肿瘤 腺泡细胞癌８５５０／３ 腺样囊性癌８２００／３ 经典型腺样囊性癌（腺样囊性癌，经典型） 实性－基底细胞样腺样囊性癌（腺样囊性癌，实性－基底细胞样型） 腺样囊性癌伴高级别转化（向高级别转化的腺样囊性癌） 分泌性癌８５０２／３ 黏液表皮样癌８４３０／３ 多形性腺癌８５２５／３ 伴极性翻转的高细胞癌（高细胞癌伴极向倒转）８５０９／３ 神经内分泌肿瘤 神经内分泌肿瘤，ＮＯＳ８２４０／３ 神经内分泌肿瘤，１级（ＮＥＮ， Ｇ１）８２４０／３ 神经内分泌肿瘤，２级（ＮＥＮ， Ｇ２）８２４９／３ 神经内分泌癌８２４６／３ 神经内分泌癌，ＮＯＳ８２４６／３ 小细胞神经内分泌癌（神经内分泌癌，小细胞型）８０４１／３ 大细胞神经内分泌癌（神经内分泌癌，大细胞型）８０１３／３乳腺纤维上皮性肿瘤及错构瘤 错构瘤 纤维腺瘤，ＮＯＳ９０１０／０ 叶状肿瘤，ＮＯＳ９０２０／１ 导管周间质肿瘤 叶状肿瘤，良性（良性叶状肿瘤）９０２０／０ 叶状肿瘤，交界性（交界性叶状肿瘤）９０２０／１ 叶状肿瘤，恶性（恶性叶状肿瘤）９０２０／３乳头肿瘤 汗管瘤８４０７／０ 乳头腺瘤８５０６／０ 乳腺Ｐａｇｅｔ病（乳房佩吉特病）８５４０／３·５５７·临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２０Ｊｕｎ；３６（６）间叶性肿瘤 血管源性肿瘤 血管瘤，ＮＯＳ９１２０／０ 小叶周围血管瘤 静脉性血管瘤 海绵状血管瘤 毛细血管瘤 血管瘤病９１２０／０ 普通型血管瘤病 毛细血管型血管瘤病 非典型血管病变９１２６／０ 类似淋巴管瘤的淋巴管非典型血管病变（淋巴管的非典型血管病变，类似淋巴管瘤） 类似血管瘤或鞋钉样血管瘤的非典型血管病变（血管的非典型血管病变，类似血管瘤或鞋钉样血管瘤） 放射后血管肉瘤９１２０／３ （放射后）上皮样血管肉瘤 血管肉瘤９１２０／３ 上皮样血管肉瘤 纤维母细胞与肌纤维母细胞肿瘤 结节性筋膜炎８８２８／０ 肌纤维母细胞瘤８８２５／０ 韧带样型纤维瘤病８８２１／１ 炎性肌纤维母细胞瘤８８２５／１ 上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤 外周神经鞘肿瘤 神经鞘瘤，ＮＯＳ９５６０／０ 富于细胞神经鞘瘤 上皮样神经鞘瘤 丛状神经鞘瘤 （黑）色素性神经鞘瘤 神经纤维瘤，ＮＯＳ９５４０／０ 弥漫性神经纤维瘤 非典型神经纤维瘤 丛状神经纤维瘤 颗粒细胞肿瘤 颗粒细胞瘤，ＮＯＳ９５８０／０ 恶性颗粒细胞瘤（颗粒细胞瘤，恶性）９５８０／３ 平滑肌肿瘤 平滑肌瘤，ＮＯＳ８８９０／０ 皮肤（立毛肌）平滑肌瘤 乳头／乳晕平滑肌瘤（乳头肌／乳晕肌平滑肌瘤） 乳腺实质平滑肌瘤（乳房主质平滑肌瘤） 平滑肌肉瘤，ＮＯＳ８８９０／３ 脂肪细胞肿瘤 脂肪瘤，ＮＯＳ８８５０／０ 血管脂肪瘤，ＮＯＳ８８６１／０ 脂肪肉瘤，ＮＯＳ８８５０／３ 其他间质肿瘤和瘤样状态 假血管瘤样间质增生乳腺淋巴造血系统肿瘤 淋巴瘤 黏膜相关淋巴组织淋巴瘤９６９９／３ 滤泡性淋巴瘤，ＮＯＳ９６９０／３ 弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤，ＮＯＳ９６８０／３ Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤（伯基特淋巴瘤），ＮＯＳ／急性白血病，Ｂｕｒ ｋｉｔｔ（伯基特）型９６８７／３ 地方性Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤（地方性伯基特淋巴瘤） 散发性Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤（散发性伯基特淋巴瘤） 免疫缺陷相关性Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤（免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤） 乳腺移植物相关性间变性大细胞淋巴瘤９７１５／３男性乳腺肿瘤 上皮性肿瘤 男性乳腺发育（男性乳腺肥大） 旺炽性男性乳腺发育（旺炽性男性乳腺肥大） 纤维性男性乳腺发育（纤维性男性乳腺肥大） 导管内癌，非浸润性，ＮＯＳ８５００／２ 导管原位癌（ＤＣＩＳ） 小叶原位癌（ＬＣＩＳ） 乳头Ｐａｇｅｔ病（乳头佩吉特病） 浸润性导管癌，ＮＯＳ８５００／３转移性肿瘤乳腺遗传性肿瘤综合征 ＢＲＣＡ１／２相关性遗传性乳腺和卵巢癌综合征 Ｃｏｗｄｅｎ综合征（考登综合征） 共济失调毛细血管扩张症 Ｌｉ Ｆｒａｕｍｅｎｉ综合征，ＴＰ５３相关性（ＴＰ５３相关性李法美尼症候群／ＴＰ５３相关性李－佛美尼综合症） Ｌｉ Ｆｒａｕｍｅｎｉ综合征，ＣＨＥＫ２相关性（ＣＨＥＫ２相关性李法美尼症候群／ＣＨＥＫ２相关的李－佛美尼综合症） ＣＤＨ１相关性乳腺癌 ＰＡＬＢ２相关性癌 Ｐｅｕｔｚ Ｊｅｇｈｅｒｓ综合征（匹尤兹－杰格斯综合征） 神经纤维瘤病，１型（１型神经纤维瘤病） 乳腺癌易感性多基因成分（伴多基因易感成分乳腺癌） 形态学代码来自二次修订的第三版肿瘤学国际疾病分类编码（ＩＣＤ Ｏ ３．２）：０代表良性，１代表不确定、交界性或生物学行为未定，２代表原位癌／上皮内瘤变Ⅲ级，３代表原发部位恶性肿瘤，６代表转移部位恶性肿瘤（癌症登记者一般不用）；鉴于对一些疾病认识的变化，对先前的ＷＨＯ分类进行了一些修订；ＮＯＳ．非特殊类型 （方三高１译，魏建国２，陈真伟３审校／１重庆医科大学附属第三医院病理科，重庆 ４０１１２０；２浙江省绍兴市人民医院病理科，绍兴 ３１２０００；３浙江省金华市中心院病理科，金华 ３２１０００）·６５７·临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２０Ｊｕｎ；３６（６）。
三、表（7-3）2003年世界卫生组织（WHO）新版乳腺组织学分类1. 上皮性肿瘤1.1. 浸润性导管癌（非特殊性）1.1.1. 混合型癌1.1.2. 多形性癌1.1.3. 伴有破骨样巨细胞的癌1.1.4. 伴有绒癌特征的癌1.1.5. 伴有黑色素特征的癌1.2. 浸润性小叶癌1.3. 小管癌1.4. 浸润性筛状癌1.5. 髓样癌1.6. 黏液癌和其他伴丰富黏液的肿瘤1.6.1. 黏液癌1.6.2. 囊腺癌和柱状细胞黏液癌1.6.3. 印戒细胞癌1.7. 神经内分泌肿瘤1.7.1. 实性神经内分泌癌1.7.2. 非典型类癌1.7.3. 小细胞/燕麦细胞癌1.7.4. 大细胞神经内分泌癌1.8. 浸润性乳头状癌1.9. 浸润性微乳头状癌1.10. 大汗腺癌1.11. 化生性癌1.11.1. 纯上皮化生的癌鳞状细胞癌伴梭形细胞化生的腺癌腺鳞癌黏液表皮样癌1.11.2. 上皮/间叶混合性化生性癌1.12. 富于脂质的癌1.13. 分泌性癌1.14. 嗜酸细胞癌1.15. 腺样囊性癌1.16. 腺泡细胞癌1.17. 富于糖原的透明细胞癌1.18. 皮脂腺癌1.19. 炎症性癌1.20. 小叶性肿瘤1.20.1. 小叶原位癌1.21. 导管内增生性病变1.21.1. 普通导管增生1.21.2. 平坦型上皮非典型性增生1.21.3. 非典型导管增生1.21.4. 导管原位癌1.22. 微浸润导管癌1.23. 导管内乳头状肿瘤1.23.1. 中央型乳头状瘤1.23.2. 外周型乳头状瘤1.23.3. 非典型乳头状瘤1.23.4. 导管内乳头状癌1.23.5. 囊内乳头状癌1.24. 良性上皮增生1.24.1. 腺病及其变型硬化性腺病大汗腺腺病盲管性腺病微腺性腺病腺肌上皮腺病1.24.2. 放射性瘢痕/复杂性硬化性病变1.24.3. 腺瘤管状腺瘤泌乳性腺瘤大汗腺腺瘤多形性腺瘤导管腺瘤2. 肌上皮病变2.1. 肌上皮增生2.2. 腺肌上皮腺病2.3. 腺肌上皮瘤2.4. 恶性腺肌上皮瘤3. 间叶肿瘤3.1. 血管瘤3.2. 血管瘤病3.3. 血管外皮细胞瘤3.4. 假血管瘤样间质增生3.5. 肌纤维母细胞瘤3.6. 纤维瘤病（侵袭性）3.7. 炎症性纤维母细胞瘤3.8. 脂肪瘤3.8.1. 血管脂肪瘤3.9. 颗粒细胞瘤3.10. 神经纤维瘤3.11. 神经鞘瘤3.12. 血管肉瘤3.13. 脂肪肉瘤3.14. 横纹肌肉瘤3.15. 骨肉瘤3.16. 平滑肌瘤3.17. 平滑肌肉瘤4. 纤维上皮肿瘤4.1. 纤维腺瘤4.2. 叶状肿瘤4.2.1. 良性4.2.2. 交界性4.2.3. 恶性5. 乳头肿瘤5.1. 乳头腺瘤5.2. 汗腺瘤样腺瘤5.3. 乳头Paget病6. 恶性淋巴瘤6.1. 弥漫大B细胞淋巴瘤。
神经内分泌肿瘤分级标准
神经内分泌肿瘤是一类来源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤，多发生于胃肠道、肺和胰腺等部位。
这类肿瘤具有异质性非常强，因此对其进行分级是非常有必要的。
目前，神经内分泌肿瘤的分级主要采用WHO（世界卫生组织）的标准。
WHO标准：
第一级：G1
G1级神经内分泌肿瘤意味着该肿瘤的细胞增生、核分裂和核异型性都很少。
这类肿瘤的生长速度缓慢，患者的预后相对较好。
典型的G1级肿瘤包括胰腺内分泌瘤和肠内分泌瘤。
此外，还有一种被称为“癌”的神经内分泌肿瘤（即NEC）也需要分级。
这类肿瘤的细胞分化程度极低，仅能在肿瘤组织中找到极少量的神经内分泌细胞。
NEC被分为两个级别：
G1级NEC中，细胞增生和核异型性虽然明显，但核分裂不常见。
这类肿瘤的生长速度相对较缓，预后较好。
总体而言，神经内分泌肿瘤分级越高，预后越差。
了解神经内分泌肿瘤的分级标准有助于临床医生选择合适的治疗方案，从而提高患者的生存率。
WHO（World Health Organization，世界卫生组织）肿瘤分类第五版（WHO Classification of Tumours, 5th edition）的中译本是一部权威的肿瘤分类学著作，对于我国医学界的发展和肿瘤研究具有重要的指导意义。
本文将从以下几个方面对WHO肿瘤分类第五版中译本进行全面解读，希望能够为相关研究者和医学工作者提供一些帮助和启发。
一、WHO肿瘤分类第五版的意义及历史背景1.1 WHO肿瘤分类第五版的提出背景1.2 WHO肿瘤分类第五版的意义和价值1.3 WHO肿瘤分类第五版的国际影响力二、WHO肿瘤分类第五版中译本的编撰过程2.1 编撰团队的构成2.2 编撰过程中遇到的困难和挑战2.3 编撰成果的发布和推广三、WHO肿瘤分类第五版中译本的主要内容3.1 分子病理学的发展与应用3.2 组织形态学的分类及其临床意义3.3 肿瘤病理学的未来发展趋势四、WHO肿瘤分类第五版中译本对我国肿瘤研究的启示4.1 对我国肿瘤分类研究的影响4.2 对我国肿瘤诊疗技术的提升4.3 对我国肿瘤病理学教育的启示五、对WHO肿瘤分类第五版中译本的展望与思考5.1 未来肿瘤分类的发展趋势5.2 中译本的学术传播和推广5.3 我国肿瘤病理学领域的发展建议结语：WHO肿瘤分类第五版中译本是一部具有里程碑意义的学术著作，对于推动国际肿瘤学领域的发展具有重要意义。
希望我国的研究者和医学工作者能够深入学习和应用该书的内容，为我国肿瘤研究和临床诊疗工作做出更大的贡献。
六、WHO肿瘤分类第五版中译本的意义及历史背景在上文中，我们已经对WHO肿瘤分类第五版的主要内容和编撰过程做了初步的介绍。
接下来，我将结合该书在肿瘤研究领域的意义和历史背景做进一步的探讨。
6.1 WHO肿瘤分类第五版的意义WHO肿瘤分类第五版作为肿瘤病理学领域的权威著作，其意义是显而易见的。
在肿瘤研究领域，对各种肿瘤类型进行准确的分类和命名是非常重要的，这有助于明确不同类型肿瘤的临床表现、治疗方法、预后和流行病学研究。
第五版乳腺WHO 神经内分泌篇神经内分泌肿瘤：总论1963年，Feyter和Hartmann首次在粘液性癌中描述了乳腺癌的神经内分泌分化，基于银染色阳性而判断这是一种形态类似于肠道类癌的浸润性癌。
1977年发表了第一例题目为“乳腺原发类癌”的系列报道。
且电子显微镜和改良银染色证实神经内分泌颗粒的存在，这些病例被称为嗜银性癌【98】。
随后，在1985年证实了嗜铬粒蛋白A（CgA）染色阳性【257】，这些为乳腺癌产生神经多肽提供了证据。
第三版（2003年卷《乳腺和女性生殖器官肿瘤的病理学和遗传学》中认为乳腺神经内分泌癌是一种独特的实体，并根据Sapino等人【1824】的标准定义。
乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）被定义为上皮源性肿瘤，形态类似胃肠道和肺的NETs，在至少50%的侵袭性肿瘤细胞群中表达神经内分泌标记（特别是Syn及CgA）。
在2012年第四版乳腺WHO分类中，神经内分泌癌（NECs）被归类为具有“神经内分泌癌特征的癌”，其组织学形态与胃肠道和肺的NETs相似，且表达不同程度的神经内分泌标记。
在第四版WHO分类中，乳腺NETs主要分为两大类：（1）NETs，分化较好，包括低级别和中级别肿瘤。
（2）NECs，差分化/小细胞癌，基于描述，这些肿瘤包括小细胞癌NEC（SCNEC）而不包括大细胞NEC（LCNEC）。
这种分类也承认了第三类乳腺癌的存在，包括一系列有组织学及免疫组织化学特征的乳腺癌伴神经内分泌分化的乳腺癌子集，还包括非特殊型（no special type，NST）乳腺癌、实性乳头状癌以及粘液腺癌富于细胞型。
所以，在区分1级或2级乳腺癌伴神经内分泌分化与NETs标准不甚清楚。
在国际癌症研究机构（IARC）和WHO的一份专家共识声明中【1764】，建议采用“神经内分泌肿瘤（NEN）”一词，涵盖所有具有主要神经内分泌分化的肿瘤类别，包括分化好及分化差形态。
形态学以及神经内分泌分化标记物的表达被认为是关键特征。
提出了一个任何解剖部位的统一的NENs分类框架以减少目前使用系统中的不一致及矛盾。
这类分类的关键是区分分化好的NETs和分化差的NECs，这两者都有共同的神经内分泌标记表达。
乳腺分类中，NETs是恶性肿瘤，公认的是乳腺NENs罕见且不明确的。
除了罕见的小细胞癌（类似于肺癌）之外，乳腺NENs定义差异较大，不同的诊断标准导致其发病率从<0.1%-20%【2215，1383，188】。
事实上，自从乳腺的NENs被提出后，使用过各种定义，并提出了多种分类系统。
NEN与其他伴神经内分泌分化的乳腺癌之间有明显重叠，一些肿瘤（尤其是实性乳头状癌和富于细胞型粘液腺癌）可以满足乳腺NEN的诊断标准。
然而，这两种病变都是是不同的乳腺肿瘤，同时表达神经内分泌标记，且他们不应被归类为NET或NEC。
如果神经内分泌组织学图像与神经内分泌标志物表达不明显或不一致，不足以诊断NEN时，则应诊断乳腺浸润性癌NST伴有神经内分泌分化。
乳腺癌中的神经内分泌标志物的表达未被充分认识，因为目前神经内分泌分化没有作为一个独立特征的临床相关疾病，所以不建议对乳腺癌进行常规神经内分泌标记。
因此，为了提高诊断的重复性，明确其临床意义，并遵循最近对其他器官的NENs的统一分类【1764】，需要对乳腺NENs分类进行优化。
与激素产生相关的临床症状在乳腺NENs非常罕见，肺内及胃肠道类癌肿瘤的经典器官样特征（例如规则细胞巢、缎带样、绳节样、菊形团样）并不是原发性乳腺NENs的特征。
在这一版本WHO中，乳腺NENs被分为NETs和NECs（小细胞癌或大细胞癌）。
大多数乳腺NETs可能表现为混合NENs，多数病例表现为经典型乳腺癌成分。
同样，大多数乳腺原发性SCNECs包括有经典型乳腺癌成分【1922，1384】，如果SCNEC占肿瘤区域10-90%，可以使用混合型浸润性癌（NST或非特殊型）合并SCNEC的诊断，并应注明NEC比例。
当NEN成分<10%时，需归入浸润性癌NST 或其他类型，并可在报告中选择性描述局部特殊的神经内分泌成分。
当NENs成分>90%需归入NET或NEC。
神经内分泌肿瘤定义：神经内分泌肿瘤，以低-中等级别神经内分泌形态为特征，以神经分泌颗粒及均匀，一致表达神经内分泌标记物为特点。
ICD-O 编码8240/3 神经内分泌肿瘤NOS8240/3 神经内分泌肿瘤，1级8249/3 神经内分泌肿瘤，2级ICD-11 编码2C6Y&XH9LV8 其他非特指乳腺恶性肿瘤&神经内分泌肿瘤，1级亚型：无部位：无特异性数据支持临床症状：与乳腺其他肿瘤相比没有特殊明显症状。
NETs表现为孤立的乳腺质硬肿块，伴或不伴淋巴结病。
与乳腺NETs产生的特定激素相关的临床综合征没有文献记载。
血清学测试循环血神经内分泌标志，例如CgA对于识别乳腺NETs 不敏感也不特异。
流行病学NETs占乳腺癌比例<1%【1236，1174】，根据2012第四版乳腺WHO分类，近50%病例归为乳腺癌伴神经内分泌分化。
大部分患者为60-70岁【1844，1842，188】，鉴于神经内分泌标记没有常规用于乳腺诊断工作中，真实发病率难以评估。
病因学原发性乳腺NETs组织学起源不慎清楚。
不像肺、前列腺及胃肠胰腺系统，神经内分泌细胞并未在正常乳腺组织中发现，NEC前驱病变也并未发现有神经内分泌细胞增生。
已报道数例伴有神经内分泌特点的导管原位癌【412,2112】，或以单纯形态，或伴随浸润性癌成分，表明从原位进展为NET的可能性。
原发性乳腺NETs可能来自于伴有双向分化为神经内分泌及上皮的乳腺癌干细胞。
明显的神经内分泌分化见于不同的乳腺癌，例如实性乳头状癌和富于细胞型的粘液腺癌，也见于一部分其他组织学类型的原位（神经内分泌导管原位癌）及浸润性癌。
因此NETs可能与其他ER阳性的乳腺癌具有相同的病因学。
此外，乳腺中尚未有NET至NEC的转化报道，而在胰腺神经内分泌肿瘤（PanNEM）中，NETs 和NECs可能来自于不同的发生途径【1764】。
相关基因表达分析使用了广泛基因组核苷酸微阵列分析表明实性乳头状癌及乳腺粘液腺癌伴神经内分泌分化两种类型的癌可以归入管腔A亚型。
这些肿瘤中也未发现转录组集差别【2246】。
有文献报道NET伴随体细胞突变进而影响PIK3CA 通路，而ER阳性的乳腺浸润性癌非特指型较少伴随。
更为常见的是，它们显示影响染色体重构及转录因子基因的突变【1293】。
此外，还有文献报道NETs和乳腺粘液腺癌的基因组和转录组具有相似性【1293，1625】。
大体：可以浸润性生长或膨胀性生长。
镜下：乳腺NETs由致密细胞，实性巢团及小梁结构组成，细胞梭形到浆样细胞到嗜酸性和颗粒状细胞质的多形细胞，到被纤细纤维血管间质分隔的大透明细胞【1843】。
可见乳头状、岛状及肺泡样结构【1843，2048】。
肺及胃肠胰系统神经内分泌肿瘤的经典特点（例如缎带样、条索样、菊形团样）并不是乳腺NET的特征。
在其他器官中，根据有丝分裂计数和/或Ki-67增殖指数和/或坏死坏死的存在，NETs分为G1、G2或G3【1764】。
尽管这个分级系统不适用于乳腺NETs，核分裂象数目仍然是主要影响级别的参数【1843】。
根据Nottingham分级系统，大部分NETs归为G1或G2.如果诊断乳腺原发NET时，须先排除转移性分化好的NETs（类癌）或中等分化的NECs，尤其时原发于肺或胃肠胰系统的。
乳腺导管原位癌、ER表达、腋窝淋巴结转移和无乳腺外原发神经内分泌肿瘤（NEN）病史都支持乳腺原发NET的诊断。
实性乳头状癌和富于细胞型的粘液腺癌表达神经内分泌标记的不应归为NETs，因为它们是不同的乳腺肿瘤。
区分分化好的NETs和组织学类型1级和2级的乳腺癌应基于肿瘤中神经内分泌分化特征的组织学的存在及范围。
不同大小的致密颗粒，其神经内分泌性质可由嗜铬蛋白A的超微结构免疫定位证实，已通过电子显微镜证实【281】.突触前型透明囊泡于syn表达相关。
图2.153 乳腺神经内分泌肿瘤（NET）。
A. 乳腺NET，Nottingham评分2级，表现为致密细胞实性巢团样，周围以纤维血管间质分隔（岛状型）。
细胞多形性，胞浆嗜酸，细胞核中度多形性，核分裂象罕见。
B. 同一病例，肿瘤细胞弥漫表达syn。
图2.154 乳腺神经内分泌肿瘤（NET）。
A 卵圆形核内显示胡椒盐样染色质，核分裂象易见。
B NET细胞弥漫强表达Syn，周围导管原位癌阴性。
细胞学：细针穿刺标本显示的一些特征可以将NETs于乳腺非神经内分泌癌区分出来，但无法与乳腺转移性NETs区分。
这些特征包括明显的细胞簇边界，浆细胞样外观的单细胞和吉姆萨染色阳性的胞质内颗粒，和（重要的是）除了ER阳性外，syn和CgA的免疫阳性反应【1841】。
分子病理诊断：嗜铬粒蛋白和/或突触素的表达是NETs的特征性特点。
约50%的低或中级别的乳腺癌伴神经内分泌分化表达CgA，约16%表达syn【1842】，但只有弥漫表达一个或这两个标记物才能诊断NETs。
大部分肿瘤细胞可以表达ER和PR，NETs 缺乏ERBB2（HER2）表达且往往表达AR和GCDFP-15；Ki-67增值指数较低【188，1843】。
CD56（NCAM）也可以表达，但染色方式解释具有挑战性。
基本和理想诊断标准基本：组织学特征及神经内分泌分化的免疫特征；NETs不是高级别肿瘤理想：同时并存导管原位癌分级根据其他类型乳腺癌标准进行分级。
预后肿瘤分级及组织学分级，是主要的预后参数，包括核分裂象计数。
乳腺癌伴神经内分泌分化的预后相关性仍有争议，因为缺乏诊断的具体标准；因此，一些研究报道了多种结果【918，1842】。
预后评估变量包括核分裂象计数及Ki-67增殖指数，类似其他类型乳腺癌，但不是PanNENs的正式定义分级系统。
与大多数其他部位不同的是，在乳腺NENs中，肿瘤内凝固性坏死不做为一个确定的预后因素。
目前还没有乳腺NETs标准管理的前瞻性的临床试验数据，这些肿瘤通常采取与其他类型乳腺癌相同的治疗策略。
因此，除了极其罕见的乳腺NEC之外，乳腺肿瘤伴神经内分泌分化并不认为具有特定的治疗意义。
神经内分泌癌定义：神经内分泌癌（NEC）是一种侵袭性癌，伴有高级别神经内分泌形态（小细胞或大细胞），存在神经内分泌颗粒及弥漫、一致表达神经内分泌标志物。
ICD-O 编码8246/3 神经内分泌癌，NOS8041/3 神经内分泌癌，小细胞8013/3 神经内分泌癌，大细胞ICD-11 编码2C6Y & XH0U20 其他类型乳腺恶性肿瘤& 神经内分泌癌，NOS2C6Y & XH9SY0 其他类型乳腺恶性肿瘤& 小细胞神经内分泌癌2C6Y & XH0NL5其他类型乳腺恶性肿瘤& 大细胞神经内分泌癌相关命名可接受的：小细胞癌；大细胞神经内分泌癌不推荐使用的：分化差的神经内分泌癌亚型小细胞神经内分泌癌；大细胞神经内分泌癌部位无特殊数据临床症状与其他高级别乳腺癌的表现无明显或特异性差异。
