维生素D和人类免疫的最新研究进展
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循环中25OHD的水平能直接反映体内维生素D 的状态，任何个体都是通过皮肤在紫外线的作用下 合成或膳食中摄入而获得维生素D。因此，维生素 D的水平会因地理、社会和经济因素的不同而在人 群中产生很大的差异。依据新的维生素D参考值范 围，可以看出全球范围内有很大比例的人群在以前 被认为是维生素D充足，而现在也被认为是维生素 D不足。进而产生一个问题，维生素D不足是否与 某些骨外疾病存在联系。人们从两个完全不同的方 面来回答这个问题，分别是关于维生素D免疫调节 作用的体外研究和流行病学的研究。
D3的膳食或富含维生素D2（又称麦角钙化固醇） 的蔬菜中获得。由皮肤生成的和食物来源的维生 素D经过代谢首先生成25OHD，血清25OHD是血 液循环中维生素D的主要存在形式，常作为评价体 内维生素D营养状况的指标。生理浓度的25OHD 不是活跃的信号分子，它在肾内的1α-羟化酶 （CYP27B1）的作用下转化成维生素D的活性形 式1,25(OH)2D，通过这种方式产生的1,25(OH)2D 与类固醇激素相似，与细胞核内的维生素D受体 （VDR）结合后，对靶基因的转录和翻译进行调 控，进而实现其生物学功能。
IOM的报告得到了包括美国骨骼与矿物质研究 学会在内的很多组织机构的认可，IOM谨慎的推荐 摄入量也在其他的研究中得到了支持。但是该报告 并没得到普遍支持，来自世界各地的维生素D研究 者提出了不同的观点。存在这种对立观点的一个关 键原因是目前关于25OHD和1,25(OH)2D非经典作 用以及维生素D异常对健康影响的研究显著增加。 这篇综述接下来会提及一些维生素D的新观点及其 生理作用相关的研究，探讨这些研究与IOM报告的 相关性，以及如何更好地定义维生素D在人类健康 中所扮演的角色。这些研究包括维生素D在防治常 见肿瘤、高血压、心血管疾病和大脑发育中所起的 作用。而关于维生素D在这些方面的研究都已各成 学科，这篇综述会特别关注维生素D的另一个突出 的非经典作用，即免疫调节剂的作用。
单核-巨噬细胞能够吞噬病原体，如M.tb， 同时也能通过Toll样受体（TLRs）这样的模式
识别受体（PRR）来识别病原相关的分子模式 （PAMPs）。在2006年，有研究指出单核细胞被 M.tb活化后，通过TLR2/1识别PAMP，从而上 调CYP27Bl和VDR的表达。这些研究表明在遇到 M.tb时，单核细胞能促进局部维生素D的活化， 使1,25(OH)2D与内源性VDR结合。维生素D能够 通过这种方式调控基因表达，产生经典的胞内分 泌免疫反应（见图1）。胞内分泌的1,25(OH)2D与 VDR结合后直接调控抗微生物蛋白（即抗菌肽） 的转录。功能分析表明，25OHD介导的抗菌肽能 够增加单核细胞的杀菌作用。因此，尽管M. tb 通过TLR2/1途径使单核细胞CYP27B1和VDR
图1 维生素D的固有和适应性免疫反应机制
在表皮中合成的维生素D3和食物中摄取的维生素D2或D3首先在肝脏形成25-羟维生素D（25D），即维生素D的主要循 环形式。表达维生素D羟化酶CYP27B1和维生素D受体（VDR）的靶细胞，如单核-巨噬细胞和树突细胞（DC），能够利 用25D通过胞内分泌方式局部转化成具有生物活性的1,25-双羟维生素D（1,25D）。这种胞内分泌产生的1,25D能增强 单核-巨噬细胞的抗菌反应，也能抑制DCs的成熟，从而调节辅助性T细胞（Th）的功能。25D对Th细胞的的作用也有可 能是通过旁分泌的方式——由树突细胞产生的1,25D作用于表达VDR的Th细胞。这种胞内分泌的免疫作用也存在于表达 CYP27B1/VDR 的上皮细胞。而其他一些细胞如中性粒细胞似乎不表达CYP27B1，因此它们更容易受到由肾脏合成的活 性1,25D在血循环中水平的影响。尽管存在胞内分泌的作用，血循环中的1,25D也同时作用于表达VDR的Th细胞。在类 似的模式下，上皮细胞、滋养层细胞和蜕膜细胞也都能对胞内分泌的25D和内分泌的1,25D做出反应，从而增强抗菌反 应。
在IOM报告里面主要涉及维生素D的版块中， 该委员会提出了四个重要的问题：（1）维生素 D及其重要的代谢产物——激素原25OHD和活性 1,25(OH)2D，与人体健康的哪些方面相关；（2）
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
在肺结核（TB）治疗中的使用。近年来重点研究 了维生素D对肺结核（TB）致病菌——结核分支 杆菌（M.tb）作用的细胞和分子机制。早在25年 前就有研究提出活性1,25(OH)2D能够减少结核分 枝杆菌在巨噬细胞中的增殖，巨噬细胞CYP27B1 刺激因子细胞干扰素γ（IFNγ）能够增强这种作 用。然而，人们对维生素D在结核病中是怎样发挥 抗菌作用的认识更多源自近期的研究。这些研究旨 在确定作为杀菌关键细胞的单核-巨噬细胞对M. tb的作用方式。
维生素D和适应性免疫
维生素D和免疫系统的早期研究证明，T、B 细胞都有VDR受体的表达。进一步研究发现只有 活化的和增殖的淋巴细胞才会表达VDR受体，从 而认为1,25(OH)2D对淋巴细胞具有抑制增殖的作 用。辅助型T细胞（Th）是1,25(OH)2D的主要靶 细胞, 1,25(OH)2D能抑制Th细胞的增殖，调节 细胞因子的产生。初始Th细胞被抗原活化后转化 为Th1和Th2细胞两个亚群，Th1细胞主要分泌 IL-2，IFNγ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）， 介导细胞免疫，Th2细胞主要分泌IL-3，IL-4， IL-5和IL-10，介导体液免疫。在体外研究中发 现，1,25(OH)2D能抑制Th1细胞因子的产生，促 进Th2细胞因子的产生。分泌IL-17的Th17细胞
了21世纪，这样的临床问题相对减少，在这种情 况下，血清25OHD＜20nM (8ng/ml) 大致认为是 维生素D水平缺乏。然而，过去十年进行的各种研 究表明，在没有佝偻病或软骨病的情况下也会存 在维生素D的不足。这种评价维生素D水平的新观 点源于一些关于血清25OHD的水平与血清甲状旁 腺素（PTH）水平呈持续负相关的研究，这些研 究指出当血清25OHD的水平达到75nM (30ng/ml) 时，血PTH的水平不再降低。在观察肠钙吸收时 也得到类似的结果，从而得出结论：血清25OHD ＞75nM是维生素D的理想水平。这些研究也使 “维生素D不足（vitamin D insufficiency）” 这一术语的更广泛应用得到认可。“维生素D不 足”这一术语于二十世纪八十年代首次提出，是 指没有佝偻病的人群维生素D水平处于欠佳的状态 （血清25OHD＜75nM）。在接受这个新观点的同 时，IOM的报告着重强调了其他一些反对将血清 25OHD浓度75 nM定义为维生素D发挥促钙作用的 理想水平的研究。在一些研究中，更低水平的血清 25OHD被定义为理想水平，而有时候根本不可能 明确地给出一个理想的切点。事实上，有研究认为 血清25OHD与健康的关系呈U形曲线，高水平的 血清25OHD也可以导致健康恶化，譬如某些罕见 的肿瘤。因此对于不同的生物学作用和临床表现， 理想维生素D水平也是不同的。
维生素充足、不足和缺乏
多年来，体内维生素D是否缺乏被简单定义为 有无佝偻病的表现（成人表现为软骨病），而到
维生素D与固有免疫：25OHD胞内分泌 活性的新范例
维生素D和固有免疫的联系最初起源于鱼肝油
260
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
258
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.06.008
维生素D和人类免疫的最新研究进展
马丁
【摘要】最近5年，人们关于维生素D对健康益处的认识发生了显著的变化，已从维生素D经典的调节矿物质代谢和防治 佝偻病的作用扩展到更为广泛的作用，包括调节骨骼健康和预防骨骼疾病（如骨质疏松等）。然而，维生素D的骨外作 用更引人瞩目。尽管维生素D作用的多样性已被公认多年，但我们对维生素D非经典作用的新观点源自于两个最新的概 念：第一，维生素D的缺乏是一个全球性问题，这促使人们去研究循环中维生素D水平不足对健康的影响，以及维生素D 缺乏与多种慢性疾病包括自身免疫性疾病、心血管疾病、高血压和常见肿瘤之间的关系。第二，在支持维生素D对人类 健康起更广泛作用这一观点的体外研究和动物实验中，都强调维生素D的免疫调节和抗肿瘤功效似乎依赖于维生素D的 局部活化。从而得出结论，维生素D的许多非经典作用并不依赖于传统的内分泌方式，而对局部维生素D水平的变化更 为敏感。本文就这些研究进展作一综述，并具体阐述了最新认可的维生素D对免疫系统的作用，同时也突显了将这些作 用应用于临床所面临的挑战。
259
Hale Waihona Puke 对这些方面的健康而言，理想的血循环中维生素 D的浓度（或者更确切的说是血清25OHD浓度） 是多少；（3）每天需要摄入多少维生素D才能达 到和维持理想水平的血清25OHD；（4）补充维 生素D产生不良反应的可能性。该报告认为临床上 维 生 素 D 的 主 要 用 途 仍 是 其 经 典 作 用 —— 调 节 骨 骼健康。据此，IOM认为，50nM（20ng/ml）血 清浓度的25OHD能够改善骨密度（BMD）。对大 多数美国和加拿大人来说，BMD是骨骼健康的标 志。然而，IOM也承认肤色深的人（其紫外线诱 导皮肤产生维生素D的效率更低）和生活在北半球 的纬度更高地区的人（尤其是北欧人群，即纬度 比加拿大许多城市更高的几个国家）可能会更难 达到这个目标水平。为了使25OHD达到50nM的目 标水平，IOM将维生素D的推荐摄入量适度增加到 600IU/天，尽管已有报道指出维生素D的剂量达 10000IU/天不会产生副作用，但是安全范围最好 不超过4000IU/天。IOM同时指出，尽管目前还没 有临床试验数据支持维生素D的骨外作用可以加强 健康，但是有充足的理由去进行下一步更深入的研 究。
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
D3的膳食或富含维生素D2（又称麦角钙化固醇） 的蔬菜中获得。由皮肤生成的和食物来源的维生 素D经过代谢首先生成25OHD，血清25OHD是血 液循环中维生素D的主要存在形式，常作为评价体 内维生素D营养状况的指标。生理浓度的25OHD 不是活跃的信号分子，它在肾内的1α-羟化酶 （CYP27B1）的作用下转化成维生素D的活性形 式1,25(OH)2D，通过这种方式产生的1,25(OH)2D 与类固醇激素相似，与细胞核内的维生素D受体 （VDR）结合后，对靶基因的转录和翻译进行调 控，进而实现其生物学功能。
IOM的报告得到了包括美国骨骼与矿物质研究 学会在内的很多组织机构的认可，IOM谨慎的推荐 摄入量也在其他的研究中得到了支持。但是该报告 并没得到普遍支持，来自世界各地的维生素D研究 者提出了不同的观点。存在这种对立观点的一个关 键原因是目前关于25OHD和1,25(OH)2D非经典作 用以及维生素D异常对健康影响的研究显著增加。 这篇综述接下来会提及一些维生素D的新观点及其 生理作用相关的研究，探讨这些研究与IOM报告的 相关性，以及如何更好地定义维生素D在人类健康 中所扮演的角色。这些研究包括维生素D在防治常 见肿瘤、高血压、心血管疾病和大脑发育中所起的 作用。而关于维生素D在这些方面的研究都已各成 学科，这篇综述会特别关注维生素D的另一个突出 的非经典作用，即免疫调节剂的作用。
单核-巨噬细胞能够吞噬病原体，如M.tb， 同时也能通过Toll样受体（TLRs）这样的模式
识别受体（PRR）来识别病原相关的分子模式 （PAMPs）。在2006年，有研究指出单核细胞被 M.tb活化后，通过TLR2/1识别PAMP，从而上 调CYP27Bl和VDR的表达。这些研究表明在遇到 M.tb时，单核细胞能促进局部维生素D的活化， 使1,25(OH)2D与内源性VDR结合。维生素D能够 通过这种方式调控基因表达，产生经典的胞内分 泌免疫反应（见图1）。胞内分泌的1,25(OH)2D与 VDR结合后直接调控抗微生物蛋白（即抗菌肽） 的转录。功能分析表明，25OHD介导的抗菌肽能 够增加单核细胞的杀菌作用。因此，尽管M. tb 通过TLR2/1途径使单核细胞CYP27B1和VDR
图1 维生素D的固有和适应性免疫反应机制
在表皮中合成的维生素D3和食物中摄取的维生素D2或D3首先在肝脏形成25-羟维生素D（25D），即维生素D的主要循 环形式。表达维生素D羟化酶CYP27B1和维生素D受体（VDR）的靶细胞，如单核-巨噬细胞和树突细胞（DC），能够利 用25D通过胞内分泌方式局部转化成具有生物活性的1,25-双羟维生素D（1,25D）。这种胞内分泌产生的1,25D能增强 单核-巨噬细胞的抗菌反应，也能抑制DCs的成熟，从而调节辅助性T细胞（Th）的功能。25D对Th细胞的的作用也有可 能是通过旁分泌的方式——由树突细胞产生的1,25D作用于表达VDR的Th细胞。这种胞内分泌的免疫作用也存在于表达 CYP27B1/VDR 的上皮细胞。而其他一些细胞如中性粒细胞似乎不表达CYP27B1，因此它们更容易受到由肾脏合成的活 性1,25D在血循环中水平的影响。尽管存在胞内分泌的作用，血循环中的1,25D也同时作用于表达VDR的Th细胞。在类 似的模式下，上皮细胞、滋养层细胞和蜕膜细胞也都能对胞内分泌的25D和内分泌的1,25D做出反应，从而增强抗菌反 应。
在IOM报告里面主要涉及维生素D的版块中， 该委员会提出了四个重要的问题：（1）维生素 D及其重要的代谢产物——激素原25OHD和活性 1,25(OH)2D，与人体健康的哪些方面相关；（2）
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
在肺结核（TB）治疗中的使用。近年来重点研究 了维生素D对肺结核（TB）致病菌——结核分支 杆菌（M.tb）作用的细胞和分子机制。早在25年 前就有研究提出活性1,25(OH)2D能够减少结核分 枝杆菌在巨噬细胞中的增殖，巨噬细胞CYP27B1 刺激因子细胞干扰素γ（IFNγ）能够增强这种作 用。然而，人们对维生素D在结核病中是怎样发挥 抗菌作用的认识更多源自近期的研究。这些研究旨 在确定作为杀菌关键细胞的单核-巨噬细胞对M. tb的作用方式。
维生素D和适应性免疫
维生素D和免疫系统的早期研究证明，T、B 细胞都有VDR受体的表达。进一步研究发现只有 活化的和增殖的淋巴细胞才会表达VDR受体，从 而认为1,25(OH)2D对淋巴细胞具有抑制增殖的作 用。辅助型T细胞（Th）是1,25(OH)2D的主要靶 细胞, 1,25(OH)2D能抑制Th细胞的增殖，调节 细胞因子的产生。初始Th细胞被抗原活化后转化 为Th1和Th2细胞两个亚群，Th1细胞主要分泌 IL-2，IFNγ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）， 介导细胞免疫，Th2细胞主要分泌IL-3，IL-4， IL-5和IL-10，介导体液免疫。在体外研究中发 现，1,25(OH)2D能抑制Th1细胞因子的产生，促 进Th2细胞因子的产生。分泌IL-17的Th17细胞
了21世纪，这样的临床问题相对减少，在这种情 况下，血清25OHD＜20nM (8ng/ml) 大致认为是 维生素D水平缺乏。然而，过去十年进行的各种研 究表明，在没有佝偻病或软骨病的情况下也会存 在维生素D的不足。这种评价维生素D水平的新观 点源于一些关于血清25OHD的水平与血清甲状旁 腺素（PTH）水平呈持续负相关的研究，这些研 究指出当血清25OHD的水平达到75nM (30ng/ml) 时，血PTH的水平不再降低。在观察肠钙吸收时 也得到类似的结果，从而得出结论：血清25OHD ＞75nM是维生素D的理想水平。这些研究也使 “维生素D不足（vitamin D insufficiency）” 这一术语的更广泛应用得到认可。“维生素D不 足”这一术语于二十世纪八十年代首次提出，是 指没有佝偻病的人群维生素D水平处于欠佳的状态 （血清25OHD＜75nM）。在接受这个新观点的同 时，IOM的报告着重强调了其他一些反对将血清 25OHD浓度75 nM定义为维生素D发挥促钙作用的 理想水平的研究。在一些研究中，更低水平的血清 25OHD被定义为理想水平，而有时候根本不可能 明确地给出一个理想的切点。事实上，有研究认为 血清25OHD与健康的关系呈U形曲线，高水平的 血清25OHD也可以导致健康恶化，譬如某些罕见 的肿瘤。因此对于不同的生物学作用和临床表现， 理想维生素D水平也是不同的。
维生素充足、不足和缺乏
多年来，体内维生素D是否缺乏被简单定义为 有无佝偻病的表现（成人表现为软骨病），而到
维生素D与固有免疫：25OHD胞内分泌 活性的新范例
维生素D和固有免疫的联系最初起源于鱼肝油
260
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
258
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
doi:10.3969/j.issn.1672-7851.2012.06.008
维生素D和人类免疫的最新研究进展
马丁
【摘要】最近5年，人们关于维生素D对健康益处的认识发生了显著的变化，已从维生素D经典的调节矿物质代谢和防治 佝偻病的作用扩展到更为广泛的作用，包括调节骨骼健康和预防骨骼疾病（如骨质疏松等）。然而，维生素D的骨外作 用更引人瞩目。尽管维生素D作用的多样性已被公认多年，但我们对维生素D非经典作用的新观点源自于两个最新的概 念：第一，维生素D的缺乏是一个全球性问题，这促使人们去研究循环中维生素D水平不足对健康的影响，以及维生素D 缺乏与多种慢性疾病包括自身免疫性疾病、心血管疾病、高血压和常见肿瘤之间的关系。第二，在支持维生素D对人类 健康起更广泛作用这一观点的体外研究和动物实验中，都强调维生素D的免疫调节和抗肿瘤功效似乎依赖于维生素D的 局部活化。从而得出结论，维生素D的许多非经典作用并不依赖于传统的内分泌方式，而对局部维生素D水平的变化更 为敏感。本文就这些研究进展作一综述，并具体阐述了最新认可的维生素D对免疫系统的作用，同时也突显了将这些作 用应用于临床所面临的挑战。
259
Hale Waihona Puke 对这些方面的健康而言，理想的血循环中维生素 D的浓度（或者更确切的说是血清25OHD浓度） 是多少；（3）每天需要摄入多少维生素D才能达 到和维持理想水平的血清25OHD；（4）补充维 生素D产生不良反应的可能性。该报告认为临床上 维 生 素 D 的 主 要 用 途 仍 是 其 经 典 作 用 —— 调 节 骨 骼健康。据此，IOM认为，50nM（20ng/ml）血 清浓度的25OHD能够改善骨密度（BMD）。对大 多数美国和加拿大人来说，BMD是骨骼健康的标 志。然而，IOM也承认肤色深的人（其紫外线诱 导皮肤产生维生素D的效率更低）和生活在北半球 的纬度更高地区的人（尤其是北欧人群，即纬度 比加拿大许多城市更高的几个国家）可能会更难 达到这个目标水平。为了使25OHD达到50nM的目 标水平，IOM将维生素D的推荐摄入量适度增加到 600IU/天，尽管已有报道指出维生素D的剂量达 10000IU/天不会产生副作用，但是安全范围最好 不超过4000IU/天。IOM同时指出，尽管目前还没 有临床试验数据支持维生素D的骨外作用可以加强 健康，但是有充足的理由去进行下一步更深入的研 究。
糖尿病天地·临床刊 2012年6月 第6卷 第6期 Diabetes World, Jun 2012,Vol 6, No.6
